地西他濱成功治療MDS/MPN-RS-T病人1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要] 目的 探討骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）的臨床特點(diǎn)、診斷及治療。

方法 回顧1例MDS/MPN-RS-T病人的臨床資料，分析其臨床特點(diǎn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

結(jié)果 結(jié)合病人的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，診斷為MDS/MPN-RS-T，給予促造血、輸血、降低鐵過(guò)載、免疫抑制劑、去甲基化、降低血小板等治療，病人目前病情穩(wěn)定，繼續(xù)治療中。

結(jié)論 外周血、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查有助于診斷MDS/MPN-RS-T，應(yīng)用新的藥物治療有望改善病人預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 骨髓增生異常-骨髓增殖性疾病;貧血，鐵粒幼細(xì)胞性;血小板增多;病例報(bào)告

[中圖分類號(hào)] R733;R551.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）05-0780-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.164

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210909.1515.004.html;2021-09-09 17：14：03

SUCCESSFUL TREATMENT OF MDS/MPN-RS-T WITH DECITABINE： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW

ZHANG Ting， LI Tianlan， MENG Fanjun

（Department of Hematology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266500， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinical features， diagnosis， and treatment of myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis （MDS/MPN-RS-T）.

Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of a MDS/MPN-RS-T patient. The clinical features were analyzed and the relevant literature was reviewed.

Results Based on the clinical manifestations and auxiliary examination results， the patient was diagnosed with MDS/MPN-RS-T. The patient was treated with such therapies as hematopoiesis promotion， blood transfusion， reduction of iron overload， immunosuppressive agents， demethylation， and reduction of platelet count. The patient was currently in stable condition and continued to be treated.

Conclusion Examinations of peripheral blood， bone marrow cell morphology， cytogenetics， etc.， can contribute to the diagnosis of MDS/MPN-RS-T. The application of new medication is expected to improve the prognosis of patients.

[KEY WORDS] myelodysplastic-myeloproliferative diseases; anemia， sideroblastic; thrombocytosis; case reports

骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN）的一個(gè)亞型[1]，具有骨髓增生異常伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）的形態(tài)學(xué)發(fā)育異常及異常巨核細(xì)胞相關(guān)的持續(xù)血小板增多的特點(diǎn)。MDS/MPN-RS-T在臨床上屬于少見(jiàn)疾病，發(fā)病率低，容易誤診及漏診，目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。本文對(duì)我科收治的1例MDS/MPN-RS-T病人臨床資料進(jìn)行分析并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討該病主要的臨床特點(diǎn)、診斷及治療方案。

1 病例報(bào)告

病人，男，31歲。因乏力、心慌15 d于2016年1月12日首次就診于我科。既往體健，無(wú)特殊藥物服用史。入院體檢：貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及增大，肝脾肋下未觸及。血常規(guī)：血紅蛋白（Hb）67 g/L，平均紅細(xì)胞體積（MCV）108 fL，平均血紅蛋白濃度（MCHC）360 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.1×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）1.89×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值0.025×1012/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）463×109/L（比率1.44%）。肝功能檢查：清蛋白50.1 g/L，乳酸脫氫酶288 U/L。貧血相關(guān)檢查示：鐵蛋白529.43 μg/L，維生素B12729.08 pmol/L。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、Coombs試驗(yàn)、男性腫瘤標(biāo)記物、抗核抗體、ENA抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體測(cè)定、風(fēng)濕因子、肝病自身抗體、EB病毒DNA定量、巨細(xì)胞病毒DNA定量均陰性。胸腹部及盆腔CT檢查均未見(jiàn)異常。骨髓細(xì)胞涂片：骨髓增生活躍，紅系增生可，以中、晚幼紅細(xì)胞為主，部分幼紅細(xì)胞胞核固縮如炭核，嗜堿點(diǎn)彩有核紅細(xì)胞偶見(jiàn)，分裂象可見(jiàn)，成熟紅細(xì)胞大小不一;鐵染色顯示，細(xì)胞外鐵（+），細(xì)胞內(nèi)鐵 76%（4%環(huán)鐵）。骨髓流式細(xì)胞術(shù)免疫分型：髓系原始細(xì)胞1.06%，各群細(xì)胞抗原免疫表型未見(jiàn)明顯特殊;染色體46，XY[20]。骨髓活組織病理檢查：骨髓增生極度活躍，紅系比例增高伴巨幼樣變，考慮巨幼細(xì)胞性貧血，網(wǎng)狀纖維染色（MF-0級(jí)）。綜合分析臨床資料，初步診斷為：大細(xì)胞性貧血，骨髓增生異常綜合征不能除外。給予病人口服葉酸、維生素B12等治療后病情好轉(zhuǎn)出院，并囑病人定期門診監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化。

