感染相關(guān)肝功能障礙預(yù)測(cè)模型的建立和評(píng)價(jià)

[摘要] 目的 通過(guò)數(shù)據(jù)分析，建立感染相關(guān)肝功能障礙的預(yù)測(cè)模型，并對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。

方法 回顧性分析青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的302例感染病人的臨床資料，按照是否發(fā)生肝功能障礙，將病人分為無(wú)肝損害組和肝損害組。對(duì)與肝功能障礙發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析后，建立感染相關(guān)肝功能障礙的預(yù)測(cè)模型，繪制聯(lián)合預(yù)測(cè)因子和其他危險(xiǎn)因素的受試者工作特征曲線（ROC曲線）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

結(jié)果 經(jīng)過(guò)Logistic回歸分析后得到4個(gè)與肝功能障礙發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素：急性生理與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分、乳酸、C反應(yīng)蛋白以及長(zhǎng)期飲酒史。建立的感染相關(guān)肝功能障礙預(yù)測(cè)模型為：L=長(zhǎng)期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.011 C反應(yīng)蛋白+2.707乳酸。對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，模型系數(shù)的全局性O(shè)mnibus檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=248.56，P<0.001）;聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L的ROC曲線下面積為0.950，95%置信區(qū)間為0.925～0.975;當(dāng)L>8.895時(shí)模型預(yù)測(cè)肝功能障礙發(fā)生的靈敏度為0.859、特異度為0.905。

結(jié)論 感染相關(guān)肝功能障礙預(yù)測(cè)模型可運(yùn)用于臨床，而且有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 感染;肝疾病;回歸分析;預(yù)測(cè);模型，統(tǒng)計(jì)學(xué)

[中圖分類號(hào)] R575.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）05-0657-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.131

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1659.013.html;2021-06-29 09：21：48

ESTABLISHMENT AND EVALUATION OF A PREDICTION MODEL FOR INFECTION-RELATED LIVER DYSFUNCTION

WANG Shuai， LIU Huamin， XIN Zhaorui， WANG Wanteng， WANG Yunyun， SUN Yunbo

（Department of Intensive Care Unit， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT] Objective To establish a prediction model for infection-related liver dysfunction and to evaluate the model through data analysis.

Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 302 patients with infection who were admitted to Department of Intensive Care Unit， The Affiliated Hospital of Qingdao University. The patients were divided into normal liver function group and liver dysfunction group. After a logistic regression analysis of the risk factors associated with liver dysfunction， a prediction model was established to predict the occurrence of infection-related liver dysfunction， and the receiver operating characteristic （ROC） curve of the combined predictor and other risk factors was plotted to evaluate the predictor.

Results

The logistic regression analysis identified four risk factors associated with liver dysfunction： Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ） score， concentration of blood lactic acid， C-reactive protein， and the long history of drinking. The established prediction model for infection-related liver dysfunction was： L=long history of drinking+0.220 APACHE Ⅱ score+0.011 C-reactive protein+2.707 lactic acid. The prediction model was evaluated using the global Omnibus test of model coefficients， which was statistically significant （χ2=248.56，Plt;0.001）. The area under the ROC curve of the combined predictor L was 0.950 （95%CI=0.925-0.975）. When Lgt;8.895， the model for predicting the occurrence of liver dysfunction had a sensitivity of 0.859 and specificity of 0.905.

Conclusion The model for predicting infection-related liver dysfunction can be used in clinical practice and has a high predictive value.

