ghrelin與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)＊

陸薇薇，陳瑤，齊永芬

①蘇州大學(xué) 醫(yī)學(xué)部生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)系，江蘇 蘇州 215123；②北京大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物活性小分子研究室/分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100083

ghrelin是一種胃腸多肽，可刺激生長(zhǎng)激素(growth hormone, GH)釋放，參與糖和脂肪代謝，能夠增強(qiáng)食欲，增加體重，從而誘導(dǎo)肥胖。另外，ghrelin還具有改善心臟功能和能量代謝、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)興奮、舒張血管、對(duì)抗炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種生物學(xué)效應(yīng)[1]，并可能廣泛參與機(jī)體心血管功能的調(diào)節(jié)。文章就近年來(lái)ghrelin在心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述。

1 ghrelin及其受體

1999年，日本學(xué)者Kojima等從大鼠的胃黏膜細(xì)胞及下丘腦弓狀核中分離出ghrelin。ghrelin是一種可以與生長(zhǎng)激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor, GHSR)結(jié)合的內(nèi)源性配體，是由28個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，其中第3位絲氨酸N端被ghrelin?；D(zhuǎn)移酶(ghrelin-o-acyltransferase, GOAT)?；桥c受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的前提[1-2]。Ghrelin在體內(nèi)分布廣泛，主要表達(dá)于胃底泌酸部位X/A樣細(xì)胞，另外在小腸、下丘腦、垂體、心臟、肺、腎、血管以及免疫細(xì)胞等多種器官和組織細(xì)胞也有分布。在人體內(nèi)，ghrelin主要存在非?；徒?jīng)GOAT催化形成的酰基化兩種形式，前者是血漿中g(shù)hrelin主要存在形式。血漿中g(shù)hrelin水平受多種因素影響，如禁食、饑餓、低蛋白飲食等能量的負(fù)平衡狀態(tài)可導(dǎo)致血漿ghrelin濃度升高，而肥胖、飽食、體重增加則可使血漿ghrelin水平降低[3-4]。

ghrelin的受體主要包括功能性的GHSR1a和非功能性的GHSR1b，其中g(shù)hrelin的生理作用大多是由GHSR1a介導(dǎo)的[2,4]。ghrelin受體主要在下丘腦與垂體表達(dá)，也廣泛存在于心血管系統(tǒng)，并對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。與大腦ghrelin受體不同，心臟ghrelin受體與?；头酋；膅hrelin均能結(jié)合，這說(shuō)明ghrelin的心臟效應(yīng)不依賴(lài)于ghrelin的酰基化。研究發(fā)現(xiàn)B型清道夫受體CD36可能是ghrelin除GHSR1a之外的另一功能受體[2]。GHSR1a通過(guò)多條信號(hào)通路介導(dǎo)ghrelin的生物學(xué)效應(yīng)：首先，通過(guò)激活磷脂酶C(phospholipase C, PLC)/三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)的信號(hào)通路增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，來(lái)介導(dǎo)ghrelin在下丘腦的促生長(zhǎng)激素釋放作用；其次，通過(guò)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)相關(guān)信號(hào)通路，在中樞和脂肪組織中發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用；最后，在心血管系統(tǒng)，ghrelin則主要通過(guò)AMPK和磷脂酰肌醇三激酶/絲氨酸蘇氨酸激酶(phosphoinositide 3-kinase/AKT, PI3K/AKT)信號(hào)通路抗氧化應(yīng)激和抑制凋亡，發(fā)揮心肌和血管內(nèi)皮保護(hù)作用[2]。

2 ghrelin在心血管系統(tǒng)的組織非特異性穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用

2.1 自主神經(jīng)調(diào)節(jié)

