難治性抑郁癥病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平分析

[摘要] 目的 探討難治性抑郁癥（TRD）病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的特點(diǎn)和意義。

方法 選擇2017年6月—2019年12月在青島市精神衛(wèi)生中心住院的70例非難治性抑郁癥（NTRD）病人（NTRD組）、50例TRD病人（TRD組）以及青島市市立醫(yī)院查體中心的66例健康體檢者（對(duì)照組）作為研究對(duì)象。檢測(cè)并比較各組血漿非酶類抗氧化物（尿酸、清蛋白和總膽紅素）以及甲狀腺激素（游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH））的水平。并用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進(jìn)行臨床評(píng)估，用公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。

結(jié)果 TRD組血尿酸水平顯著高于NTRD組（F=2.685，P<0.05）;TRD組和NTRD組血漿清蛋白水平顯著低于對(duì)照組（F=9.761，P<0.01），總膽紅素水平也顯著低于對(duì)照組（F=3.891，P<0.05）。TRD組血FT3水平顯著低于NTRD組和對(duì)照組（F=5.562，P<0.05）;TRD組和NTRD組血FT4水平顯著高于對(duì)照組（F=141.632，P<0.01）。TRD組病人血FT4水平與HAMD總分呈顯著正相關(guān)（r=0.330，P<0.05），TSH水平與信息處理速度得分呈正相關(guān)（r=0.295，P<0.05），F(xiàn)T3水平與詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、工作記憶呈正相關(guān)（r=0.336、0.360，P<0.05）。

結(jié)論 TRD病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平存在異常;血漿尿酸、FT3水平可能是識(shí)別TRD的生物學(xué)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥，難治性;抗氧化劑;甲狀腺激素類;認(rèn)知

[中圖分類號(hào)] R749.41

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）05-0746-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.100

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210510.1131.006.html;2021-05-10 17：51：32

PLASMA LEVELS OF NON-ENZYME ANTIOXIDANTS AND THYROID HORMONES IN PATIENTS WITH TREATMENT-

RESISTANT DEPRESSION

NIU Jing， PAN Weihua， WANG Ke， ZENG Botao

（Department of Clinical Psychology of Qingdao Mental Health Center， Qingdao University， Qingdao 266034， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the features and significance of plasma levels of non-enzyme antioxidants and thyroid hormones in patients with treatment-resistant depression （TRD）.

Methods A total of 70 patients with non-TRD and 50 patients with TRD who were hospitalized in Qingdao Mental Health Center from June 2017 to December 2019 were enrolled as NTRD group and TRD group， respectively， and 66 healthy individuals who underwent physical examination in Physical Examination Center of Qingdao Municipal Hospital during the same period of time were enrolled as control group. The three groups were compared in terms of the plasma levels of non-enzyme antioxidants （uric acid， albumin， and total bilirubin） and thyroid hormones （free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， and thyroid stimulating hormone （TSH））. Hamilton Depression Scale （HAMD） and Hamilton Anxiety Scale （HAMA） were used for clinical evaluation， and well-proven cognitive tests were used to evaluate cognitive function.

Results The TRD group had a significantly higher level of serum uric acid than the NTRD group （F=2.685，Plt;0.05）; compared with the control group， the TRD group and the NTRD group had significantly lower plasma levels of albumin （F=9.761，Plt;0.01） and total bilirubin （F=3.891，Plt;0.05）. The TRD group had a significantly lower plasma level of FT3 than the NTRD group and the control group （F=5.562，Plt;0.05）， and the TRD group and the NTRD group had a significantly higher plasma level of FT4 than the control group （F=141.632，Plt;0.01）. In the TRD group， the plasma level of FT4 was positively correlated with the total score of HAMD （r=0.330，Plt;0.05）， the level of TSH was positively correlated with the score of information processing speed （r=0.295，Plt;0.05）， and the level of FT3 was positively related with verbal learning and working memory （r=0.336，0.360;Plt;0.05）.