[KEY WORDS] infection; liver diseases; regression analysis; forecasting; models， statistical

感染相關(guān)肝功能障礙是指病人出現(xiàn)嚴(yán)重感染甚至膿毒癥以后，肝臟繼發(fā)出現(xiàn)的功能異常，主要表現(xiàn)為血清肝酶或膽紅素的顯著升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)凝血功能障礙和清蛋白的下降。在因肺部感染或肺外（非肝膽系統(tǒng)）感染入住ICU的病人中，肝功能障礙發(fā)生率較高，并且有肝功能障礙的病人具有更高的病死率和更差的預(yù)后[1-2]，但臨床上此類肝功能障礙病人大多無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)。因此，對(duì)感染相關(guān)肝功能障礙進(jìn)行早期預(yù)測(cè)并加以預(yù)防具有重要的臨床意義。到目前為止，部分文獻(xiàn)對(duì)發(fā)生感染相關(guān)肝功能障礙的危險(xiǎn)因素做出了歸納總結(jié)，但未見(jiàn)感染相關(guān)肝功能障礙預(yù)測(cè)模型建立的研究。本研究旨在建立一個(gè)能夠預(yù)測(cè)感染相關(guān)肝功能障礙的模型，使膿毒癥病人在急性肝損害早期得到及時(shí)的干預(yù)，從而改善膿毒癥病人的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2017年1月—2020年1月收治的目標(biāo)資料齊全的302例感染病人的臨床資料，根據(jù)有無(wú)繼發(fā)性肝功能障礙將病人分為肝損害組（92例）和無(wú)肝損害組（210例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入病人年齡≥18周歲;②肝損害組病人肝功能障礙發(fā)生于入院后48 h內(nèi);③相關(guān)臨床指標(biāo)、病史、急性生理與慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分等臨床資料完整;④肝損害組病人谷丙轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶活力升至2倍正常值上限以上[3]，或膽紅素濃度>20 mg/L并伴有凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5的凝血功能障礙的發(fā)生[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝膽原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤、肝炎、慢性肝功能不全、肝硬化、肝膿腫、膽管炎、膽囊炎、藥物性肝損害等疾病以及肝膽術(shù)后的病人。

1.2 資料收集

使用統(tǒng)一的調(diào)查表記錄病人的臨床資料，包括基本資料（年齡、性別、感染部位、APACHE Ⅱ評(píng)分）、臨床檢驗(yàn)指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、乳酸）、既往病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥病史，吸煙、飲酒史，感染性休克、慢性腎功能不全、慢性心功能不全和慢性阻塞性肺疾病史）、治療情況（是否機(jī)械通氣、是否應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥）。以上自變量均結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[3]及個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)選取。在收集兩組病人的APACHE Ⅱ評(píng)分以及血C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、乳酸濃度時(shí)，均選擇入住ICU時(shí)的數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料收集完成后，使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)每個(gè)因素進(jìn)行單因素篩查，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn);連續(xù)變量先采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷其正態(tài)性，服從正態(tài)分布者比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布者比較采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。然后將P<0.05的因素視為可疑危險(xiǎn)因素，納入多因素分析。多因素分析采用二元Logistic回歸分析（強(qiáng)制進(jìn)入法），得到最終的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。運(yùn)用獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)建立聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，對(duì)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L以及獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，計(jì)算聯(lián)合預(yù)測(cè)因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素診斷疾病的準(zhǔn)確性、靈敏度以及特異度。

2 結(jié)" 果

2.1 單因素分析

在選定的18個(gè)可能的影響因素中，經(jīng)單因素分析后得到4個(gè)與肝損害相關(guān)的可疑影響因素，分別為乳酸、APACHE Ⅱ評(píng)分、C反應(yīng)蛋白及長(zhǎng)期飲酒史。見(jiàn)表1、2。

2.2 多因素Logistic回歸分析

將4個(gè)可疑影響因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，最終確定APACHE Ⅱ評(píng)分、乳酸、C反應(yīng)蛋白及長(zhǎng)期飲酒史均為感染相關(guān)性肝功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。APACHE Ⅱ評(píng)分、乳酸、C反應(yīng)蛋白、長(zhǎng)期飲酒史對(duì)肝功能障礙的影響分別為：①APACHE Ⅱ評(píng)分每升高1分，出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的1.531倍;②血乳酸濃度每升高1單位，出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的186.771倍;③血C反應(yīng)蛋白濃度每升高1單位，出現(xiàn)肝功能障礙的可能性增至之前的1.021倍;④有長(zhǎng)期飲酒史的病人出現(xiàn)肝功能障礙的可能性是無(wú)長(zhǎng)期飲酒史病人的6.905倍。Logistic回歸的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=10.674，P=0.221，提示回歸分析與實(shí)際觀測(cè)數(shù)值具有良好的一致性。