ghrelin可作用于下丘腦室旁核和腦干核調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性，在食欲、能量穩(wěn)態(tài)和心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。外周和中央給予ghrelin均能夠抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，表現(xiàn)為心率減慢和血壓降低[2,5]。心肌梗死時(shí)給予ghrelin可以顯著抑制交感神經(jīng)興奮，增強(qiáng)副交感神經(jīng)興奮性，并降低血漿中去甲腎上腺素的水平，從而降低心肌梗死時(shí)心律失常的發(fā)生率和致死率[2,6]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠在急性心肌梗死時(shí)使用β-腎上腺素能受體阻滯劑聯(lián)合ghrelin治療，可通過(guò)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性顯著改善缺血區(qū)冠脈血流量[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在急性情緒應(yīng)激時(shí)ghrelin可增強(qiáng)應(yīng)激引起的心動(dòng)過(guò)速，阻斷GHSR1a則阻止此效應(yīng)。該研究表明ghrelin能使交感神經(jīng)興奮，引起心肌正性變時(shí)、變力效應(yīng)。同樣，在離體心臟上發(fā)現(xiàn)，灌注ghrelin可增強(qiáng)腎上腺素能受體刺激引起的心臟收縮反應(yīng)，這可能與增加心肌細(xì)胞的鈣瞬變有關(guān)[8]。Balivada等[9]發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室給予ghrelin還可調(diào)節(jié)脾和腰椎交感神經(jīng)放電，從而，推測(cè)ghrelin可能通過(guò)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。然而，目前ghrelin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制交感神經(jīng)的確切區(qū)域仍有待闡明。

2.2 調(diào)節(jié)免疫和炎癥

GHSR廣泛分布于不同的免疫細(xì)胞群中，ghrelin水平影響著機(jī)體的免疫反應(yīng)和組織的穩(wěn)態(tài)。ghrelin可抑制單核細(xì)胞、T細(xì)胞和外周單核細(xì)胞分泌促炎因子[2]。同樣，ghrelin治療可能通過(guò)抑制GHSR的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)和核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)信號(hào)通路，時(shí)間和劑量依賴(lài)性地減少血管緊張素II(angiotensin II, Ang II)誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)分泌炎癥因子[10]。另外，ghrelin可顯著提高脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克大鼠的生存率，其機(jī)制可能與通過(guò)激活免疫細(xì)胞受體后絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)，降低血漿中白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α, TNFα)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)的水平有關(guān)。ghrelin還能顯著增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬和殺菌能力，影響樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的抗原遞呈能力以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化、增殖、遷移和反應(yīng)性[11]。Orlova等[12]發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)和PI3K信號(hào)通路參與孕期ghrelin調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的形成。

在巨噬細(xì)胞中，ghrelin主要依賴(lài)于AMPK激活和PPARγ(peroxisome proliferatorsactivated receptor γ, PPARγ)來(lái)發(fā)揮抗炎效應(yīng)。另外，ghrelin還可以調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞極性，促進(jìn)抑炎的M2型巨噬細(xì)胞分化而抑制致炎的M1型巨噬細(xì)胞分化[11]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝影響其免疫功能，表現(xiàn)為抑制LPS誘導(dǎo)的TNFα和IL-1β的分泌，而增加IL-12的分泌。與此同時(shí)，ghrelin還增加線(xiàn)粒體膜電位和呼吸頻率，減輕了LPS誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體超微結(jié)構(gòu)損傷。在LPS激活的巨噬細(xì)胞中，葡萄糖剝奪不影響ghrelin誘導(dǎo)的IL-12分泌，而抑制丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)和線(xiàn)粒體來(lái)源的ATP則阻斷ghrelin誘導(dǎo)IL-12分泌的作用，提示ghrelin對(duì)巨噬細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)依賴(lài)于線(xiàn)粒體功能[13]。

2.3 抗凋亡

ghrelin可以抑制缺血和非缺血(如高糖、藥物誘導(dǎo)損傷和慢性缺氧)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。其抑制凋亡的機(jī)制一方面可能通過(guò)激活GH/IGF-1軸發(fā)揮作用；另一方面，ghrelin可能通過(guò)依賴(lài)或非依賴(lài)于GHSR途徑激活ERK1/2、PI3K/AKT或AMPK抑制心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等的凋亡[14]。Pang等[15]發(fā)現(xiàn)ghrelin的類(lèi)似物hexarelin通過(guò)上調(diào)GHSR1a受體抑制caspase-3活性，增加Bcl-2/Bax比值，顯著抑制了Ang II誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。這一效應(yīng)也可通過(guò)抑制Ang II受體的上調(diào)實(shí)現(xiàn)。Shati等[16]發(fā)現(xiàn)ghrelin通過(guò)激活PKA和Akt促進(jìn)受磷蛋白磷酸化上調(diào)肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2a(sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA2a)，可恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，從而降低阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。此外，ghrelin通過(guò)其受體激活A(yù)kt-mTOR信號(hào)通路，可明顯減輕缺氧/復(fù)氧所導(dǎo)致的心肌損傷，顯著提高心肌細(xì)胞的活性，抑制心肌細(xì)胞凋亡[17]。在心肌梗死后給予ghrelin治療21天發(fā)現(xiàn)，ghrelin可以顯著增加梗死遠(yuǎn)端心肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量，減少萎縮的細(xì)胞核和吞噬細(xì)胞數(shù)量，減少不規(guī)則性核膜，抑制染色質(zhì)凝結(jié)[18]。

