耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌主動篩查的研究進展

[摘要] 腸桿菌科細菌是醫(yī)院和社區(qū)的常見病原體，其對碳青霉烯類抗生素產生耐藥后會產生嚴重的后果。本文主要對近年來耐碳青霉烯類腸桿菌主動篩查的相關文獻進行歸納總結，以期為其未來的防控工作提供參考。

[關鍵詞] 耐碳青霉烯類腸桿菌科;抗藥性，微生物;感染控制;綜述

[中圖分類號] R378.2;R183

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）05-0787-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.160

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20210826.1200.009.html;2021-08-27 13：09：51

ADVANCES IN ACTIVE SCREENING OF CARBAPENEM-RESISTANT ENTEROBACTERIACEAE BACTERIA

WU Yijuan， LI Qingshu， QIN Xian， XIE Weifeng， QU Yan

（Dalian Medical University， Dalian 116044， China）

[ABSTRACT] Enterobacteriaceae bacteria are common pathogens in both hospital and community， and their resistance to carbapenem antibiotics will cause severe consequences. This paper mainly summarizes the relevant literature on active screening of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in recent years， in order to provide a reference for its control and prevention in the future.

[KEY WORDS] carbapenem-resistant enterobacteriaceae; drug resistance， microbial; infection control; review

耐碳青霉烯類腸桿菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）是一類對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的病原體[1]。感染CRE的病人病死率明顯高于非CRE感染者，且治療成本更高[2]。腸桿菌科細菌表型篩選指南中指出，充分篩查CRE對病人至關重要，不僅有助于正確選擇抗生素，還有助于選擇合適的預防措施[3]。就當前研究現狀而言，越來越多醫(yī)學工作者對CRE主動篩查的相關研究產生了極大的興趣，本文就CRE主動篩查的相關進展進行闡述。

1 CRE主動篩查的必要性

對于多重耐藥革蘭陰性病原體引起的感染性疾病，臨床上偏向于運用碳青霉烯類抗生素[4]。然而，近年來許多臨床醫(yī)生擔心的問題——CRE的檢出率越來越高，已成為臨床治療的一大難題[5]。目前，世界大部分地區(qū)都發(fā)現了CRE，尤其在亞洲和南歐地區(qū)的患病率非常高[6]。據美國疾病預防控制中心報告，2001—2011年CRE的檢出率從1%增加至4%[7]。我國2017—2018年細菌耐藥監(jiān)測報告顯示，碳青霉烯類藥物較前有更高的耐藥率，其中肺炎克雷伯桿菌的耐藥率全國平均為10.1%，較2017年上升了1.1%[8]。另有研究發(fā)現，CRE感染的病死率高達50%，且由于其治療方案少、費用高，具有較高的潛在傳播性，這會給病人、醫(yī)院甚至社會帶來極大的危害[9]。DICKSTEIND等[10]研究發(fā)現，住院病人存在CRE定植是發(fā)生該菌感染的獨立危險因素。歐洲疾病預防控制中心認為，對CRE進行主動篩查并實施預防措施，不僅可以有效預防控制CRE的感染與傳播，也能減少并發(fā)癥、降低病死率[3，11]。

2 CRE主動篩查的對象及方法

2.1 篩查對象

主動篩查是控制CRE感染的基石，我們需要將重點放在CRE感染風險較高和易向其他高危人群傳播的病人身上[12]。從臨床角度來看， 所有可能有定植危險因素的病人應在入院時進行篩查，然后在住院期間每周進行1次篩查。嚴重免疫抑制、病情危重的病人應首先被納入篩查計劃。考慮到長期護理場所可能廣泛傳播CRE [13-14]，建議所有入住的病人均進行篩查。另外有研究發(fā)現，與無癥狀攜帶者接觸的病人會感染這些菌株并成為傳播的第二來源，基于目前成本效益的考慮，不建議對CRE感染病人的家屬及相關的醫(yī)務人員進行主動篩查[15]。

2.2 CRE主動篩查的方法及頻率

采集病人篩查標本后需要立即送入檢驗科進行檢測，目前檢測CRE的方法有很多，主要有Carba NP試驗、改良的Hodge試驗、改良的碳青霉烯滅活試驗、免疫金標準試驗、酶抑制劑增強試驗和分子生物學方法等[16-19]。