2.3 預(yù)測(cè)模型建立

經(jīng)過(guò)二元Logistic分析得出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，建立模型L=長(zhǎng)期飲酒史+0.426/1.932 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.021/1.932 C反應(yīng)蛋白+5.230/1.932乳酸，簡(jiǎn)化為L(zhǎng)=長(zhǎng)期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.011 C反應(yīng)蛋白+2.707乳酸（其中二分類變量長(zhǎng)期飲酒史，設(shè)定有長(zhǎng)期飲酒史=1，無(wú)長(zhǎng)期飲酒史=0）。

2.4 預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

模型系數(shù)的全局性O(shè)mnibus檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=248.56，P<0.001）。根據(jù)長(zhǎng)期飲酒史、APACHE Ⅱ評(píng)分、C反應(yīng)蛋白、乳酸以及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L繪制ROC曲線。在ROC曲線中，上述5個(gè)因子對(duì)肝功能障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)都具有顯著意義，其中聯(lián)合預(yù)測(cè)因子L的ROC曲線下面積（AUC）最大，為0.950，具有最高的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)圖1。計(jì)算約登指數(shù)，約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的L值為8.895，所以當(dāng)L>8.895時(shí)，模型預(yù)測(cè)肝功能障礙發(fā)生的靈敏度為0.859，特異度為0.905。見(jiàn)表4。

3 討" 論

膿毒癥病死率高的主要原因是感染宿主反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官障礙[5-7]。膿毒癥的診斷和治療都繼續(xù)成為全球現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最大挑戰(zhàn)之一。及時(shí)診斷和識(shí)別有危險(xiǎn)的病人，以及早期病因治療是降低膿毒癥病死率的關(guān)鍵。肝功能障礙是發(fā)生較為“隱匿”的一種器官功能障礙，在急性肝功能障礙的早期，病人往往沒(méi)有具體的臨床表現(xiàn)，因此容易被臨床醫(yī)生所忽視[8-10]。但其實(shí)肝臟在嚴(yán)重感染引起的敗血癥、膿毒癥中起著核心作用，肝臟對(duì)敗血癥的免疫反應(yīng)是一把雙刃劍：它清除細(xì)菌和毒素，但會(huì)導(dǎo)致炎癥、免疫抑制和器官損傷[11]。肝臟通過(guò)細(xì)菌清除、急性期蛋白或細(xì)胞因子的產(chǎn)生和對(duì)炎癥的代謝適應(yīng)等機(jī)制，調(diào)節(jié)免疫防御系統(tǒng)[12-14]。然而，肝臟也是膿毒癥損傷的目標(biāo)，在嚴(yán)重感染時(shí)會(huì)出現(xiàn)缺血和休克引起的低氧性肝損害，膽汁代謝改變引起的膽汁淤積，藥物毒性或過(guò)度炎癥引起的肝細(xì)胞損傷，以及繼發(fā)性硬化性膽管炎等明顯病理改變[15-17]。膿毒癥導(dǎo)致肝損害具體的病理生理機(jī)制有下列幾點(diǎn)。①肝臟微循環(huán)障礙：膿毒癥時(shí)肝臟微循環(huán)血流量明顯減少，肝竇灌注顯著降低，可能與內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）等血管活性物質(zhì)的分泌異常有關(guān)[18];②能量代謝障礙：在膿毒癥狀態(tài)下，肝細(xì)胞線粒體損傷可引起肝臟能量代謝和解毒功能障礙，導(dǎo)致肝功能不全[19];③腸道菌群移位[20];④氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化[21];⑤炎性細(xì)胞過(guò)度激活并釋放大量炎性因子[22];⑥多形核中性粒細(xì)胞（PMN）的介導(dǎo)作用[23-24];⑦血小板活化因子（PAF）的作用[25];⑧肝細(xì)胞凋亡或壞死;⑨環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)上調(diào)、NO產(chǎn)生增多、Ca2+跨膜內(nèi)流增加、感染控制不佳、臟器支持治療不當(dāng)以及藥物使用不合理等[26-28]。