出院后病人仍間斷出現(xiàn)乏力、心慌，于2016年3月18日再次就診。復(fù)查血常規(guī)顯示：Hb 43 g/L，MCV 93.7 fL，MCHC 341 g/L，WBC 4.51×109/L，NRUT 2.36×109/L，PLT 648×109/L;紅細(xì)胞生成素（EPO）54.81 U/L。超聲檢查下肢血管未見(jiàn)明顯異常。骨髓細(xì)胞涂片檢查：骨髓增生活躍，粒系各階段比例正常，可見(jiàn)個(gè)別雙核粒細(xì)胞及Pelger-Huet畸形;紅系各階段比例升高，可見(jiàn)少許類巨變、花瓣及三核紅細(xì)胞;紅細(xì)胞大小不等，可見(jiàn)大紅細(xì)胞;全片共見(jiàn)46個(gè)巨核細(xì)胞，其中顆粒、產(chǎn)板、裸核巨核細(xì)胞分別為21、20、3個(gè)，可見(jiàn)雙圓及多圓巨核細(xì)胞，血小板未見(jiàn)減少;鐵染色顯示MDS-RS占39%。檢驗(yàn)診斷：MDS-難治性貧血伴RS增多。骨髓（髂后）活檢：少許骨及骨髓組織，骨髓組織中造血組織與脂肪比例大致正常，造血組織中可見(jiàn)較多小圓細(xì)胞，巨核細(xì)胞可見(jiàn)。MDS相關(guān)基因突變檢測(cè)：STEBP1 39.3%，SF3B1 39.1%;BCR/ABL、JAK2V617F、MPL、CALR、PDGFR等基因陰性;FISH檢測(cè)：CEP8、EGR1/D5S721、D7S486/CEP7、D20S108均陰性。更正診斷為：MDS/MPN-RS-T。

根據(jù)指南建議，給予環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素、來(lái)那度胺、司坦唑醇、地拉羅司等第一階段治療，并輔以輸注紅細(xì)胞糾正貧血，住院期間Hb維持在50～60 g/L。2017年6月21日血常規(guī)復(fù)查：Hb 55 g/L，MCV 89.7 fL，MCHC 333 g/L，WBC 3.45×109/L，NRUT 2.21×109/L，PLT 600×109/L;鐵蛋白1 400 μg/L。病人經(jīng)以上方案治療1年效果欠佳，血常規(guī)無(wú)改善，未脫離輸血，遂更換治療方案。于2017年6月21日開(kāi)始行第1～6周期地西他濱化療，具體方案為：地西他濱 20 mg/m2 第1～5天，同時(shí)輔以每晚口服阿司匹林100 mg。在前6個(gè)周期治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)血常規(guī)Hb波動(dòng)在50～60 g/L，PLT波動(dòng)在588×109/L～1 788×109/L，鐵蛋白波動(dòng)在1 096～1 591 μg/L，需間斷輔以輸注紅細(xì)胞糾正貧血。第6周期治療結(jié)束后血常規(guī)復(fù)查：Hb 87 g/L，WBC 3.83×109/L，NRUT 2.79×109/L，PLT 675×109/L;鐵蛋白693 μg/L。提示病人Hb緩慢上升，并且擺脫輸血依賴。于2018年1月23日開(kāi)始行第7～8周期地西他濱化療，具體方案同上。第8周期化療結(jié)束后血常規(guī)復(fù)查：Hb 99 g/L，WBC 7.07×109/L，NRUT 4.00×109/L，PLT 870×109/L。超聲復(fù)查下肢血管未見(jiàn)明顯異常。骨髓細(xì)胞涂片復(fù)查：骨髓增生活躍，粒系增生活躍，原始粒細(xì)胞1%，紅系細(xì)胞形態(tài)大致正常，全片共見(jiàn)產(chǎn)板型巨核細(xì)胞2個(gè)，片尾可見(jiàn)血小板聚集、成堆分布。骨髓活檢：骨髓增生極度活躍（>90%），粒紅比例減小;髓系幼稚階段細(xì)胞多見(jiàn)，紅系各階段細(xì)胞可見(jiàn)（以中晚幼紅細(xì)胞為主）;巨核細(xì)胞易見(jiàn)，部分為胞體小、分葉少的巨核細(xì)胞;纖維組織增生，網(wǎng)狀纖維染色（MF-2級(jí)）。免疫分型：骨髓中原始及幼稚細(xì)胞占4.9%，CD34部分陽(yáng)性，CD10-、CD19-、CD13+、CD38+、HLA-DR+、CD117+;染色體正常核型。提示病人治療有效，繼續(xù)于2018年4月16日—8月8日行第9～12周期地西他濱化療，具體方案同上。第12周期化療結(jié)束后血常規(guī)復(fù)查：Hb 99 g/L，WBC 5.62×109/L，NRUT 3.10×109/L，PLT 565×109/L。骨髓細(xì)胞涂片復(fù)查：骨髓增生減低，粒系增生活躍，原始粒細(xì)胞占2.0%，紅系增生活躍，畸形紅細(xì)胞易見(jiàn)，全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞11個(gè)，血小板成堆可見(jiàn)。免疫分型：原早細(xì)胞占3.8%，主要表達(dá)CD13，部分表達(dá)CD34、HLA-DR、CD11b。鐵蛋白波動(dòng)在279.5～412.4 μg/L。提示以上方法治療有效，繼續(xù)于2018年9月21日開(kāi)始行第13～18周期地西他濱化療，具體方案同上。第18周期化療結(jié)束后血常規(guī)復(fù)查：Hb 99 g/L，WBC 6.24×109/L，NRUT 3.62×109/L，PLT 623×109/L;鐵蛋白300.1 μg/L。骨髓細(xì)胞涂片復(fù)查：骨髓增生活躍，粒系增生活躍，紅系增生明顯活躍，全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞2個(gè)，血小板小堆易見(jiàn)。免疫分型： CD117+早幼粒細(xì)胞占2.9%，粒系比例降低，SSL降低，有核紅細(xì)胞比例升高。鐵蛋白波動(dòng)在300～400 μg/L。提示病人目前治療有效，后繼續(xù)給予地西他濱治療，每4～6周1次，共22個(gè)療程。第22周期化療結(jié)束后血常規(guī)復(fù)查：Hb 97 g/L，WBC 4.74×109/L，NRUT 2.88×109/L，PLT 499×109/L。病人目前病情穩(wěn)定，繼續(xù)治療中。