對于CRE定植/感染高危的病區(qū)，病人均應在住院后進行主動篩查，至少連續(xù)2次肛周拭子篩查CRE陰性（間隔最少1周）才可判定無CRE定植并停止篩查。對于入院篩查陽性的病人，由于CRE定植時間為3～24個月不等[20]，對住院時間低于1個月的病人應一直隔離至出院，不必再次進行篩查。對住院時間超過1個月的病人應1個月篩查1次，至篩查結果為陰性，可考慮停止隔離。此外，也有觀點認為對入院篩查陰性的病人在條件許可的情況下，應綜合采集多部位標本和增加篩查頻率，宜每周或每兩周進行1次篩查，甚至每周可以篩查2次，以便盡早發(fā)現CRE定植/感染并采取相應措施[21]。

3 預防CRE感染的措施

KARAMPATAKIS等[22]對住院病人進行主動監(jiān)測并實施常規(guī)感染控制措施，結果表明，耐碳青霉烯類革蘭陰性菌患病率及定植率明顯降低，其中耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌從每1 000個病床日19.6%的感染率下降至8.1%，說明積極監(jiān)測、加強預防措施能夠降低流行地區(qū)CRE的感染率。

3.1 接觸預防隔離

耐藥腸桿菌科細菌在人體內定植或感染可以持續(xù)存在數月，特別是伴有嚴重基礎疾病、侵入性器械診療和反復使用抗菌藥物的病人[23]。未行隔離措施的情況下，對首次確定CRE攜帶的病人在3個月內進行篩選時，仍有35%的檢測陽性率[22]。長期護理醫(yī)院中CRE既往攜帶者在最近1次陽性培養(yǎng)后至少90 d再次進行培養(yǎng)時，其檢測陽性率為30%。最初直腸拭子培養(yǎng)陽性，即使經過2次或更多次陰性篩選培養(yǎng)，仍有15%左右的病人CRE檢測陽性[24]。BEN等[25]的研究發(fā)現，接觸預防隔離措施使耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的臨床感染率下降了4.7%，能夠有效降低該菌定植或感染的院內傳播率。

3.2 環(huán)境表面凈化

嚴格遵循清潔和去污標準，不需要增加清潔頻率或使用特殊類型的消毒劑就可以從環(huán)境中消除CRE，并且表面消毒可有效抵抗具有多重耐藥性的革蘭陰性菌[26]。腸桿菌科細菌的環(huán)境生存時間短，因而與環(huán)境傳播風險的相關性較低[27]。最近的一項研究結果顯示，在定植或感染了CRE的病人房間中，經常觸摸的表面僅8.4%被污染，其中最常見的CRE培養(yǎng)陽性表面是馬桶以及馬桶周圍的地板[28]。當用CRE、特別是大腸桿菌接種表面時，發(fā)現其存活率低（24 hlt;15%，48 hlt;5%，72 h無存活）。另一項研究發(fā)現，在法國療養(yǎng)院的1 160個環(huán)境表面中，只有0.8%的病人感染或定植產超廣譜β-內酰胺酶的腸桿菌[29]。CRE培養(yǎng)陽性病人所居住的房間每天至少清潔和消毒1次，并盡可能使用專用的單人或一次性設備。該類病人出院或轉院后，應對房間及使用的物品進行徹底清潔和消毒，包括窗簾和床墊等。

3.3 控制使用有創(chuàng)設備

像導尿管、血管導管、氣管導管等裝置，通過提供病原體黏附表面和促進生物膜的形成導致感染進一步發(fā)展[30]，CRE是設備相關感染的原因之一，尤其是與導管相關的尿路感染。最近，在南非暴發(fā)的產NDM-1腸桿菌科感染疾病中，置入導尿管或中心靜脈導管的時間每增加1 d，分別會增加7%或8%的該菌感染率[31]。因此，對于必須行有創(chuàng)設備治療的病人，必須嚴格遵循無菌原則并盡快移除導管是至關重要的[32]。

3.4 合理應用抗菌藥物

第三代頭孢菌素類、氨曲南等的大量使用促進了CRE的產生[33]。隨著臨床對抗菌藥物的需求增多及廣泛使用，CRE也日益增多，尤其是肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌，是臨床醫(yī)生面臨的又一挑戰(zhàn)。一項研究納入了美國兩家實施綜合抗菌藥物管理計劃的重癥監(jiān)護室（ICU），發(fā)現多重耐藥革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌及產ESBL的腸桿菌）引起院內感染率從37.4%降至8.5%[34]。澳大利亞墨爾本的一項研究顯示，與實施抗菌藥物管理計劃前的記錄比較，銅綠假單胞菌對亞胺培南的敏感性顯著增加[35]。因而，為了實現各種抗菌藥物的合理使用，需要嚴格掌握藥物相關的臨床適應證，并規(guī)范其在病兒及特殊人群如孕婦、重要臟器功能不全病人中的應用。

