放療聯(lián)合阿帕替尼與同步放化療治療晚期食管癌的效果比較

尹小祥 葉宏勛 馬慧

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，具有高發(fā)病率和致死率的特點，每年我國約15萬患者死于食管癌[1]。由于早中期患者體內(nèi)惡性腫瘤細胞無遠處轉(zhuǎn)移的情況，外科手術(shù)行腫瘤切除和淋巴結(jié)清掃可以有效的根治食管癌[2]。但對于晚期患者而言，確診時多伴有局部浸潤及遠處轉(zhuǎn)移，采用同步放化療是治療晚期食管癌的標準治療方案。有研究表明，血管生成在腫瘤組織發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用，采用抗血管生成藥物治療腫瘤患者具有較好效果[3]。阿帕替尼是目前新上市的抗血管生成藥物，對多種實體腫瘤均具有一定治療效果[4]。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合放療與同步放化療治療晚期食管癌，通過治療的近期效果、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)評估聯(lián)合治療的臨床價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年1月至2018年1月收治的晚期食管癌患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為A組(40例)和B組(40例)。A組：男21例，女19例；年齡32～79歲，平均年齡(60.35±5.26)歲；臨床分期：ⅢB期26例，ⅣA期14例；病變部位：上段12例，中段23例，下段5例。B組：男22例，女18例；年齡33～80歲，平均年齡(60.52±5.34)歲；臨床分期：ⅢB期24例，ⅣA期16例；病變部位：上段13例，中段20例，下段7例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準[5]：①所有患者經(jīng)胃鏡和病理檢查確診為食管鱗癌；②術(shù)前根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期(2009年第7版)為Ⅲ期、Ⅳ期者；③未合并嚴重心腦肝肺腎等器官功能障礙。

1.2.2 排除標準：①無法耐受手術(shù)者；②合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者；③出現(xiàn)食管穿孔或出血者；④資料失訪者。

1.3 方法 A組采用同步放化療治療：(1)放療：患者取仰臥位，采用負壓真空墊和立體定位框架進行體位固定，采用射線能量6 MV-X線外照射，戴體膜應(yīng)用螺旋CT進行連續(xù)掃描，掃描范圍根據(jù)CT檢查結(jié)果而確定，包含食管、雙肺。照射區(qū)位選擇3～5個共面野，根據(jù)CT檢查結(jié)果，進行靶區(qū)放療，2 Gy/d，總劑量為60 Gy。(2)化療：采用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司)化療，以10 mg/d，1次/d作為初始劑量，累及用量>100 mg后，則以間隔1周靜脈注射的方式進行化療，避光2 h滴完。B組在A組放療基礎(chǔ)上加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。2組均連續(xù)治療2個療程，1個療程為9周。

1.4 觀察指標 (1)比較2組近期療效；(2)比較2組治療前及治療18周后血清腫瘤標志物水平：糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)，糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)；(3)比較2組治療前及治療18周后的生活質(zhì)量；(4)比較2組治療期間不良反應(yīng)(心臟、神經(jīng)、腎和膀胱、胃腸道及血液系統(tǒng))發(fā)生情況。

1.5 檢測方法 分別于治療前及治療18周完成當天清晨空腹采集患者5 ml外周靜脈血，以3 000 r/min進行5 min離心，取上清液保存于-20℃冰箱待測。采用電化學發(fā)光法檢測患者血清CA125、CA19-9及CEA水平，儀器為電化學發(fā)光儀(上海騰泉生物科技有限公司)。

1.6 療效標準 (1)采用WHO實體腫瘤客觀判定標準評定晚期食管癌患者近期療效[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，有效率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量采用癥狀自評量表SCL-90進行評價[7]，主要包括9個因子(軀體化、人際關(guān)系敏感、精神病性、強迫癥、偏執(zhí)、恐怖、憂慮、抑郁及敵對)和90個項目，分數(shù)越高表示晚期食管癌患者生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 2組近患者期療效比較 A組和B組總有效率分別為72.50%和87.50%，2組近期總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.81，P=0.09)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=40，例(%)

2.2 2組患者血清腫瘤標志物水平的比較 治療前2組患者血清腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后B組患者的血清CEA、CA19-9、CA125及VEGF水平低于A組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者血清腫瘤標志物水平比較