2 討" 論

2008年，WHO髓系腫瘤分類[2]將MDS/MPN-RS-T命名為難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多，并作為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤不能分類型（MDS/MPN-U）中一個(gè)暫定類型，2016年將其正式歸為MDS/MPN中的一個(gè)亞型[1]。該病病人發(fā)病年齡通常為71～75歲，大約80%的病人檢測(cè)不到克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常。該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：具有MDS和MPN特征;血小板≥450×109/L;MDS-RS≥15%;無(wú)MDS或MPN的既往病史;不存在BCR-ABL1的融合基因，無(wú)PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、PCM1-JAK2基因重排，無(wú)t（3;3）（q21q26），inv（3）（q21q26）或del（5q）;SF3B1突變陽(yáng)性[3]。

MDS/MPN-RS-T病人中發(fā)現(xiàn)有≥80%的SF3B1突變，還表現(xiàn)出JAK2V617F、ASXL1、DNMT3A、SETBP1和TET2突變[3]。最近的一項(xiàng)歐洲研究（n=92）中，在MDS/MPN-RS-T病人中檢測(cè)到的基因突變包括：剪接體成分——SF3B1 90.0%，SRSF2 6.7%，U2AF1 5.3%，ZRSR2 2.7%;信號(hào)通路——JAK2V617F 57.0%，MPL 2.7%，CBL 4.0%;表觀遺傳調(diào)節(jié)劑——ASXL1 15.0%，TET2 25.0%，EZ2 7.0%，DNMT3A 15.0%，IDH2 4.0%;轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子——ETV6 2.7%，RUNX1 1.3%;大約50%的病人同時(shí)攜帶SF3B1和JAK2V617F突變[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，有94%的MDS/MPN-RS-T病人基因具有≥1的突變[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，SF3B1基因突變與MDS-RS的形成有關(guān)，并且其等位基因負(fù)荷通常與環(huán)狀鐵粒母細(xì)胞的百分比相關(guān);而JAK2V617F與血小板計(jì)數(shù)相關(guān)，在臨床中遇到難以糾正的貧血及MDS-RS增多病人時(shí)，建議同時(shí)檢查SF3B1與JAK2V617F突變，以明確疾病的診斷[6-7]。BROSUS等[5]研究發(fā)現(xiàn)，具有SF3B1突變的MDS/MPN-RS-T病人的中 位生存期長(zhǎng)于非SF3B1突變病人，并且JAK2V617F和SF3B1突變是改善預(yù)后的獨(dú)立因素;貧血和異常核型往往提示預(yù)后不良。此外，MDS/MPN-RS-T病人生存率不受JAK2V617F突變狀態(tài)或較高的PLT（>600×109/L）的影響[8]。年輕病人以及JAK2V617F和SF3B1突變的存在是MDS/MPN-RS-T獲得較好的總體生存的預(yù)測(cè)因素[9]?？傊?，MDS/MPN-RS-T的疾病預(yù)后優(yōu)于MDS-RS，但不如原發(fā)性血小板增多癥（ET），且其白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較低[3]。

