腹腔鏡下肝切除與開腹肝切除術(shù)對原發(fā)性大肝癌患者遠(yuǎn)期療效、胃腸功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響*

周祿科，楊潔，劉林，陳健，謝輝

（德陽市人民醫(yī)院 肝膽胰外科，四川 德陽618000）

目前，對于原發(fā)性大肝癌的治療仍以根治性手術(shù)為主，開腹肝切除術(shù)發(fā)展較成熟且主要向精準(zhǔn)肝切除發(fā)展，而腹腔鏡下肝切除術(shù)為近年來新發(fā)展的微創(chuàng)技術(shù)[1-3]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，其可達(dá)到與開腹手術(shù)相當(dāng)?shù)男Ч?，且具有微?chuàng)的優(yōu)勢，但腹腔鏡技術(shù)使用二氧化碳?xì)飧?，會影響患者微循環(huán)狀態(tài)，可能導(dǎo)致預(yù)后不良[4-5]。近年來，關(guān)于腹腔鏡下肝切除與開腹肝切除術(shù)對患者遠(yuǎn)期療效、胃腸功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)影響的研究較少[6]。本研究旨在通過分析兩種術(shù)式的上述指標(biāo)，進(jìn)一步探討腹腔鏡技術(shù)的優(yōu)勢與不足，以期為此類患者臨床術(shù)式的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年2月－2016年7月97例在本院接受手術(shù)治療并隨訪至2019年10月的原發(fā)性大肝癌患者的病例資料。根據(jù)患者接受的治療方式，分為對照組（n=50）和觀察組（n=47），對照組行開腹肝切除術(shù)，觀察組行腹腔鏡下肝切除術(shù)。對照組中，男32 例，女18 例；年齡49～73 歲，平均（59.03±14.27）歲；腫瘤最大徑5.4～9.7 cm，平均（7.19±2.04）cm；Child-Pugh 分級：A 級38 例，B 級12 例。觀察組中，男27例，女20例；年齡47～76歲，平均（58.74±14.19）歲；腫瘤最大徑5.3～9.8 cm，平均（7.15±2.11）cm；Child-Pugh 分級：A 級33 例，B級14 例。兩組患者性別、年齡、腫瘤最大徑和Child-Pugh 分級比較， 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[7]的相關(guān)診斷，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②腫瘤最大徑為5.0～10.0 cm；③未出現(xiàn)肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移；④患者神志清醒，可配合進(jìn)行相關(guān)治療；⑤手術(shù)均由同一組醫(yī)護(hù)人員完成。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并嚴(yán)重的心、肺和腎等重要臟器疾病者；②合并其他肝臟疾病者；③合并其他惡性腫瘤者；④臨床及隨訪資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 觀察組行腹腔鏡下肝切除術(shù)?；颊哐雠P或取頭高足低位，視病變部位將手術(shù)臺向左或右傾斜，建立氣腹，壓力控制在12～15 mmHg，置入Trocar使其圍繞病變部位呈扇形分布，以5孔法為主。先對病變程度及腹腔總體情況進(jìn)行探查，手術(shù)過程中以超聲確認(rèn)腫瘤位置，并在超聲輔助下標(biāo)記預(yù)切線，視腫瘤生長情況決定手術(shù)方式及肝血流阻斷方式。先以超聲刀游離肝周韌帶，以鈦夾夾閉離斷肝左/右三角韌帶。從肝表面開始在電刀及超聲刀聯(lián)合下，逐步切開離斷肝組織，血管及膽管在鈦夾夾閉后離斷，采用內(nèi)鏡下直線切割閉合器完整切除腫瘤及其周圍組織，以雙極電凝對斷面滲血進(jìn)行處理，當(dāng)出現(xiàn)活動性出血時，以3-0 或4-0 可吸收線進(jìn)行縫合，用無菌蒸餾水對肝斷面進(jìn)行反復(fù)沖洗，以確認(rèn)無明顯的活動性出血及膽汁漏。經(jīng)腹操作孔擴(kuò)大切口或恥骨聯(lián)合上橫切口，將切除標(biāo)本取出。斷面徹底止血后噴灑止血粉，常規(guī)放置引流管。