Conclusion TRD patients tend to have abnormal plasma levels of non-enzyme antioxidants and thyroid hormones， and the plasma levels of uric acid and FT3 may be used as the biological indicators for identifying TRD.

[KEY WORDS] depressive disorder， treatment-resistant; antioxidants; thyroid hormones; cognition

抑郁癥是常見(jiàn)的精神障礙，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高自殺率等特點(diǎn)。近年來(lái)許多學(xué)者提出“難治性抑郁癥”（TRD）的概念[1]，即符合國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在病人依從性良好的情況下，經(jīng)過(guò)2種或2種以上不同類型的抗抑郁藥物足劑量、足療程（≥6周）治療后無(wú)效或療效甚微（減分率≤50%）的抑郁癥[1-2]。自由基氧化應(yīng)激損傷學(xué)說(shuō)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激在難治性抑郁障礙發(fā)病機(jī)制中的作用至關(guān)重要[3-4]。人體的抗氧化防御系統(tǒng)包括酶類抗氧化劑和非酶類抗氧化劑，血漿清蛋白、尿酸、膽紅素是常見(jiàn)的血漿非酶類抗氧化劑[5]，其水平可以間接反映機(jī)體是否存在氧化應(yīng)激損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，TRD病人甲狀腺激素水平存在異常[6]。目前，TRD病人甲狀腺激素和氧化應(yīng)激之間的具體關(guān)系尚不明確。本研究旨在通過(guò)對(duì)TRD病人的甲狀腺激素、非酶類抗氧化物水平和認(rèn)知功能進(jìn)行分析，探討TRD病人血漿非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的特點(diǎn)及其與臨床認(rèn)知指標(biāo)的關(guān)系，以期為臨床工作中該病的診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2017年6月—2019年12月，選擇在青島市精神衛(wèi)生中心住院的50例TRD病人（TRD組）、70例非難治性抑郁癥（NTRD）病人（NTRD組）以及青島市市立醫(yī)院查體中心的66例健康體檢者（對(duì)照組）作為研究對(duì)象。TRD組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～65歲;②符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)使用過(guò)2種或2種以上抗抑郁藥物足劑量、足療程（已經(jīng)達(dá)到治療劑量6周以上）治療無(wú)效或療效甚微;③漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分在17分以上;④病人及其家屬知情同意。NTRD組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲;②符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前使用1種抗抑郁藥物維持治療;③處于病情穩(wěn)定的維持治療期，HAMD評(píng)分在入院時(shí)>17分。TRD組和NTRD組排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重肝腎疾病或者其他軀體疾病者;②雙相障礙病人;③接受過(guò)甲狀腺素治療的病人;④酒依賴或有吸毒史者;⑤孕婦或哺乳期婦女。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)嚴(yán)重軀體疾病及遺傳性疾病;②年齡25～65歲;③無(wú)精神疾病史及精神疾病家族史。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女;②入組前4周使用過(guò)藥物、乙醇或其他精神活性物質(zhì)者。本研究經(jīng)青島市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批準(zhǔn)號(hào)20160315），所有研究對(duì)象均自愿簽署知情同意書。

TRD組和NTRD組間年齡、病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.582，t=2.020，P<0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估工具及方法 由兩名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行一般資料的收集，包括性別、年齡、病程、受教育年限、HAMD和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分，并進(jìn)一步確定NTRD組和TRD組病人的診斷和用藥情況是否符合分組標(biāo)準(zhǔn)。①HAMA：量表由HAMILTON于1959年編制，是評(píng)估焦慮癥狀的權(quán)威工具，其信度和效度均良好可靠[7]。②HAMD：由HAMILTON于1960年編制，是臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用最為普遍的量表[8]。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)方法 血液樣本采集前病人需清淡飲食，不食用富含嘌呤的食物。于第2天清晨采集空腹靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中送至我院生化實(shí)驗(yàn)室。檢測(cè)方法：血漿尿酸水平采用PURO-PAP法測(cè)定，清蛋白采用溴甲酚綠法測(cè)定，總膽紅素采用氧化法測(cè)定，甲狀腺激素采用放射免疫分析法測(cè)定。

