抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎臨床與MRI特征分析

[摘要] 目的 分析抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎病人的臨床及MRI特征，為其診斷提供參考。

方法 回顧性分析23例經臨床確診的抗NMDA受體腦炎病人的臨床和影像學資料，總結其主要臨床表現(xiàn)及MRI特征。

結果 23例病人中女14例（60.9%），男9例（39.1%），年齡6～92歲（其中≥18歲12例）。首發(fā)癥狀以精神行為異常（9/23）和癲癇發(fā)作（6/23）最常見;病程中出現(xiàn)精神行為異常（19/23）、癲癇發(fā)作（15/23）、不自主運動（15/23）、意識障礙（15/23）、認知功能障礙（9/23）及自主神經功能障礙（6/23）等癥狀。精神行為異常在成年病人中的發(fā)生率較高（χ2=5.282，Plt;0.05），癲癇在未成年病人中發(fā)生率較高（χ2=6.135，Plt;0.05）。23例病人中MRI表現(xiàn)異常9例（39.1%），均為多發(fā)病灶，其中對稱性多發(fā)2例，非對稱性多發(fā)7例。病灶部位包括額葉、頂葉各7例，顳葉6例，海馬4例，枕葉3例，島葉3例，腦干2例，基底核2例，丘腦1例。病灶僅累及皮質灰質2例，累及皮質灰質及皮質下白質4例，包括深部神經核團混合受累3例。病灶形態(tài)呈斑片、團片樣及腦回樣，受累皮質顯示腫脹。病灶T1WI表現(xiàn)為等信號、低信號，T2WI、T2-FLAIR序列表現(xiàn)為高信號，3例病灶內DWI呈稍高、高信號，1例病灶內出現(xiàn)淡薄片樣強化。

結論 抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，成年與未成年病人分別以精神行為異常與癲癇發(fā)作為典型臨床表現(xiàn)和首發(fā)表現(xiàn);病灶MRI表現(xiàn)以多發(fā)、不完全對稱性、范圍廣為特點，可累及皮質、皮質下白質及深部神經核團。

[關鍵詞] 抗N-甲基-D-門冬氨酸受體腦炎;磁共振成像;臨床表現(xiàn)

[中圖分類號] R745

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）05-0756-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.139

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210706.1554.011.html;2021-07-06 17：31：17

CLINICAL AND MRI FEATURES OF ANTI-N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR ENCEPHALITIS

QIN Shanshan， WANG Chengjian， SU Huawei，" GAO Song， QIAO Binglong， REN Yande

（Department of Radiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To analyze the clinical and MRI characteristics of anti-N-methyl-D-aspartate （anti-NMDA） receptor encephalitis， and to provide a reference for the diagnosis of the disease.

Methods We retrospectively analyzed the clinical and imaging data of 23 patients with anti-NMDA receptor encephalitis， and summarized their main clinical manifestations and MRI features.

Results Among the 23 patients，14 cases （60.9%） were female and 9 cases （39.1%） were male. These patients were aged from 6 to 92 years， and 12 of them were ≥18 years old. The most common initial symptoms were mental and behavioral abnorma-

lities （9/23） and epileptic seizure （6/23）. In total， mental and behavioral abnormalities occurred in 19 of 23 patients， epileptic seizure in 15 of 23 patients， involuntary movement in 15 of 23 patients， disturbance of consciousness in 15 of 23 patients， cognitive dysfunction in 9 of 23 patients， and autonomic dysfunction in 6 of 23 patients. The incidence of mental and behavioral abnormalities was significantly higher in adult patients （χ2=5.282，Plt;0.05）， and the incidence of epilepsy was significantly higher in juvenile patients （χ2=6.135，Plt;0.05）. MRI findings were abnormal in 9 of 23 patients （39.1%）， all being multiple lesions （symmetrical multiple lesions in 2 cases and asymmetric multiple lesions in 7 cases）. The lesions involved the frontal lobe （7 cases）， parietal lobe （7 cases）， temporal lobe （6 cases）， hippocampus （4 cases）， occipital lobe （3 cases）， insula （3 cases）， brainstem （2 cases）， basal ganglia （2 cases）， and thalamus （1 case）. Two cases had involvement of only cortical gray matter， and 4 cases had involvement of cortical gray matter and subcortical white matter， among which 3 cases also had involvement of deep nerve nuclei. The lesions were in patchy， mass-like， or gyriform appearance. The affected cortices showed swelling. The lesions showed isointensity or hypointensity on T1-weighted images and hyperintensity on T2-weighted images and T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery sequences. Three cases presented with slightly hyperintense or hyperintense lesions on diffusion-weighted images， and one case pre-

sented with a thin patch of faint enhancement.