目前，MDS/MPN-RS-T尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，治療多為個(gè)體化，該病的治療經(jīng)驗(yàn)通常是從MDS-RS及ET中獲得的，而前兩種疾病的主要特征有難治性貧血、鐵過(guò)載及血小板增多。根據(jù)2019年指南，對(duì)該病的治療應(yīng)包括貧血及血小板增多的管理兩部分[3]。本例病人的臨床治療符合指南規(guī)范。①貧血治療：病人EPO<500 U/L，予以環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素、來(lái)那度胺、烏苯美司、司坦唑醇等刺激造血、調(diào)節(jié)免疫，血常規(guī)監(jiān)測(cè)提示病人對(duì)該治療方案耐受較差，且不能擺脫輸血依賴帶來(lái)的鐵過(guò)載的問(wèn)題。根據(jù)指南推薦，可給予去甲基化治療、嘗試新型藥物或異基因造血干細(xì)胞移植治療[3]，考慮到病人經(jīng)濟(jì)情況，給予地西他濱20 mg/m2 第1～5天方案化療，6個(gè)周期后病情評(píng)估示病人Hb逐步上升并且擺脫輸血依賴，截至目前病人已應(yīng)用22個(gè)周期，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)鐵蛋白逐步下降，骨髓中紅系增生逐漸正常，提示治療有效。②血小板增多管理：血小板增多可帶來(lái)高血栓的風(fēng)險(xiǎn)。本文病人起始治療時(shí)的血小板水平<1 000×109/L，且年齡<60歲，根據(jù)指南推薦[3]，可給予阿司匹林治療，或?qū)Σ糠諮AK2V617F陰性且無(wú)血栓形成危險(xiǎn)因素的病人進(jìn)行觀察。本例病人雖JAK2V617F陰性，但考慮到血小板水平較高，為避免出現(xiàn)血栓的并發(fā)癥，給予病人阿司匹林100 mg睡前服用，在治療過(guò)程中定期復(fù)查下肢血管超聲未見(jiàn)血栓出現(xiàn)，血常規(guī)監(jiān)測(cè)示地西他濱治療早期血小板水平較治療前升高，后逐漸降低并穩(wěn)定在（400～500）×109/L。有研究顯示，地西他濱治療早期出現(xiàn)血小板升高可能與地西他濱誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟、促進(jìn)血小板釋放等有關(guān)，同時(shí)良好的血小板反應(yīng)預(yù)示更長(zhǎng)的生存時(shí)間[10]。還有研究建議，在MDS/MPN-RS-T中對(duì)血小板增多的治療可遵循ET，根據(jù)年齡>60歲或血栓形成史將病人分為低危（兩種風(fēng)險(xiǎn)因素均無(wú)）和高危（存在任何一種或兩種風(fēng)險(xiǎn)因素），低危病人應(yīng)考慮使用小劑量阿司匹林（81～100 mg）;高危病人除抗血小板治療外，還可應(yīng)用細(xì)胞減少療法，選用羥基脲、干擾素-α或馬利蘭等，但有可能同時(shí)引起紅細(xì)胞減少。病人若對(duì)阿司匹林不耐受時(shí)可換用氯吡格雷等[8]。目前，正在研究的MDS/MPN-RS-T治療新型藥物包括Tipifarnib、Sonidegib、sotatercept、luspatercept以及imetelstat等，有一些病例報(bào)道支持應(yīng)用來(lái)那度胺[8]。但缺乏循證證據(jù)，需要大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)。

綜上所述，對(duì)于MDS/MPN-RS-T的診斷需要全面評(píng)估外周血、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查結(jié)果，病人常合并SF3B1與JAK2V617F基因突變，診斷明確后治療主要包括貧血及血小板增多的管理兩部分。本例病人下一步治療繼續(xù)應(yīng)用目前去甲基化治療方案還是選擇異基因造血干細(xì)胞移植，需要慎重考慮。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）