1.2.3 認(rèn)知評(píng)估工具和方法 認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)采用MATRICS公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MCCB）中的霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（反映的認(rèn)知范疇是詞語(yǔ)學(xué)習(xí)）、簡(jiǎn)單視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)（反映的認(rèn)知范疇是視覺(jué)學(xué)習(xí)）、連線測(cè)驗(yàn)（反映的認(rèn)知范疇是信息處理速度）和韋克斯勒記憶量表（第3版）（反映的認(rèn)知范疇是工作記憶）[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），事后檢驗(yàn)比較采用LSD檢驗(yàn);相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析法。以P<0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 各組間非酶類抗氧化物和甲狀腺激素水平的比較

TRD組血尿酸水平顯著高于NTRD組（F=2.685，P<0.05）;TRD組和NTRD組血漿清蛋白水平均顯著低于對(duì)照組（F=9.761，P<0.01），血總膽紅素水平也均顯著低于對(duì)照組（F=3.891，P<0.05）。TRD組血FT3水平顯著低于NTRD組和對(duì)照組（F=5.562，P<0.05），TRD組和NTRD組血FT4水平則顯著高于對(duì)照組（F=141.632，P<0.01）。上述指標(biāo)其他組間比較，以及各組TSH水平比較，差異均無(wú)顯著性（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 TRD組血漿非酶類抗氧化物及甲狀腺激素水平與臨床認(rèn)知指標(biāo)及HAMD總分之間的相關(guān)性

TRD組病人血漿FT4水平與HAMD總分呈顯著正相關(guān)（r=0.330，P<0.05），TSH水平與信息處理速度得分呈正相關(guān)（r=0.295，P<0.05），F(xiàn)T3水平與詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、工作記憶均呈正相關(guān)（r=0.336、0.360，P<0.05）。而血漿非酶類抗氧化物水平與HAMD總分及臨床認(rèn)知指標(biāo)之間均無(wú)顯著相關(guān)性（P>0.05）。

3 討" 論

有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與疾病的發(fā)生發(fā)展有很大的關(guān)聯(lián)[7]。本文結(jié)果顯示，TRD組血尿酸水平顯著高于NTRD組，說(shuō)明TRD和氧化應(yīng)激存在著一定的關(guān)聯(lián)。但NTRD組的血尿酸水平稍低于對(duì)照組，與國(guó)外的某些研究結(jié)果相似[10]。本研究無(wú)法控制的幾個(gè)因素可能會(huì)導(dǎo)致NTRD組血尿酸水平偏低，其中包括飲食模式和某些藥物的使用。因?yàn)橐恍┛挂钟羲幬锟赡軙?huì)刺激食欲，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，從而改變NTRD病人的代謝參數(shù)。有文獻(xiàn)報(bào)道，血尿酸的水平高低可以反映抑郁狀態(tài)[11]。本研究選取的NTRD病人病情處于用藥后的穩(wěn)定狀態(tài)，抑郁的狀態(tài)得到了緩解，這也可能是其尿酸水平低于對(duì)照組的原因之一。另外，青島地區(qū)的飲食習(xí)慣導(dǎo)致健康者的血尿酸水平較非沿海地區(qū)偏高[12]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和氧化應(yīng)激存在著一定關(guān)系，OZCAN等[13]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥會(huì)促進(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)一步導(dǎo)致DNA的氧化損傷[14]，屬于一種強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)。檢測(cè)血漿非酶類抗氧化物水平可間接反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，TRD組和NTRD組的血漿清蛋白和總膽紅素水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明抑郁癥病人體內(nèi)存在氧化應(yīng)激損傷。膽紅素是血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，是一種高效、強(qiáng)效的抗氧化劑，對(duì)多種疾病具有抗氧化、抗炎和免疫抑制作用。血漿清蛋白也是一種抗氧化劑，它不僅可以通過(guò)螯合銅離子抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，還可以直接清除某些氧自由基。內(nèi)源性抗氧化劑可能被過(guò)度的氧化應(yīng)激所破壞，氧化應(yīng)激的存在可能導(dǎo)致血清膽紅素和清蛋白的過(guò)度消耗，因此抑郁癥病人的膽紅素和清蛋白水平較低。