1.2.2 對照組行開腹肝切除術(shù)。麻醉方式與體位選擇同觀察組。以倒“L”切口入腹，用全方位拉鉤充分暴露術(shù)野，入腹后探查，肝臟游離切除方式同觀察組，視腹腔情況選擇是否對第一肝門進(jìn)行阻斷，阻斷時間控制在15 min/次以內(nèi)，視腫瘤部位和大小決定行規(guī)則或非規(guī)則性肝切除，斷面處理方式及引流管放置同觀察組。

1.2.3 術(shù)后處理兩組術(shù)后均常規(guī)行抗炎保肝等治療，術(shù)后3 d 復(fù)查胸腹CT 平掃，視情況拔除引流管，出現(xiàn)局限性積液者可在彩超定位下行穿刺置管引流，7～10 d 后拆線。出院后定期門診隨訪，對血常規(guī)、肝功能和甲胎蛋白（alpha protein，AFP）等實驗室指標(biāo)進(jìn)行檢查，并行腹部彩超或增強CT 檢查來確認(rèn)復(fù)發(fā)情況，乙肝患者常規(guī)復(fù)查乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）抗體并行抗病毒治療。術(shù)后前2年每3個月復(fù)查1次，第3年開始每6個月復(fù)查1次。復(fù)發(fā)者視病情嚴(yán)重程度選擇手術(shù)切除或射頻消融等治療。

1.3 評價指標(biāo)

對比兩組患者手術(shù)一般情況、遠(yuǎn)期療效、胃腸功能、氧化應(yīng)激反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況。①手術(shù)一般情況：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后引流時間和術(shù)后住院時間等；②遠(yuǎn)期療效：比較兩組患者總生存期及無復(fù)發(fā)生存期，總生存期為術(shù)后至死亡或隨訪截止時間，本研究隨訪截止時間為2019年10月14日；無復(fù)發(fā)生存期指術(shù)后至腫瘤復(fù)發(fā)的時間；③胃腸道功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)：比較兩組術(shù)前及術(shù)后3 d 的胃腸功能指標(biāo)[胃泌素（gastrin，GAS）、胃動素（motilin，MTL）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）]和氧化應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)[超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）]；④并發(fā)癥：比較兩組患者惡心嘔吐和胸腔積液等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，手術(shù)前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗；以Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，并以Log-rank 檢驗進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)一般情況比較

兩組患者手術(shù)時間與術(shù)中出血量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后引流時間及術(shù)后住院時間明顯較對照組短，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)一般情況比較 （±s）Table 2 Comparison of general conditions of surgery between the two groups （±s）

表2 兩組患者手術(shù)一般情況比較 （±s）Table 2 Comparison of general conditions of surgery between the two groups （±s）

組別對照組（n=50）手術(shù)時間/min 231.04±50.18術(shù)中出血量/mL 473.19±87.05術(shù)后引流時間/d 6.75±1.84術(shù)后住院時間/d 14.93±2.48觀察組（n=47）t值P值233.15±49.73-0.29 0.774 459.06±90.17 0.79 0.434 4.25±1.09 8.08 0.000 11.02±3.08 6.91 0.000

2.2 兩組患者無復(fù)發(fā)生存期及總生存期比較

2.2.1 無復(fù)發(fā)生存期對照組中位無復(fù)發(fā)生存時間為17個月（95%CI：14.532～19.468），觀察組中位無復(fù)發(fā)生存時間為23 個月（95%CI：20.845～25.155），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.94，P=0.087）。見圖1。

圖1 兩組患者無復(fù)發(fā)生存期比較Fig.1 Comparison of recurrence-free survival between the two groups