在內(nèi)皮細(xì)胞中，非?；痝hrelin可通過(guò)激活去乙?；?sirtuin 1, SIRT1)或上調(diào)SIRT1下游靶點(diǎn)的錳超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶等抗氧化酶的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19]。Li等[20]在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ghrelin通過(guò)激活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)/NO通路，降低caspase-3活性，抑制晚期糖基化終產(chǎn)物引起的細(xì)胞凋亡。此外，在高糖高脂培養(yǎng)基培養(yǎng)的人微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，ghrelin能顯著改善線(xiàn)粒體功能，抑制caspase-3活性和聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)的降解，減少細(xì)胞凋亡。該作用可能是通過(guò)阻斷JNK1/2和p38信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[21]。最近，Huang等[22]發(fā)現(xiàn)ghrelin還能通過(guò)GHSR1a/AMPK/SIRT1/PGC-1a/UCP2信號(hào)通路，減輕缺血缺氧損傷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡，顯著改善神經(jīng)行為。

2.4 調(diào)節(jié)自噬

自噬是真核生物體內(nèi)一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)降解過(guò)程，具有維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。ghrelin可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬對(duì)機(jī)體發(fā)揮心血管保護(hù)作用[23]。Tong等[24]研究表明ghrelin可以通過(guò)增強(qiáng)心肌細(xì)胞自噬抑制細(xì)胞凋亡，顯著減輕氯化鈷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。自噬抑制劑和AMPK抑制劑compound C則阻斷ghrelin的心肌細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)。連續(xù)10天給糖尿病心肌病小鼠腹腔注射非?；痝hrelin，可顯著增強(qiáng)心肌細(xì)胞的自噬水平，改善心臟功能，抑制心臟中膠原的沉積。其機(jī)制可能與激活A(yù)MPK/ERK1/2信號(hào)通路有關(guān)[25]。Xu等[26]發(fā)現(xiàn)ghrelin可通過(guò)激活A(yù)MPK，顯著上調(diào)鈣化血管中自噬標(biāo)志物L(fēng)C3和beclin1的蛋白水平，自噬抑制劑則顯著阻斷ghrelin對(duì)鈣化的改善作用，表明ghrelin可能通過(guò)增強(qiáng)血管自噬而抑制血管鈣化。Ruozi等[27]采用功能選擇程序技術(shù)篩選出ghrelin是缺血損傷的保護(hù)因子，并且基于腺病毒相關(guān)病毒載體遞送非?；痝hrelin到梗死心肌組織，發(fā)現(xiàn)ghrelin能促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬，消除心肌梗死后線(xiàn)粒體功能障礙，從而顯著減少梗死面積，改善心臟功能。Heshmati等[28]發(fā)現(xiàn)，ghrelin可通過(guò)激活SIRT1/AMPK信號(hào)通路誘導(dǎo)人淋巴細(xì)胞自噬、增加侵襲能力和下調(diào)GHSR的表達(dá)，還發(fā)現(xiàn)ghrelin所誘導(dǎo)的自噬并不促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3 ghrelin的心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用及機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)

鈣離子與心臟的多種生理功能密切相關(guān)，在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位和心肌收縮中起著重要作用。在心肌缺血等異常狀態(tài)下，大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)造成鈣超載，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的不可逆死亡和惡性室性心律失常的發(fā)生[2]。研究表明，ghrelin可通過(guò)激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)增加L型鈣離子流，從而介導(dǎo)心肌的正性肌力作用[29]。另外，Ma等[30]發(fā)現(xiàn)ghrelin通過(guò)磷酸化心臟受磷蛋白，改善SERCA2a功能，從而減輕缺血引起的鈣離子超載和心肌細(xì)胞凋亡。Sullivan等[31]發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病大鼠的GHSR1a與肌漿網(wǎng)SERCA2a存在顯著的正相關(guān)，顯示ghrelin可能是通過(guò)SERCA2a調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)來(lái)改善心肌收縮力的。