甲狀腺激素在人體的生長(zhǎng)發(fā)育、蛋白質(zhì)的生物合成方面起到非常重要的作用，它通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來(lái)調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的活性。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退病人常有抑郁情緒，推測(cè)TRD可能和甲狀腺功能減退有關(guān)[15]。BAUER等[16]研究表明，甲狀腺功能異常很可能成為心境障礙特別是TRD診斷和治療的一項(xiàng)重要指標(biāo)，其中女性病人該項(xiàng)指標(biāo)更加敏感。本文研究中，TRD組FT3水平低于NTRD組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。于妍等[17]的研究顯示，血FT3水平低于3.75 pmol/L則更容易患TRD，診斷的符合率為82.1%。提示FT3很可能是區(qū)分TRD與NTRD的一項(xiàng)參考指標(biāo)，對(duì)早期識(shí)別及治療TRD有著非常重要的參考價(jià)值。有研究表明，TRD組血FT3水平在治療前后均處于正常范圍內(nèi)，但有效組明顯高于無(wú)效組，表明較高水平的外周甲狀腺激素水平預(yù)示有較好的抑郁癥治療效果[18]。本研究中，TRD組和NTRD組血漿FT4水平顯著高于對(duì)照組，且TRD組FT4水平與HAMD總分呈正相關(guān)，說(shuō)明抑郁程度越高，F(xiàn)T4水平越高。FT3、FT4不受甲狀腺激素結(jié)合蛋白的影響，直接反映甲狀腺的功能狀態(tài)，其敏感性和特異性明顯高于總T3、總T4。

認(rèn)知功能是指大腦對(duì)信息加工處理的能力，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)分辨、整合信息并解決問(wèn)題和完成任務(wù)的綜合能力。抑郁癥的認(rèn)知功能障礙涉及注意力、執(zhí)行、記憶、學(xué)習(xí)等多方面，以執(zhí)行功能障礙及注意缺陷尤為突出[19]。有研究認(rèn)為，抑郁癥的認(rèn)知功能障礙與在緩解期內(nèi)其社會(huì)功能不能恢復(fù)有一定關(guān)系[18]。本文研究結(jié)果顯示，TRD組病人血漿TSH水平與信息處理速度呈正相關(guān)，血漿FT3水平與詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、工作記憶呈正相關(guān)，提示甲狀腺激素水平和TRD病人認(rèn)知水平緊密相關(guān)。這與PRINZ等[20]的報(bào)道一致。甲狀腺功能減退病人的表現(xiàn)為興奮性減低、生活被動(dòng)、記憶力下降、乏力等。大腦是甲狀腺激素重要的靶器官，對(duì)其缺乏非常敏感。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，甲狀腺激素、膽堿能及腎上腺素能受體之間是相互作用的，甲狀腺激素可易化去甲腎上腺素能的神經(jīng)傳遞作用，從而影響β-腎上腺素能受體或5-羥色胺在神經(jīng)傳遞過(guò)程中的作用，導(dǎo)致抑郁情緒的發(fā)生。

綜上所述，TRD是一種涉及生物-心理-社會(huì)等多個(gè)方面的復(fù)雜性疾病，它和氧化應(yīng)激以及甲狀腺激素水平、認(rèn)知功能都有一定關(guān)系。TRD病人血尿酸水平增高、FT3水平降低，血漿尿酸、FT3水平可能是識(shí)別TRD的生物學(xué)指標(biāo)，有望為該病的診斷提供生物學(xué)依據(jù)。但本研究的樣本量較小，且屬于回顧性研究，今后需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多領(lǐng)域合作，積極探求診斷和治療TRD的新策略。

[參考文獻(xiàn)]

[1]WANG Y， FANG Y R， CHEN X S， et al. A follow-up study on features of sensory gating P50 in treatment-resistant depression patients[J]." Chinese Medical Journal， 2009，122（24）：2956-2960.