Conclusion Anti-NMDA receptor encephalitis has varied clinical manifestations. Mental and behavioral abnormalities are the typical and also initial symptoms in adult patients， while epilepsy in juvenile patients. This disease usually manifests as multiple， asymmetrical， and extensive lesions on MRI， involving the cortex， subcortical white matter， and deep nerve nuclei.

[KEY WORDS] anti-n-methyl-d-aspartate receptor encephalitis; magnetic resonance imaging; clinical manifestaion

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）腦炎是一種中樞神經系統(tǒng)自身免疫性疾病，由針對NMDA受體NR1亞基細胞外結構域的特異性IgG抗體所介導，該病是自身免疫性腦炎（AE）中最常見的一種類型[1]?？筃MDA受體腦炎的概念由DALMAU等[2] 于2007年首次提出，2010年許春伶等[3]報道了國內首例病人。本病多發(fā)生于兒童和青少年，病人臨床表現(xiàn)復雜多樣，主要表現(xiàn)為精神行為異常、記憶和認知缺陷、癲癇、運動障礙等，嚴重者可出現(xiàn)中樞性通氣不足甚至昏迷。早期識別并及時給予免疫治療可明顯改善該病病人的預后。其診斷“金標準”依賴于血清和（或）腦脊液中抗NMDA抗體的檢測[4-5]，但國內多數醫(yī)療機構實驗室檢測抗NMDA抗體較困難且檢查周期長，因此抗NMDA受體腦炎早期診斷困難。本研究通過分析23例抗NMDA受體腦炎病人臨床癥狀和MRI表現(xiàn)并進行相關文獻的復習，旨在為其臨床早期診斷提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2019年12月于我院確診的抗NMDA受體腦炎病人23例，其中男9例，女14例;年齡6～92歲，平均（32.26±25.36）歲。2例年輕女性病人合并卵巢畸胎瘤，1例老年女性病人合并肺癌，其余病人均未發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變。病人根據年齡分為成年人組（≥18歲）和未成年組（<18歲）?？筃MDA受體腦炎診斷符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》標準[4]。

1.2 研究方法

回顧性分析23例抗NMDA受體腦炎病人的臨床資料。主要包括：①臨床表現(xiàn)，包括前驅癥狀、首發(fā)癥狀、主要表現(xiàn);②實驗室檢查，包括抗體檢測、腦脊液常規(guī)及生化檢查等;③顱腦MRI表現(xiàn)，包括發(fā)病時病變位置、大小及形態(tài)、信號特點。

1.3 影像學檢查

采用美國GE Signa 1.5/3.0 T MR掃描儀及頭部線圈行顱腦MRI掃描。掃描參數：T1WI序列，TR 2 613 ms，TE 20 ms;T2WI序列，TR 3 440 ms，TE 108 ms;T2-FLAIR序列，TR 6 004 ms，TE 126 ms;掃描層厚均為5 mm。增強掃描使用軋噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），T1WI序列，TE 8 ms，TR 1 869 ms，層厚5 mm;對比劑使用軋噴酸葡胺注射液（469.01 g/L），劑量為0.4～0.6 mL/kg。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示;計數資料采用百分比表示，數據間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結" 果

2.1 臨床表現(xiàn)

本文12例（52.2%）病人出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咳嗽、嘔吐等前驅感染癥狀。9例（39.1%）病人以精神行為異常起病，6例（26.1%）病人以癲癇發(fā)作起病，5例（21.7%）病人以語言及記憶力等高級功能障礙起病，2例以四肢及雙側面部陣發(fā)性不自主抽搐起病，1例以睡眠障礙起病。病程中，19例（82.6%）病人出現(xiàn)不同程度精神行為異常，包括發(fā)作性幻嗅、幻視、譫妄、緊張、性格改變等;15例（65.2%）病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作，具體表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作、復雜部分性發(fā)作及全身性強直性陣攣性發(fā)作;15例（65.2%）病人出現(xiàn)不自主運動及意識障礙;9例（39.1%）病人出現(xiàn)認知功能障礙，主要表現(xiàn)為近記憶力減退、空間、定向力障礙以及語言功能障礙等;6例（26.1%）病人出現(xiàn)心悸、多汗、小便異常等自主神經功能障礙及中樞性低通氣。精神行為異常在成年人組更為常見（χ2=5.282，Plt;0.05），而癲癇發(fā)作在未成年組更常見（χ2=6.135，Plt;0.05）。見表1。

