轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌靶向治療的研究進(jìn)展▲

鐘銘強(qiáng) 藍(lán)必全 馮國(guó)生

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530200，電子郵箱：814696838 @qq.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院化療一區(qū)，南寧市 530021)

【提要】 三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中侵襲性最高、預(yù)后最差的亞型。TNBC對(duì)抗雌孕激素及抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2治療不敏感，化療及免疫治療是轉(zhuǎn)移性TNBC的主要治療手段。隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，越來(lái)越多的信號(hào)通路被證實(shí)在TNBC的增殖、轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，部分靶向藥物已顯示出治療獲益，這為TNBC的治療帶來(lái)新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。本文就近年來(lái)轉(zhuǎn)移性TNBC靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指腫瘤組織中人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占全部乳腺癌患者的12%～17%[1]。TNBC具有侵襲性高、復(fù)發(fā)快和轉(zhuǎn)移早等特點(diǎn)，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肺、腦常見(jiàn)，5年生存率不足15%[2-3]。轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(metastatic triple-negative breast cancer，mTNBC)全身治療以化療及免疫治療為主，但總體獲益有限，特別是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的TNBC患者。近年來(lái)，越來(lái)越多的分子靶點(diǎn)被證實(shí)在mTNBC增殖、侵襲中起關(guān)鍵作用，且部分臨床研究已顯示出治療獲益。本文就mTNBC靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤新生血管調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用，其通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)結(jié)合而激活下游通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[4]。楊艷芳等[5]研究表明，TNBC患者中組織VEGF陽(yáng)性者較陰性者更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，VEGF陽(yáng)性患者5年無(wú)疾病復(fù)發(fā)率明顯高于陰性者。有薈萃分析結(jié)果顯示，Ⅲ期臨床試驗(yàn)中美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組E2100、AVADO及RIBBON-1一線貝伐單抗(一種VEGFR抑制劑)聯(lián)合化療可明顯改善mTNBC患者的客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期，但同時(shí)也增加了3～4級(jí)毒副反應(yīng)的發(fā)生率[6]。RIBBON-2 Ⅲ期臨床研究評(píng)估了貝伐單抗聯(lián)合化療治療接受過(guò)一種系統(tǒng)治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，其中mTNBC的亞組分析得出與上述研究相似的結(jié)果[7]。Zielinski等[8]研究表明，相較于貝伐單抗+卡培他濱，貝伐單抗+紫杉醇可為TNBC患者帶來(lái)更多的總生存期獲益，但在老年體弱患者中卡培他濱較紫杉醇具有更好的耐受性。Vrdoljak等[9]的研究顯示，對(duì)于貝伐單抗一線治療進(jìn)展的HER-2陰性局部晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，繼續(xù)給予貝伐單抗治療可改善無(wú)進(jìn)展生存期，但不能改善患者的長(zhǎng)期療效，這可能與患者不能耐受毒性反應(yīng)而不能持續(xù)給予貝伐單抗治療，從而出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞再活躍有關(guān)。雖然目前尚無(wú)總生存期獲益的相關(guān)證據(jù)，但部分研究表明長(zhǎng)期給予貝伐單抗治療三陰性乳腺癌患者仍有遠(yuǎn)期獲益的趨勢(shì)，但同時(shí)也面臨著毒性反應(yīng)增加、耐受性減低的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，今后仍需探索更合適的聯(lián)合方案治療mTNBC患者。

2 乳腺癌基因突變與多聚ADP核糖聚合酶抑制劑

正常細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的修復(fù)途徑包括同源性重組和非同源性末端接合，乳腺癌基因BRCA1/2是同源性重組的重要調(diào)控基因，BRCA基因突變可導(dǎo)致同源性重組功能缺陷，使DNA的損傷修復(fù)更加依賴于多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly adenosine diphosphate ribose polymerase，PARP)途徑，而PARP抑制劑(PARP inhibitor，PARPi)可使單鏈DNA斷裂亦不能被修復(fù)，同時(shí)由于同源性重組缺陷，DNA雙鏈斷裂不能被修復(fù)，最終導(dǎo)致“合成致死”[11]。BRCA1突變導(dǎo)致的乳腺癌中約70%為TNBC，而TNBC中約20%存在BRCA突變[12-13]。研究表明，PARPi具有高效的抗腫瘤活性[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，采用Iniparib(一種PARPi)聯(lián)合化療治療mTNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期無(wú)明顯差異，聯(lián)合治療僅在既往接受過(guò)一種系統(tǒng)治療后仍進(jìn)展的mTNBC患者中觀察到生存獲益[15]。一項(xiàng)針對(duì)難治性mTNBC的Ⅱ期臨床研究顯示，維拉帕尼聯(lián)合化療未觀察到生存獲益[16]。與之相反，OlympiADⅢ期臨床研究表明，相較于單純化療，奧拉帕尼可延長(zhǎng)存在BRCA突變的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可存在無(wú)進(jìn)展生存期，亞組分析顯示TNBC患者可存在無(wú)進(jìn)展生存期獲益，同時(shí)，既往未接受過(guò)化療的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者亦有明顯的總生存期獲益[17]。EMBRACA[一項(xiàng)對(duì)比Talazoparib(一種PARPi)與標(biāo)準(zhǔn)單藥化療在晚期乳腺癌患者中應(yīng)用的研究]研究中TNBC亞組也顯示出無(wú)進(jìn)展生存期獲益，總生存期尚在隨訪中[18]。因此，不同PARPi在不同mTNBC亞群中的治療效果可能存在差異，PARPi與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合治療時(shí)，藥物間的相互作用機(jī)制、PARPi敏感性預(yù)測(cè)及耐藥機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。此外，一些臨床研究提示PARPi與組蛋白去乙酰酶抑制劑、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)，這將進(jìn)一步擴(kuò)大PARPi的應(yīng)用范圍[19-21]。