4 CRE定植/感染及去定植的效果

4.1 CRE定植與臨床感染的關系

CRE定植發(fā)生在感染之前，因而當CRE檢測陽性時，首先需要區(qū)分定植與感染。在排除病人送檢標本污染的情況下，培養(yǎng)出CRE但無相關感染的臨床表現時診斷為CRE定植。JESSICA等[36]收集有關CRE定植病人發(fā)展為臨床感染的文獻資料，納入該研究病例累計感染率為16.5%，CRE的定植/感染延長了病人住院時間，總病死率約10%，其中由定植發(fā)展為感染的病人病死率更高（30%～75%）。

4.2 ICU病人CRE定植/感染的高危因素

ICU院內感染率明顯高于其他普通病房[37]。韓國的一項研究顯示，分離出多重耐藥菌比未分離出細菌的病人發(fā)生CRE定植的風險高5倍左右，且易發(fā)生交叉感染;使用頭孢菌素類的抗生素和碳青霉烯類抗生素≥15 d，CRE的定植風險分別增加3.84倍和2.67倍[38]。另外有研究顯示，長期停留ICU也是發(fā)生CRE感染的高危因素[39]，其原因包括住院時間長、感染部位不同、病人一般健康狀況較差、伴隨疾病多、處于相對免疫抑制狀態(tài)等[40]。ICU病人留置導管的頻率很高，為微生物侵入人體提供了途徑，在使用和維護導管的過程中，醫(yī)護人員需要頻繁接觸病人，易使病人受到院內病原體的定植和感染，此外，用于維護這些裝置的設備可能成為病原體的儲存庫，導致其平行傳播[41]。

4.3 對CRE定植病人進行去定植的效果評估

CRE定植不僅能夠延長病人的總住院時間，還能夠增加CRE感染率甚至病死率，對CRE定植的病人進行去定植能否改善病情及預后成為了新的研究方向。MACHUCA等[42]進行的一項CRE去定植治療的隨機對照試驗表明，進行CRE去定植治療的病人死亡率（18%）和全身感染率（15%）明顯低于未接受去定植治療的病人。另一類似的研究也顯示，去定植治療能降低CRE定植病人的全身感染率和病死率[38]。目前對于CRE去定植的相關研究較少，還需要繼續(xù)探索。

5 小結與展望

碳青霉烯類抗生素是否產生耐藥性與病人住院時間長短有關，對住院尤其是ICU病人進行CRE主動篩查將為全球關于抗菌藥物耐藥性的估計提供數據，并有助于預防、診治CRE定植與感染。另外，存在CRE定植的病人發(fā)生該菌感染的總體風險尚不明確。因此，對于CRE的主動篩查、預防措施、定植與臨床感染的關系等仍需要進一步的探索和研究，使得主動篩查CRE更具有臨床意義。

[參考文獻]

[1]DICKSTEIN Y， SOLTER E， SCHWARTZ D， et al. The Israeli national policy for discontinuation of isolation of carba-

penem-resistant enterobacterales carriers by carbapenemase type： a retrospective cohort study[J]." Clinical Microbiology and Infection， 2021. http：//dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2021.05.045.

[2]SEESAHAI J， CHURCH P T， ASZTALOS E， et al. Neonates with maternal colonization of carbapenemase-producing， carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： a mini-review and a suggested guide for preventing neonatal infection[J]." Children， 2021，8（5）：399.

[3]MAGIORAKOS A P， BURNS K， RODR GUEZ BAO J， et al. Infection prevention and control measures and tools for the prevention of entry of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae into healthcare settings： guidance from the European Centre for Disease Prevention and Control[J]." Antimicrobial Resis-

tance and Infection Control， 2017，6：113.

[4]GU J， XU J， ZUO T T， et al. Ceftazidime-avibactam in the treatment of infections from carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae： ceftazidime-avibactam against CR-KP infections[J]." Journal of Global Antimicrobial Resistance， 2021，26：20-25.