2.2 實驗室檢查

腦脊液抗NMDA受體抗體陽性23例，血清抗NMDA受體抗體陽性15例。所有病人均接受腦脊液檢查，其中16例行腦脊液壓力測定，5例病人腦脊液壓力升高;11例病人腦脊液白細胞計數輕度增高，均以單核細胞增多為主;2例病人蛋白質升高;1例病人氯化物升高;所有病人血糖檢測均正常。病原學檢查皆為陰性。

2.3 MRI表現(xiàn)

本文23例病人中顱腦 MRI表現(xiàn)異常者9例（39.1%），均為多發(fā)病灶，其中對稱性多發(fā)2例，非對稱性多發(fā)7例;病變累及部位：額葉、頂葉各7例，顳葉6例，海馬4例，枕葉3例，島葉3例，腦干2例，基底核2例，丘腦1例，小腦蚓部1例。MRI檢查顯示，病灶大小不一、形態(tài)多不規(guī)則，累及深部核團時多為彌漫性斑片狀，累及皮質灰質及灰質下白質時病灶常表現(xiàn)為腦回狀或團片狀，受累皮質灰質可見腫脹、局部腦溝及腦裂相應變淺。病灶僅累及皮質灰質2例，累及大腦皮質灰質及皮質下白質4例，深部神經核團在內的混合受累3例，1例病人右側顳角擴張?zhí)崾竞ｑR萎縮。MRI信號表現(xiàn)為以下3種情況。①累及皮質灰質時，T1WI呈低信號（圖1①A），T2WI及T2-FLALR序列顯示皮質腫脹明顯，呈高信號（圖1①B、C），DWI序列局部呈高信號（圖1①D），呈“腦回樣改變”。②病灶累及皮質和皮質下白質時T1WI呈等、低信號，T2WI及T2-FLALR呈高信號（圖1②A、B），DWI序列局部呈稍高信號（圖1②C）;增強掃描可見淡薄片樣強化（圖1②D）。③深部神經核團混合受累，即皮質下灰質、皮質灰質及灰質下白質和深部神經核團混合受累，可見基底核區(qū)和腦干等少見部位T1WI呈等、低信號，T2WI及T2-FLAIR呈高信號，病灶形態(tài)多呈彌漫性斑片狀（圖1③、④）。

3 討" 論

3.1 病因和發(fā)病機制

NMDA受體是一種離子型谷氨酸受體，廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)，尤其是海馬及大腦皮質。該受體是由 NR1、NR2、NR3等3種亞基構成的異聚體，其作用包括調節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑、參與學習記憶等[6]。抗NMDA受體腦炎的病理機制為：機體產生了針對 NMDA受體 NR1亞基的特異性抗體IgG[7]，特異性抗體可逆性減少突觸后膜表面受體的密度，繼發(fā)突觸功能受損。由于NMDA受體在神經元、星形和少突膠質細胞上均有表達，因而抗NMDA受體腦炎病人灰質和白質均可發(fā)生病變;另外，神經元 NMDA受體在不同細胞表達有所差異，故臨床表現(xiàn)復雜多樣[8]。

抗NMDA受體腦炎的病因及發(fā)病機制尚不明確。發(fā)病原因可能與腫瘤發(fā)生、病毒侵襲導致的感染及家族遺傳因素等相關[9-10]?？筃MDA受體腦炎病人發(fā)生卵巢畸胎瘤概率達40%[11]，本研究中有2例年輕女性病人合并有畸胎瘤。有研究指出，畸胎瘤病人體內的腫瘤組織也可表達NMDA受體，而受體的異位表達是發(fā)病的主要機制[2]。國內外研究顯示，畸胎瘤合并抗NMDA受體腦炎病人手術切除腫瘤后癥狀得到明顯改善[12]，支持了上述發(fā)病機制的推測。而對于未合并卵巢畸胎瘤的病人，其發(fā)病機制可能與卵子中表達的NMDA抗原致體內產生特異性抗體有關，但該論點尚需證實[13]。病毒侵襲機體導致表面抗原暴露，破壞機體自身免疫穩(wěn)態(tài)，這也是引起自身免疫反應功能紊亂的重要原因之一[14]。本組病人中有9例存在發(fā)熱、頭痛、咳嗽、嘔吐等前驅感染癥狀，2例病人單純皰疹病毒陽性，提示病毒感染可能是誘發(fā)AE的潛在因素。

3.2 臨床表現(xiàn)