[2]高春林，郭學(xué)英，張雅麗，等. 氟西汀對(duì)卒中后抑郁患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能低下的干預(yù)作用[D]." 濟(jì)寧：濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院， 2012.

[3]TSAO S M， YIN M C， LIU W H. Oxidant stress and B vitamins status in patients with non-small cell lung cancer[J]." Nutrition and Cancer， 2007，59（1）：8-13.

[4]BERK M. Oxidative biology： new intervention opportunities in psychiatry[J]." Acta Neuropsychiatrica， 2007，19（4）：259-260.

[5]饒冬萍，唐牟尼，徐貴云. 難治性抑郁癥的研究進(jìn)展[J]." 國(guó)際精神病學(xué)雜志， 2008，35（1）：13-16.

[6]周大金，胡慧英，周俊杰，等. 難治性抑郁癥與甲狀腺激素水平的相關(guān)性研究[J]." 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2015，27（6）：774-775.

[7]LIU T， ZHONG S M， LIAO X X， et al. A meta-analysis of oxidative stress markers in depression[J]." PLoS One， 2015，10（10）：e0138904.

[8]HAMILTON M. The Hamilton Depression Scale—accelerator or break on antidepressant drug discovery[J]." Psychiatry，1960，23：56-62.

[9]劉巖. 精神分裂癥超高危人群認(rèn)知功能的對(duì)照研究[D]." 濟(jì)寧：濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院， 2016.

[10]KESEBIR S， TATLIDIL YAYLACI E， SNER O， et al. Uric acid levels may be a biological marker for the differentiation of unipolar and bipolar disorder： the role of affective temperament[J]." Journal of Affective Disorders， 2014，165：131-134.

[11]BARTOLI F， TROTTA G， CROCAMO C， et al. Antioxidant uric acid in treated and untreated subjects with major depressive disorder： a meta-analysis and meta-regression[J]." Euro-

pean Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience， 2018，268（2）：119-127.

[12]王學(xué)艷. 尿酸增高的發(fā)生原因分析[J]." 蛇志， 2002，14（4）：9.

[13]OZCAN M E， GULEC M， OZEROL E， et al. Antioxidant enzyme activities and oxidative stress in affective disorders[J]." International Clinical Psychopharmacology， 2004，19（2）：89-95.

[14]IRIE M， ASAMI S， NAGATA S， et al. Psychosocial factors as a potential trigger of oxidative DNA damage in human leukocytes[J]." Japanese Journal of Cancer Research， 2001，92（3）：367-376.

[15]張婭妮. 難治性抑郁癥42例治療前后甲狀腺激素水平變化臨床觀察[J]." 陜西醫(yī)學(xué)雜志， 2013，42（3）：341-342.

[16]BAUER M， GLENN T， PILHATSCH M， et al. Gender differences in thyroid system function： relevance to bipolar di-

sorder and its treatment[J]." Bipolar Disorders， 2014，16（1）：58-71.

[17]于妍，杜啟峰，張建龍，等. 難治性抑郁癥的臨床特征與血清甲狀腺激素相關(guān)性研究[J]." 中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志， 2014（11）：989-992.

[18]CASSANO G B， PUCA F， SCAPICCHIO P L， et al. Paroxetine and fluoxetine effects on mood and cognitive functions in depressed nondemented elderly patients[J]." The Journal of Clinical Psychiatry， 2002，63（5）：396-402.

[19]KERTZMAN S， REZNIK I， HORNIK-LURIE T， et al. Stroop performance in major depression： selective attention impairment or psychomotor slowness[J]？" Journal of Affective Disorders， 2010，122（1-2）：167-173.

[20]PRINZ P N， SCANLAN J M， VITALIANO P P， et al. Thyroid hormones： positive relationships with cognition in heal-

thy， euthyroid older men[J]." The Journals of Gerontology： Series A， 1999，54（3）：M111-M116.

（本文編輯 馬偉平）