ghrelin在血管和心肌鈣化中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。ghrelin能夠以劑量依賴(lài)的方式顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的鈣化，其機(jī)制與上調(diào)VSMC中骨保護(hù)素并下調(diào)核因子NF-κB受體活化因子的表達(dá)有關(guān)[32]。此外，F(xiàn)ujitsuka等[33]發(fā)現(xiàn)ghrelin激動(dòng)劑通過(guò)激活cAMP-CREB通路進(jìn)而上調(diào)SIRT1的酶活性和蛋白表達(dá)，可以明顯延長(zhǎng)衰老模型SAMP8小鼠和klotho敲除鼠的壽命，并減輕心肌鈣化、心包炎癥和心肌萎縮。

3.2 內(nèi)皮保護(hù)作用

在HUVEC中，ghrelin可通過(guò)AMPK/NF-κB信號(hào)通路抑制TNFα誘導(dǎo)的單核細(xì)胞黏附，促進(jìn)炎癥因子生成，減輕內(nèi)皮損傷[34]。此外，ghrelin還能通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)的降解，促使UCP2在細(xì)胞內(nèi)聚集，從而抑制由氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和活性氧的產(chǎn)生[35]。在探討ghrelin對(duì)大鼠心肌梗死后主動(dòng)脈損傷及內(nèi)皮功能障礙的作用的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)與鹽水治療組相比，ghrelin顯著增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的總蛋白和磷酸化蛋白水平，增加還原型谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的水平，降低丙二醛和谷胱甘肽二硫水平，從而減輕心肌梗死引起的主動(dòng)脈損傷，同時(shí)，還降低了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、NADPH氧化酶亞單位p22phox和活化的caspase-3蛋白水平[36]。Wang等[37]在兔動(dòng)脈粥樣硬化模型上發(fā)現(xiàn)，ghrelin可通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和VEGFR2以及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-2和MMP-9的表達(dá)，抑制斑塊內(nèi)血管生成，并顯著減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的含量，減輕炎癥，從而促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。另外，ghrelin可抑制ApoE-/-小鼠和氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而減少小鼠內(nèi)膜增厚和斑塊面積[38]。

3.3 抗心肌缺血/再灌注損傷

缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)損傷是急性心肌梗死后心肌發(fā)病的重要原因。在心臟中，ghrelin和其類(lèi)似物hexarelin都可在I/R損傷后發(fā)揮心臟保護(hù)作用。?；痝hrelin可以通過(guò)激活PKC減輕心肌I/R后心肌梗死面積，改善再灌注后心臟功能[1]。Sun等[39]發(fā)現(xiàn)ghrelin可通過(guò)高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein, HMGB1)/toll樣受體4(toll-like receptor 4, TLR4)/NF-κB通路降低IR后心肌梗死面積，減輕心肌氧化應(yīng)激，降低血清中血清肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平。最近Huynh等[40]發(fā)現(xiàn)，非酰基化ghrelin的一個(gè)生物活性片段可通過(guò)非GHSR1a受體依賴(lài)的途徑激活A(yù)MPK從而發(fā)揮保護(hù)作用，表現(xiàn)為減輕心肌炎癥和凋亡，改善心肌收縮力和心臟功能。另有研究同樣發(fā)現(xiàn)，一種優(yōu)化的非?；痝hrelin類(lèi)似物AZP-531可以顯著降低I/R后小鼠心肌梗死的面積，增加抗氧化酶表達(dá)，減輕線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與激活A(yù)kt、ERK1-2以及核糖體S6蛋白、真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E binding protein 1, 4EBP1)和mTORC1等信號(hào)分子有關(guān)[41]。Wang等[42]發(fā)現(xiàn)，ghrelin可以通過(guò)TLR4/NLRP3信號(hào)通路顯著改善再灌注損傷后心肌細(xì)胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