2.3 2組患者生活質(zhì)量比較 2組患者生活質(zhì)量中的軀體化、人際關(guān)系敏感、強迫癥狀、焦慮、抑郁、恐怖、敵對、偏執(zhí)及精神病性評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組生活質(zhì)量比較 n=40，分，

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 B組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%顯著低于A組患者的92.50%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=42.72,P=0.00)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40，例(%)

3 討論

食管癌是消化道常見腫瘤，研究顯示其發(fā)病與職業(yè)、遺傳、飲食、生活地區(qū)相關(guān)，食管癌發(fā)病早期無明顯癥狀，多見食物吞咽時的哽咽感及胸骨刺痛，隨著疾病進展可出現(xiàn)背痛、腹腔積液等癥狀，明確診斷時常發(fā)展至中晚期，70%～80%患者已出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果較差[8,9]。晚期食管癌病理類型多為鱗癌且對放療中度敏感，目前放療已成為晚期食管癌患者的重要治療方式，通過一種或多種電離輻射，如放射性同位素或放射線產(chǎn)生的α、γ、β等射線直接殺傷被照組織，但單純放療常因患者局部復(fù)發(fā)、未控等導致治療失敗[9]。相關(guān)調(diào)查顯示，單純采用放療的晚期食管癌患者5年生存率僅為8%[10]。在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合同步化療能提高晚期食管癌患者5年生存率，鉑類藥物為20世紀70年代發(fā)現(xiàn)并一致沿用至今的抗腫瘤藥物，可進入腫瘤細胞內(nèi)并直接與核內(nèi)DNA結(jié)合而導致DNA變構(gòu)，進而導致腫瘤細胞因無法正常轉(zhuǎn)錄而死亡，是目前食管癌化療方案中的常用藥物[11]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展及各種關(guān)于腫瘤發(fā)病機制相關(guān)研究的不斷深入，目前關(guān)于進一步提升癌癥患者的生存率是臨床研究者一直在攻克的難題，如目前報道的新輔助化療方案、三維適形放療等治療方案均能提升晚期食管癌患者的5年生存率[12]。

腫瘤血管生成是目前關(guān)于腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程特點的研究熱點，周夢耘等[13]研究顯示，在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移過程中，血管的生長是腫瘤組織獲取必需營養(yǎng)物質(zhì)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導的信號通路在腫瘤組織血管生成過程中具有重要作用。劉向明等[14]指出，在晚期胃癌患者中采用抗血管生成藥物能提高治療效果，同時改善患者生存質(zhì)量。阿帕替尼是目前新上市的抗血管生成藥物，已經(jīng)證實阿帕替尼是標準化療方案治療失敗后安全有效的小分子靶向藥物，能夠延長患者生存時間，同時患者治療依從性較好[15]。阿帕替尼主要作用機制為結(jié)合VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP，導致VEGFR-2無法被激活，阻斷下游信號通路，達到抑制腫瘤血管生成的目的。本研究結(jié)果顯示，2組患者近期療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合同步放療與同步放化療治療效果相近，與文獻報道[16]一致。VEGF是與血管內(nèi)皮細胞相關(guān)的特異性因子，在體內(nèi)發(fā)揮誘導血管新生的作用，研究表明食管癌患者存在VEGF水平異常[17]。CA125、CA19-9及CEA是廣譜腫瘤標志物，多種腫瘤患者血清CA125、CA19-9及CEA水平呈異常升高。本研究結(jié)果顯示，治療后B組血清CA125、CA19-9、CEA及VEGF水平低于A組，且2組血清腫瘤標志物水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合同步放療與同步放化療均可降低血清腫瘤標志物的表達水平。本研究結(jié)果顯示，2組生活質(zhì)量各維度評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明阿帕替尼聯(lián)合同步放療與同步放化療均可有效改善晚期食管癌患者生活質(zhì)量。關(guān)于2組不良反應(yīng)發(fā)生率，B組患者顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明阿帕替尼聯(lián)合放療能減少患者不良反應(yīng)發(fā)生率，分析后認為抗腫瘤藥物在殺傷癌細胞的同時，也會對機體的正常細胞造成損傷，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、黏膜毒性、腹瀉等，而抗血管生成藥物其不良反應(yīng)更少，安全性更高。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合放療治療晚期食管癌療效與同步放化療相當，兩種治療方案患者預(yù)后相近，但阿帕替尼聯(lián)合放療能夠顯著降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性更高。