3 磷脂?；?-激酶/mTOR信號(hào)通路

磷脂酰基醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶(protein kinase B，Akt)/mTOR信號(hào)通路存在廣泛的靶點(diǎn)，包括上游靶點(diǎn)(PI3K、Akt)和下游靶點(diǎn)[mTOR、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10,PTEN)]。約7%的TNBC患者存在PI3K突變，30%存在PTEN蛋白缺失，上述改變將激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)TNBC細(xì)胞增殖、遷移[22]。LOTUSⅡ期臨床研究表明，相較于安慰劑+紫杉醇，Ipatasertib(一種競(jìng)爭(zhēng)性Akt抑制劑)+紫杉醇用于mTNBC的一線治療可明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，其中高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丟失以及PTEN或PIK3CA基因突變的患者無(wú)進(jìn)展生存期獲益更多，但腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥和肺炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[23]。還有研究顯示，對(duì)比Capivasertib(一種Akt抑制劑)+紫極醇與安慰劑+紫杉醇一線治療mTNBC后發(fā)現(xiàn)，有Akt、PTEN及PIK3CA改變的TNBC患者獲益更明顯[24]。盡管Akt抑制劑在部分mTNBC患者中具有明顯的療效，但同時(shí)也增加了其毒性反應(yīng)。正在進(jìn)行的IPATunity130 Ⅲ期臨床研究將進(jìn)一步評(píng)估Akt抑制劑在mTNBC中的療效和安全性(NCT03337724)。盡管BOLERO-2及SOLAR-1研究表明mTOR抑制劑依維莫司及PI3K抑制劑Alpelisib的治療可延長(zhǎng)HER-2陰性、激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期[25-26]，但mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療mTNBC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究因療效不佳而提前終止[27]。同樣，針對(duì)芳香化酶抑制劑耐藥的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究表明，氟維司群聯(lián)合Pictilisib(一種PI3K抑制劑)不能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期，這可能是因?yàn)槎拘苑磻?yīng)限制了Pictilisib的療效。因此，需要具有更高選擇性的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑來(lái)改善TNBC患者的耐受性以提高療效[28]。

4 雄激素抑制劑

雄激素及其受體可通過(guò)結(jié)合雄激素響應(yīng)元件促進(jìn)雄激素調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，有助于乳房發(fā)育或腫瘤發(fā)生[29]。目前，關(guān)于雄激素表達(dá)與TNBC患者預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。王麗等[30]研究顯示，雌激素受體陽(yáng)性/雄激素受體陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者較雌激素受體陰性/雄激素受體陽(yáng)性患者有更好的預(yù)后。He等[31]研究顯示，雄激素陽(yáng)性預(yù)示著TNBC患者更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存期及總生存期。但上述研究均為回顧性研究，雄激素可能不是最佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，今后仍需更多前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步揭示雄激素表達(dá)與患者臨床預(yù)后的關(guān)系。研究表明，抗雄激素治療可誘導(dǎo)雄激素陽(yáng)性TNBC患者的腫瘤細(xì)胞凋亡[32]。臨床研究顯示，恩扎魯特用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性雄激素陽(yáng)性TNBC患者，16周后臨床獲益率為33%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月，中位總生存期為17.6個(gè)月，患者耐受性良好[33]。總之，雄激素在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲中的作用機(jī)制需進(jìn)一步探索，雄激素和其他信號(hào)通路的相互作用及聯(lián)合治療方案仍是TNBC治療中的研究熱點(diǎn)，且抗雄激素治療不同亞型TNBC的效果可能不同，因此篩選出適宜采用抗雄激素治療的TNBC患者有助于提高療效。