[5]MOGHNIA O H， ROTIMI V O， AL-SWEIH N A. Monitoring antibiotic resistance profiles of faecal isolates of Ente-

robacteriaceae and the prevalence of carbapenem-resistant isolates among food handlers in Kuwait[J]." Journal of Global Antimicrobial Resistance， 2021，25：370-376.

[6]GUH A Y， LIMBAGO B M， KALLEN A J. Epidemiology and prevention of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the United States[J]." Expert Review of Anti-Infective Therapy， 2014，12（5）：565-580.

[7]TAMMA P D， AITKEN S L， BONOMO R A， et al. Infectious diseases society of america guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales （ESBL-E）， carbapenem-resistant Enterobacterales （CRE）， and pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance （DTR-P. aeruginosa）[J]." Clinical Infectious Diseases： an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America， 2021，72（7）：1109-1116.

[8]王青，李耘，鄭波. 中國2017—2018年耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌藥物敏感性及耐藥基因分析[J]." 中國感染控制雜志， 2021，20（5）：437-442.

[9]LANDRY J， HURST H. The emerging threat from carbape-

nem-resistant Enterobacteriaceae[J]." Nursing for Women’s Health， 2013，17（6）：519-524.

[10]DICKSTEIN Y， EDELMAN R， DROR T， et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae colonization and infection in critically ill patients： a retrospective matched cohort comparison with non-carriers[J]." The Journal of Hospital Infection， 2016，94（1）：54-59.

[11]WILSON G M， SUDA K J， FITZPATRICK M A， et al. Risk factors associated with carbapenemase producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CP-CRE） positive cultures in a cohort of US veterans[J]." Clinical Infectious Diseases， 2021. doi：10.1093/cid/ciab415.

[12]趙彩彥，王亞東，李星宇，等. 碳青霉烯耐藥的腸桿菌臨床特征與防控措施[J]." 中華傳染病雜志， 2019，37（6）：321-326.

[13]GUNNINK L B， AROURI D J， JOLINK F E J， et al. Compliance to screening protocols for multidrug-resistant microorganisms at the emergency departments of two academic hospitals in the Dutch-German cross-border region[J]." Tropical Medicine and Infectious Disease， 2021，6（1）：15.

[14]BARBADORO P， BENCARDINO D， CARLONI E， et al. Carriage of carbapenem-resistant enterobacterales in adult patients admitted to a university hospital in Italy[J]." Antibiotics， 2021，10（1）：61.

[15]CUI X Y， ZHANG H F， DU H. Carbapenemases in Ente-

robacteriaceae： detection and antimicrobial therapy[J]." Frontiers in Microbiology， 2019，10：1823.

[16]KUMUDUNIE W， WIJESOORIYA L I， WIJAYASINGHE Y S. Comparison of four low-cost carbapenemase detection tests and a proposal of an algorithm for early detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in resource-limited settings[J]." PLoS One， 2021，16（1）：e245290.

[17]PATIDAR N， VYAS N， SHARMA S， et al. Phenotypic detection of carbapenemase production in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae by modified hodge test and modified strip carba NP test[J]." Journal of Laboratory Physicians， 2021，13（1）：14-21.

[18]ZHONG H， WU M L， FENG W J， et al. Accuracy and applicability of different phenotypic methods for carbapenemase detection in Enterobacteriaceae： a systematic review and meta-analysis[J]." Journal of Global Antimicrobial Resistance， 2020，21：138-147.

[19]TSAI Y M， WANG S N， CHIU H C， et al. Combination of modified carbapenem inactivation method （mCIM） and EDTA-CIM （eCIM） for phenotypic detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[J]." BMC Microbiology， 2020，20（1）：315.

[20]HAVERKATE M R， WEINER S， LOLANS K， et al. Duration of colonization with Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria at long-term acute care hospitals in Chicago， Illinois[J]." Open Forum Infectious Diseases， 2016，3（4）： ofw178.

[21]SOLTER E， ADLER A， RUBINOVITCH B， et al. Israeli na-tional policy for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae "screening， carrier isolation and discontinuation of isolation[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2018，39（1）：85-89.

[22]KARAMPATAKIS T， TSERGOULI K， IOSIFIDIS E， et al. Impact of active surveillance and infection control measures on carbapenem-resistant Gram-negative bacterial colonization and infections in intensive care[J]." Journal of Hospital Infection， 2018，99（4）：396-404.