肝功能障礙也影響著膿毒癥病人的預(yù)后。一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究調(diào)查了伴有早期肝功能障礙（入院48 h內(nèi)血清膽紅素>20 mg/L）的膿毒癥病人的預(yù)后情況，結(jié)果表明，病人的中位重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間更長(zhǎng)（5 d vs 3 d），住院28 d病死率更高（30.4% vs 16.4%），肝功能障礙也與較高的觀察與預(yù)期病死率相關(guān)，多元Logistic回歸分析顯示肝功能障礙的獨(dú)立死亡風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了所有其他器官功能障礙的影響（OR=1.86，95%CI=1.71～2.03）[2]。另外一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，182例膿毒癥導(dǎo)致的肝功能障礙病人的住院病死率為61.5%（112例），83.3%的病人發(fā)生感染性休克，77.7%的病人出現(xiàn)心臟停搏，死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為INR延長(zhǎng)、需要腎替代治療和感染性休克等[29-31]。因此，對(duì)早期肝功能障礙的識(shí)別尤為重要，及早進(jìn)行干預(yù)往往會(huì)帶來(lái)更好的預(yù)后。既往文獻(xiàn)盡管提到了肝功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但卻沒(méi)有對(duì)其發(fā)生做出預(yù)測(cè)。

本研究經(jīng)二元Logistic回歸分析得到了感染相關(guān)肝功能障礙的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期飲酒史、APACHE Ⅱ評(píng)分、C反應(yīng)蛋白和乳酸等。長(zhǎng)期飲酒可能會(huì)使肝臟中的中性粒細(xì)胞的細(xì)菌清除功能失調(diào)[32-33];而較高的APACHE Ⅱ評(píng)分以及較高水平的乳酸、C反應(yīng)蛋白則直接反映了病人處于嚴(yán)重感染、低灌注、微循環(huán)障礙狀態(tài)，此時(shí)大量的細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)可以進(jìn)一步被釋放，肝臟在病理生理層面上開(kāi)始出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”，肝微血管舒縮功能紊亂進(jìn)一步加重，肝細(xì)胞大量凋亡、壞死，肝功能出現(xiàn)明顯異常[34-36]。經(jīng)Logistic回歸分析得到預(yù)測(cè)感染相關(guān)肝功能障礙發(fā)生的模型為：L=長(zhǎng)期飲酒史+0.220 APACHE Ⅱ評(píng)分+0.011 C反應(yīng)蛋白+2.707乳酸。該公式簡(jiǎn)單明了，而且使用方便。當(dāng)臨床上遇到確診為膿毒癥的病人時(shí)，只需得到公式中4個(gè)因素的資料并將其代入公式，即可得到L值，當(dāng)L>8.895時(shí)臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注病人的肝功能變化，及時(shí)采取保肝藥物治療、維持有效循環(huán)血量保證肝臟灌注、減輕全身炎性反應(yīng)等措施。該預(yù)測(cè)模型可以作為一個(gè)很好的肝功能障礙的“報(bào)警器”，醫(yī)生使用該預(yù)測(cè)模型對(duì)臨床病人進(jìn)行篩查，可以更好、更快捷地對(duì)臨床病人進(jìn)行評(píng)估，從而提高工作效率。

綜上所述，感染相關(guān)肝功能障礙的發(fā)生與長(zhǎng)期飲酒史、APACHE Ⅱ評(píng)分、C反應(yīng)蛋白和乳酸等4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，本次研究得到的預(yù)測(cè)模型可運(yùn)用于臨床，指導(dǎo)感染病人肝臟功能的保護(hù)，從而更好地改善ICU感染病人的預(yù)后。

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（本文編輯 馬偉平）