5 周期蛋白依賴性激酶抑制劑

人類蛋白質(zhì)組含有21個(gè)周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)，均屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。細(xì)胞周期受特定CDK與相應(yīng)細(xì)胞周期蛋白相互作用的控制[34]。既往研究表明，TNBC患者CDK過(guò)表達(dá)，且與患者預(yù)后較差有關(guān)[35-36]。Li等[36]研究表明，THZ1(CDK7抑制劑)可下調(diào)CDK7介導(dǎo)的核糖核酸聚合酶Ⅱ的磷酸化，抑制TNBC轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡。Thomas等[37]研究表明，CYC065(CDK2/CDK9抑制劑)可降低細(xì)胞侵襲性，阻礙上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。PALOMA-3研究證實(shí)，CDK4/CDK6抑制劑(帕博西尼)可延長(zhǎng)雌激素/孕激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的生存期[38]。基于該研究，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)帕博西尼聯(lián)合氟維司群用于經(jīng)治的激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。安德森癌癥中心開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，Dinaciclib(CDK1/CDK2抑制劑)聯(lián)合表柔比星治療mTNBC患者的毒性反應(yīng)明顯，且未觀察到治療獲益[39]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究表明，采用Trilaciclib(CDK4/CDK6抑制劑)聯(lián)合吉西他濱和卡鉑化療治療TNBC患者，并不能降低骨髓抑制發(fā)生率，但觀察到總生存期獲益，且不增加毒性反應(yīng)。這可能與Trilaciclib聯(lián)合化療可改變細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)差異，增強(qiáng)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化以及降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，共同促進(jìn)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除有關(guān)[40]。盡管有臨床研究表明CDK抑制劑在TNBC中具有抗腫瘤活性，但目前相關(guān)臨床研究較少，不同CDK抑制劑在TNBC中的有效性和安全性，以及更有效的聯(lián)合用藥方案仍需進(jìn)一步探索。

6 表觀遺傳調(diào)節(jié)劑

表觀遺傳調(diào)節(jié)是指表觀遺傳修飾對(duì)基因表達(dá)的可逆的可遺傳性調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)不依賴核苷酸序列的改變。表觀遺傳修飾中DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，其中美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)DNA去甲基化劑(DNA methylation inhibitor，DNMTi)和組蛋白去乙酰酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACi)用于T細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征的治療[41]。

6.1 DNA甲基化 目前，DNA甲基化在TNBC生長(zhǎng)、侵襲中的具體調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚。Branham等[42]研究表明，TNBC存在廣泛的去甲基化，且有特定的甲基化模式。Stirzaker等[43]對(duì)TNBC甲基化組進(jìn)行了全面分析，確定TNBC存在3個(gè)不同的甲基化簇，與甲基化程度較高的亞型相比，甲基化程度較低者的五年生存率更好，中等甲基化者的預(yù)后最差。因此，DNMTi(如阿扎胞苷、地西他濱及Guadecitabine等)對(duì)TNBC患者具有潛在的治療價(jià)值，但目前DNMTi在實(shí)體瘤中的研究較少。早期有學(xué)者將阿扎胞苷用于實(shí)體瘤的臨床研究，但因使用劑量高、產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止，隨著對(duì)其作用機(jī)理的研究進(jìn)一步深入，低劑量的DNMTi被證實(shí)能有效抑制DNA甲基化，同時(shí)可提高患者耐受性[44]。此外，Yu等[45]研究顯示，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶水平與TNBC對(duì)DNMTi的敏感性有關(guān)，提示不同人群對(duì)DNMTi的反應(yīng)可能不同，今后仍需探索更多的生物標(biāo)記物。

6.2 組蛋白修飾 組蛋白修飾中組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)研究較多。HDACi通過(guò)抑制組蛋白去乙?；谷旧|(zhì)重塑，阻止基因轉(zhuǎn)錄，還可以通過(guò)氧化應(yīng)激下調(diào)氧化損傷修復(fù)蛋白的直接靶向DNA并引起DNA損傷[46]。此外，HDACi可使抗血管生成基因重新表達(dá)，抑制血管生成擬態(tài)，起到抗血管生成的作用[47]。Kroesen等[48]研究表明，HDACi具有免疫調(diào)節(jié)活性，且不同的HDACi對(duì)不同T細(xì)胞亞群具有不同的免疫調(diào)節(jié)功能。ACEⅢ期臨床研究顯示，HDACi(西達(dá)本胺)聯(lián)合依西美坦可提高雌激素/孕激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，而采用西達(dá)本胺治療的患者3～4級(jí)血液不良事件更常見(jiàn)[49]。基于該研究，中國(guó)食品、藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)西達(dá)本胺聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性、經(jīng)內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或者進(jìn)展的絕經(jīng)后局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。ENCORE301Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究表明，相較于依西美坦單藥治療，采用依西美坦聯(lián)合恩替諾特治療可改善激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，且聯(lián)合治療組中的蛋白質(zhì)賴氨酸超乙?；c無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)有關(guān)[50]。因此，針對(duì)TNBC治療的新一代HDACi的研發(fā)、最佳聯(lián)合治療方案及合適的生物標(biāo)記物可能成為今后的研究熱點(diǎn)。