2.2.2 總生存期對照組中位總生存時間為31 個月（95%CI：27.931～36.092），觀察組總生存時間為34個月（95%CI：29.743～37.068），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.16，P=0.692）。見圖2。

圖2 兩組患者總生存期比較Fig.2 Comparison of overall survival between the two groups

2.3 兩組患者胃腸道功能指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)后GAS 及MTL 水平均明顯下降，對照組下降幅度較觀察組更大；兩組患者術(shù)后CCK 水平均明顯升高，對照組較觀察組升高更明顯；兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者胃腸功能指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of gastrointestinal function indexes between the two groups （±s）

表3 兩組患者胃腸功能指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of gastrointestinal function indexes between the two groups （±s）

注：?與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）

組別術(shù)后143.85±15.16?GAS/（μmol/L）術(shù)前75.94±13.09術(shù)后13.68±4.16?術(shù)后69.04±10.29?對照組（n=50）MTL/（ng/L）術(shù)前156.83±19.38 CCK/（pg/mL）術(shù)前9.42±3.01 152.07±17.91?-2.45 0.016 77.26±11.04-0.34 0.734 11.94±3.75?2.16 0.033 73.11±7.18?-2.25 0.027觀察組（n=47）t值P值159.06±20.01 34.44 0.003 10.07±3.28-1.02 0.322

2.4 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)后SOD 水平均明顯下降，對照組下降幅度較觀察組更大；兩組患者術(shù)后MDA與AOPP水平均明顯升高，對照組較觀察組升高更明顯；兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of oxidative stress response indexes between the two groups （±s）

表4 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of oxidative stress response indexes between the two groups （±s）

注：?與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）

組別MDA/（u/L）術(shù)前18.93±3.62術(shù)后64.05±8.81?術(shù)后31.07±6.92?對照組（n=50）SOD/（μg/mL）術(shù)前21.49±5.18術(shù)后12.37±2.75?AOPP/（μmol/L）術(shù)前30.18±6.90 18.29±4.09 0.82 0.416 56.27±8.05?4.53 0.000 26.74±5.81?3.33 0.001觀察組（n=47）t值P值20.63±4.29 0.89 0.377 16.24±4.11?-5.48 0.000 29.37±7.26 0.56 0.574

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患者術(shù)后均未出現(xiàn)膽漏、出血和肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，對照組出現(xiàn)7 例（14.00%）Clavien-Dindo 分級在Ⅰ至Ⅱ級的輕度并發(fā)癥，其中惡性嘔吐1例、疼痛3例、發(fā)熱1例、床旁輸血2例；觀察組出現(xiàn)6 例（12.77%），其中惡性嘔吐2 例、胸腔積液2例、發(fā)熱1 例、肝功能不全1 例，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

原發(fā)性肝癌為臨床常見惡性腫瘤之一，我國東南沿海為高發(fā)地區(qū)。據(jù)調(diào)查，全球每年約有50 萬的新發(fā)肝癌患者，其中超過半數(shù)的患者發(fā)生在我國，肝癌在國內(nèi)腫瘤致死率中排第3位[8-9]。臨床上根據(jù)病灶最大徑將肝癌分為4 個等級：＞10.0 cm 為巨型肝癌，5.0～10.0 cm 為大肝癌，2.0～4.9 cm為小肝癌，＜2.0 cm 為微小肝癌，以原發(fā)性大肝癌較為常見[10]。目前，對于肝癌的治療仍以外科手術(shù)切除為主，開腹肝切除術(shù)為傳統(tǒng)的治療術(shù)式，可實現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除，但該術(shù)式創(chuàng)傷較大，腹腔鏡技術(shù)因其切口小、創(chuàng)傷小和恢復(fù)快等優(yōu)勢，逐漸被應(yīng)用于肝切除手術(shù)中[11-14]。但兩種術(shù)式的療效仍存在一定爭議，腹腔鏡技術(shù)因其自身的限制，對于腫瘤直徑較小、位于肝實質(zhì)內(nèi)的病變難以做到準(zhǔn)確定位。因此，本研究選擇腫瘤直徑5.0～10.0 cm的大肝癌患者進(jìn)行研究。