3.4 降血壓

ghrelin具有擴(kuò)張血管、降低平均動(dòng)脈壓且同時(shí)不增加心率的效果，這使得ghrelin在降低心臟后負(fù)荷的同時(shí)不增加心肌耗氧量[5]。ghrelin不僅可以通過(guò)促進(jìn)生長(zhǎng)素的釋放發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，還能與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的GHSR1a受體直接結(jié)合激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)NO的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生非GH依賴(lài)性的血管擴(kuò)張功能。此外，較高劑量的ghrelin還能通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)活性來(lái)降低血壓[1]。Aoki等[43]在高鹽誘導(dǎo)的大鼠高血壓模型中發(fā)現(xiàn)，ghrelin可通過(guò)增加腎神經(jīng)型一氧化氮合酶的表達(dá)，增加腎臟NO的產(chǎn)生，促進(jìn)利尿進(jìn)而改善高血壓和心肌肥厚。Boshra等[44]在大鼠腎動(dòng)脈狹窄誘發(fā)的腎血管型高血壓模型上發(fā)現(xiàn)，ghrelin可顯著降低平均動(dòng)脈壓而不改變心率，其機(jī)制可能與抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)及其所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)。

3.5 抑制心肌重塑

ghrelin可通過(guò)GHSR激活GH/IGF-1在心肌重塑中發(fā)揮保護(hù)作用。然而，Eid等[36]最近發(fā)現(xiàn)，ghrelin可以不依賴(lài)于GF/IGF-1軸而顯著改善心肌梗死后大鼠左心室結(jié)構(gòu)和心肌收縮性。在非梗死區(qū)域，ghrelin可減輕炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)抗氧化酶活性，增加抗凋亡蛋白bcl2的表達(dá)，降低活化的caspase3和FAS凋亡蛋白的表達(dá)。其機(jī)制可能通過(guò)激活JAK2/STAT3信號(hào)和抑制STAT1信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)，或可能部分通過(guò)抑制心臟IL-6的生成。

心肌肥厚和心肌纖維化是心肌重塑的重要病理特征。在主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的心肌肥厚的動(dòng)物模型上，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12周，與野生型小鼠相比，ghrelin敲除鼠心肌肥厚顯著加重。此外，與野生型小鼠相比，ghrelin敲除小鼠的膽堿能抗炎途徑顯著減弱，副交感神經(jīng)活性降低且血漿中IL-1β和IL-6水平增加。給予尼古丁或ghrelin通過(guò)激活膽堿能抗炎途徑能夠減弱ghrelin敲除小鼠的心臟肥大[45]。因此，內(nèi)源性ghrelin可能通過(guò)激活膽堿能抗炎途徑在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚中發(fā)揮保護(hù)作用。ghrelin可能通過(guò)促進(jìn)ERK1/2、Akt的磷酸化或PPARγ激活來(lái)抑制阿霉素或AngII誘導(dǎo)的心肌纖維化[46-47]。另外，ghrelin能通過(guò)激活A(yù)MPK和糖原合成酶激酶-3α/β(glycogen synthase kinase-3α/β, GSK-3α/β)來(lái)減輕糖尿病大鼠心肌纖維化[25]。最近研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin還可通過(guò)調(diào)整激活素與其抑制因子卵泡抑制蛋白的平衡，顯著抑制心肌纖維化，減輕左室重構(gòu)，改善心功能[48]。此外，Chen等[49]發(fā)現(xiàn)ghrelin能通過(guò)激活A(yù)MPK抑制內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變從而改善心肌梗死后心肌纖維化。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ghrelin作為一種新型腦腸肽，在心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。它的發(fā)現(xiàn)將為心血管疾病的研究打開(kāi)新的視角。ghrelin可降低交感神經(jīng)興奮性，改善壓力發(fā)射，減輕心室重塑，降低致命性心律失常的發(fā)生率，從而在治療心力衰竭上具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。另外，它能夠通過(guò)增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥介質(zhì)釋放、抗氧化應(yīng)激以及調(diào)節(jié)自噬等多種途徑抑制動(dòng)脈粥樣硬化和血管或心臟重塑的發(fā)生與發(fā)展。盡管如此，ghrelin的具體作用機(jī)制還不完全清楚，有待于進(jìn)一步深入開(kāi)展臨床和基礎(chǔ)研究。探尋其新的受體和信號(hào)途徑，并闡明其與其他因子及藥物的相互影響，將為ghrelin的心血管保護(hù)作用機(jī)制提供更為詳實(shí)的證據(jù)，使其成為預(yù)防與治療心血管疾病新的作用靶點(diǎn)。