抗NMDA受體腦炎多發(fā)生于年輕女性，在低熱、頭痛及乏力等前驅癥狀后可出現(xiàn)精神癥狀、近記憶力減退等，隨著病情進一步發(fā)展，病人可能出現(xiàn)口-舌-面部不自主運動、肌張力障礙、自主神經功能紊亂及意識障礙等。精神行為異常和癲癇發(fā)作是本文研究病人最常見的臨床癥狀，精神行為異常在成年人中更常見，而癲癇發(fā)作在未成年人中常見，這與LIM等[15]的結論一致，但與覃榮發(fā)[16]的成年人比兒童更容易發(fā)生癲癇的結論相反，可能與研究者和病人的主觀感受判斷不一致以及樣本量差異性有關。本文研究未成年人常以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，成年人多以精神行為異常為首發(fā)癥狀，雖然未成年和成年病人最初的臨床表現(xiàn)不同，但在大多數情況下所有年齡組病人的臨床表現(xiàn)在首發(fā)癥狀出現(xiàn)3～4周后均趨于一致。值得注意的是，以共濟失調、偏癱、眼肌麻痹等非典型表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的抗NMDA受體腦炎病例相繼被報道[17-19]，因此，臨床醫(yī)生應熟悉和掌握抗NMDA受體腦炎的各種早期表現(xiàn)，盡量在疾病早期對病人進行視診、觸診及血、腦脊液中抗體成分的檢查，一旦確診及時啟用免疫治療，以改善病人預后。

3.3 影像學特征

本研究納入23例抗NMDA受體腦炎病人只有9例常規(guī)MRI檢查可觀察到陽性病灶，陽性率為39.1%，與相關研究常規(guī)MRI檢查陽性病灶檢出率為23%～50%結果相符[20]。本文9例病人MRI表①病人，女，18歲，精神行為異常，抽搐1月余。A、B：雙側顳枕葉對稱性腫脹，局部腦溝變淺，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號;C：T2-FLAIR序列呈高信號;D：DWI序列局部呈高信號，邊界清楚。②病人，女，70歲，頭暈，精神行為異常20 d。A、B：T2-FLAIR序列示右側海馬、顳葉內側及左側額葉見斑片、團塊狀異常高信號：C：左側額葉病灶局部DWI信號輕度增高;D：增強后病灶內見薄片樣強化。③病人，男，13歲，記憶力減退1年余。

現(xiàn)以多發(fā)、不完全對稱性、范圍廣為特點，病灶可累及幾乎所有腦區(qū)，但以皮質和皮質下白質為主，這與李君偉等[21-22]的研究結果一致?？筃MDA受體腦炎容易累及皮質下的原因可能是：皮質下白質主要是由髓鞘和少突膠質細胞組成，后者高表達NMDA受體，易于和抗體結合而導致發(fā)病。既往研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎病人大部分病灶無強化，僅約25%的病人可有皮質和基底核輕度一過性強化、腦膜增厚及彌漫性強化[22]。本研究病人未發(fā)現(xiàn)腦膜強化，僅1例皮質和皮質下白質病灶內出現(xiàn)淡薄片樣強化，推測可能與發(fā)病時間有關。除常規(guī)T1WI、

T2WI、FLAIR和增強MRI檢查外，可以應用DWI結合相應ADC值鑒別部分抗NMDA受體腦炎病灶期相，從而反映其相應的病理變化。但由于本組病例數較少，未作相關分析，DWI表現(xiàn)的影像學特征有待大樣本研究證實。本研究2例病人顯示海馬萎縮并出現(xiàn)不同程度的認知功能損害，海馬結構的改變可能是抗NMDA受體腦炎病人預后不良的主要預測因素。

本組抗NMDA受體腦炎病人中14例（60.9%）常規(guī)顱腦MRI表現(xiàn)無異常。近年來研究結果顯示，功能MRI（fMRI）、擴散張量成像（DTI）、靜息態(tài)功能MRI（rs-fMRI）等新的檢查方法的應用可能有助于抗NMDA受體腦炎的診斷[23]。

綜上所述，抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，臨床表現(xiàn)以精神行為異常和癲癇發(fā)作為主，精神行為異常好發(fā)于成年人，癲癇好發(fā)于兒童。MRI表現(xiàn)異常率近50%，以多發(fā)、不完全對稱性、累及范圍廣為特點，可累及皮質、皮質下白質及深部神經核團。因此，對于急性或亞急性起病的中青年及不明原因出現(xiàn)神經精神癥狀而常規(guī)抗病毒、細菌感染治療無效病人，需警惕抗NMDA受體腦炎的可能。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）