7 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑

TNBC中表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因的突變頻率可能與地理因素和種族有關(guān)。Teng等[51]研究發(fā)現(xiàn)，TNBC中EGFR的突變率為11.4%；而Kim等[52]研究未發(fā)現(xiàn)TNBC中存在EGFR突變，但上述研究均發(fā)現(xiàn)TNBC中存在EGFR蛋白過(guò)表達(dá)。高EGFR拷貝數(shù)與EGFR蛋白過(guò)度表達(dá)相關(guān)，且高EGFR拷貝數(shù)與三陰性乳腺癌患者預(yù)后較差有關(guān)[53]。葛賢明等[54]研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑可誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡。Corkery等[55]研究表明，吉非替尼(一種EGFR抑制劑)可增強(qiáng)化療敏感性。Baselga等[56]研究表明，與單純化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗(一種EGFR抑制劑)可改善TNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件包括痤瘡樣皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥和疲勞。總之，EGFR抑制劑用于TNBC的治療尚需更多的臨床證據(jù)，聯(lián)合治療可能值得進(jìn)一步研究。

8 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來(lái)以程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配體(programmed death ligand 1,PD-L1)為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為實(shí)體瘤免疫治療的熱點(diǎn)。TNBC是最具免疫原性的乳腺癌亞型，與其他乳腺癌亞型相比，TNBC患者的PD-L1和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞呈高表達(dá)水平，且可能與預(yù)后相關(guān)[57]。因此，免疫治療成為繼化療后TNBC最具潛力的治療手段。既往KEYNOTE-012[58]、KEYNOTE-086[59-60]、JAVELIN[61]的研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥在mTNBC治療中的安全性可控，并顯示出持久的抗腫瘤活性。但KEYNOTE-119Ⅲ期臨床研究顯示，相較于化療，帕博利珠單抗單藥用于mTNBC的治療中無(wú)明顯總生存期獲益[62]。因此，相較于化療，目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療TNBC可能并不具備優(yōu)勢(shì)，但提高腫瘤免疫應(yīng)答可能有利于提高單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。其中，納武單抗用于mTNBC的Ⅱ期TONIC研究顯示，順鉑和多柔比星誘導(dǎo)化療組的客觀緩解率分別為23%及35%，這與短期的多柔比星或順鉑誘導(dǎo)化療增加了腫瘤組織中T細(xì)胞浸潤(rùn)以及上調(diào)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-1治療的反應(yīng)性有關(guān)[63]。IMpassion130研究表明，阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可明顯延長(zhǎng)PD-L1陽(yáng)性mTNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，患者耐受性良好，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥、周圍神經(jīng)病變、中性粒細(xì)胞減少和疲勞[64]?；谏鲜鲅芯?，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿特珠單抗用于一線治療PD-L1陽(yáng)性且不可切除病灶的局部晚期或mTNBC患者。此外，有研究表明，阿特珠單抗聯(lián)合Akt抑制劑Ipatasertib及紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療局部晚期及mTNBC的客觀緩解率達(dá)73%，且客觀緩解率與PD-L1狀態(tài)及PI3K/Akt1/PTEN突變狀態(tài)無(wú)關(guān)[65]。從目前的情況看，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療或成為未來(lái)mTNBC治療的趨勢(shì)，但預(yù)測(cè)其療效的相關(guān)生物標(biāo)記物仍不明確，免疫治療的耐受劑量、免疫治療的介入及持續(xù)時(shí)間仍需要更多的探索，最佳聯(lián)合治療方案以及不良反應(yīng)診治等或?qū)⒊蔀榻窈笱芯康闹攸c(diǎn)。

9 小 結(jié)

化療及免疫治療是目前mTNBC的主要治療方式，除前文所述靶向藥物之外，抗體-藥物耦合劑、細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)1抑制劑、絲裂原/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑等也顯示出明顯的抗腫瘤活性，有望成為mTNBC的潛在治療靶點(diǎn)。因TNBC增殖、侵襲相關(guān)信號(hào)通路間存在復(fù)雜的交互作用，今后仍需選擇具有更高選擇性的藥物及更合適的聯(lián)合治療方案來(lái)治療，以提高療效、降低毒性反應(yīng)，同時(shí)探索可靠的生物標(biāo)記物來(lái)進(jìn)一步篩選出獲益患者。