本研究中，兩組患者無復(fù)發(fā)生存期與總生存期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與以往研究[15]結(jié)果基本一致。本研究中，雖然兩種術(shù)式手術(shù)時間與術(shù)中出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組在術(shù)后引流時間及術(shù)后住院時間方面具有明顯優(yōu)勢，這主要與腹腔鏡下肝切除術(shù)對患者創(chuàng)傷較小有關(guān)。腹腔鏡下手術(shù)可有效縮短切口愈合時間，加上該術(shù)式具有視覺放大的效果，手術(shù)操作過程中術(shù)野更為清晰，可在多角度放大后，充分對病灶周圍組織的解剖部位進(jìn)行詳細(xì)觀察，避免術(shù)中對周圍組織的牽拉，可有效減少對機體的刺激和組織液的滲透，從而縮短引流時間與住院時間。

對于腹腔鏡下肝切除術(shù)的研究，多集中于臨床療效與降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面，關(guān)于胃腸功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)方面的探討較少。腹部手術(shù)可通過多種途徑對交感神經(jīng)系統(tǒng)造成刺激，抑制胃腸神經(jīng)叢的興奮神經(jīng)元，且精神因素和腹腔內(nèi)炎癥反應(yīng)均可對患者胃腸功能造成影響[16-17]。MTL的主要作用是誘導(dǎo)消化期間移行性運動復(fù)合波，從而加速胃腸道的排空；GAS則具有刺激胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，對促進(jìn)胃腸道運動及胃黏膜生長有較好的作用；CCK的主要作用在于刺激胃酸及膽汁的分泌，抑制回腸對鈉和水的吸收，同時還有部分調(diào)節(jié)血糖的作用；上述指標(biāo)皆可有效反映胃腸功能[18]。本研究顯示，觀察組對上述指標(biāo)影響更小。腹部手術(shù)對胃腸道功能影響機制主要有[19]：①手術(shù)對腹壁、胃腸等病灶部位周圍組織牽拉，可引起各部位神經(jīng)叢的抑制，影響胃腸道激素的分泌；②手術(shù)對機體創(chuàng)傷造成應(yīng)激反應(yīng)，對GAS 等胃腸道激素的分泌造成影響；③全麻時可抑制M細(xì)胞及G細(xì)胞的分泌功能，可對胃腸道激素的分泌造成影響。腹腔鏡手術(shù)因在組織牽拉及局部創(chuàng)傷的控制方面較開腹手術(shù)有明顯優(yōu)勢，因而對胃腸功能的影響更小。氧化應(yīng)激反應(yīng)為臨床手術(shù)創(chuàng)傷程度的重要評價指標(biāo)，MDA及AOPP主要反映氧自由基生成量，SOD則為體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)。腹部手術(shù)時可通過以下方面引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]：①術(shù)中對機體的創(chuàng)傷可刺激中性粒細(xì)胞，從而使中性粒細(xì)胞來源的活性氧在降解細(xì)胞碎片時產(chǎn)生大量氧自由基，引起“呼吸爆發(fā)”，導(dǎo)致出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)；②手術(shù)對機體造成的應(yīng)激反應(yīng)，使體內(nèi)兒茶酚胺自身氧化而產(chǎn)生大量氧自由基；③手術(shù)過程中使腹腔臟器在空氣中長時間暴露，接觸大量的氧分子而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究顯示，觀察組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)程度明顯較對照組輕，主要與腹腔鏡手術(shù)對機體的刺激更小、術(shù)中腹腔組織在空氣中暴露程度及暴露時間更短有關(guān)。

綜上所述，采用腹腔鏡下肝切除與開腹肝切除術(shù)治療原發(fā)性大肝癌，兩者的遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥發(fā)生情況相當(dāng)，但腹腔鏡手術(shù)對患者胃腸功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響較開腹手術(shù)小。