[23]康霞，黃文治，衛(wèi)麗，等. 急診重癥監(jiān)護室多重耐藥菌主動篩查的流行病學研究[J]." 華西醫(yī)學， 2021，36（3）：328-333.

[24]LEWIS J D， ENFIELD K B， MATHERS A J， et al. The li-

mits of serial surveillance cultures in predicting clearance of colonization with carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2015，36（7）：835-837.

[25]BEN-DAVID D， MAOR Y， KELLER N， et al. Potential role of active surveillance in the control of a hospital-wide outbreak of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2010，31（6）：620-626.

[26]胡必杰. 中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預防與控制技術指引[J]." 中華醫(yī)院感染學雜志， 2019，29（13）：2075-2080.

[27]REICHEL M， SCHLICHT A， OSTERMEYER C， et al. Efficacy of surface disinfectant cleaners against emerging highly resistant gram-negative bacteria[J]." BMC Infectious Diseases， 2014，14：292.

[28]WEBER D J， RUTALA W A， KANAMORI H， et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： frequency of hospital room contamination and survival on various inoculated surfaces[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2015，36（5）：590-593.

[29]COCHARD H， AUBIER B， QUENTIN R， et al. Extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in French nursing homes： an association between high carriage rate among residents， environmental contamination， poor confor-

mity with good hygiene practice， and putative resident-to-resident transmission[J]." Infection Control and Hospital Epide-

miology， 2014，35（4）：384-389.

[30]DONLAN R M. Biofilms： microbial life on surfaces[J]." Emerging Infectious Diseases， 2002，8（9）：881-890.

[31]DE JAGER P， CHIRWA T， NAIDOO S， et al. Nosocomial outbreak of new Delhi metallo-β-lactamase-1-producing gram-negative bacteria in South Africa： a case-control study[J]." PLoS One， 2015，10（4）：e0123337.

[32]GOULD C V， UMSCHEID C A， AGARWAL R K， et al. Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2010，31（4）：319-326.

[33]CORBELLA X， MONTERO A， PUJOL M， et al. Emergence and rapid spread of carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii[J]." Journal of Clinical Microbiology， 2000，38（11）：4086-4095.

[34]DORTCH M J， FLEMING S B， KAUFFMANN R M， et al. Infection reduction strategies including antibiotic stewardship protocols in surgical and trauma intensive care units are asso-

ciated with reduced resistant gram-negative healthcare-associa-

ted infections[J]." Surgical Infections， 2011，12（1）：15-25.

[35]YONG M K， BUISING K L， CHENG A C， et al. Improved susceptibility of Gram-negative bacteria in an intensive care unit following implementation of a computerized antibiotic decision support system[J]." The Journal of Antimicrobial Che-

motherapy， 2010，65（5）：1062-1069.

[36]TISCHENDORF J， DE AVILA R A， SAFDAR N. Risk of infection following colonization with carbapenem-resistant Enterobactericeae： a systematic review[J]." American Journal of Infection Control， 2016，44（5）：539-543.

[37]劉鳳鳴，易文楓，黃貴，等. ICU老年患者耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染的影響因素[J]. 中國老年學雜志， 2021，41（8）：1673-1675.

[38]SONG J Y， JEONG I S. Development of a risk prediction model of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae colonization among patients in intensive care units[J]." American Journal of Infection Control， 2018，46（11）：1240-1244.

[39]CIOBOTARO P， FLAKS-MANOV N， OVED M， et al. Predictors of persistent carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carriage upon readmission and score development[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2016，37（2）：188-196.

[40]HYNES-GAY P， LALLA P， LEO M， et al. Understanding Sepsis： from SIRS to septic shock[J]." Dynamics （Pembroke， Ont）， 2002，13（1）：17-20，22-24;quiz25-26.

[41]KAYE K S， MARCHAIM D， SMIALOWICZ C， et al. Suction regulators： a potential vector for hospital-acquired pathogens[J]." Infection Control and Hospital Epidemiology， 2010，31（7）：772-774.

[42]MACHUCA I， GUTIRREZ-GUTIRREZ B， PREZ CORTS S， et al. Oral decontamination with aminoglycosides is associated with lower risk of mortality and infections in high-risk patients colonized with colistin-resistant， KPC-producing Klebsiella pneumoniae[J]." The Journal of Antimicrobial Chemotherapy， 2016，71（11）：3242-3249.

（本文編輯 于國藝）