25-(OH)-D3水平對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥的影響

劉洋 劉俊茹 孟祥彩 王益民

結(jié)腸癌作為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在我國(guó)呈現(xiàn)逐年增多的趨勢(shì)，結(jié)腸癌的發(fā)病率及病死率均排在惡性腫瘤的前面，且 40%～50%的結(jié)腸癌患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移[1,2]。維生素D不僅維持人體骨健康，其骨外作用也表現(xiàn)在對(duì)糖代謝、肥胖、哮喘過(guò)敏狀態(tài)、腫瘤及自身免疫疾病的影響上。維生素D受體屬于類(lèi)固醇激素受體超家族，是一種親核蛋白，廣泛表達(dá)于體內(nèi)的多種組織細(xì)胞中，包括腎臟、骨骼、甲狀旁腺、消化系統(tǒng)、心臟、大腦、皮膚、乳腺、卵巢、前列腺及免疫細(xì)胞等。維生素D3經(jīng)過(guò)肝臟25-羥化酶及腎臟1α-羥化酶的作用后形成具有活性作用的1,25-二羥維生素D3，后者進(jìn)入細(xì)胞后與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用。維生素D3主要參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝、維持骨健康，同時(shí)其在細(xì)胞促進(jìn)凋亡、抗增殖、誘導(dǎo)分化、抗血管生成、抑制轉(zhuǎn)移以及免疫應(yīng)答等多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用[3]。近年來(lái)隨著相關(guān)研究的深入，維生素D3在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都起了重要作用，其機(jī)制也越來(lái)越受重視[4,5]。本文探討25羥維生素D3[25-(OH)-D3]水平對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥的影響及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至2017年10月在我院普外科就診的經(jīng)結(jié)腸鏡病理證實(shí)的結(jié)腸癌患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～65歲，(2)愿意參加體檢愿意提供血樣。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他腸道疾?。簼冃越Y(jié)腸炎、克隆恩病、結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸息肉、腸結(jié)核；(2)近期服用維生素D者；(3)伴有影響維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的內(nèi)分泌疾病如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、庫(kù)欣綜合征等；(4)有急慢性肝、腎功能不全者；(5)有嚴(yán)重感染；(6)有其他部位惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患者。根據(jù)維生素D中位數(shù)水平42.2 nmol/L，將患者分為25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L組51例(男30例，女21例)，25-(OH)-D3<42.2 nmol/L 組49例(男29例，女20例)。其中腺癌93例，非腺癌7例；包括結(jié)腸癌Ⅰ期5例，結(jié)腸癌Ⅱ期30例，結(jié)腸癌Ⅲ期49例，結(jié)腸癌Ⅳ16例，糖尿病患者25例。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有研究對(duì)象均知情并簽字同意。

1.2 方法

1.2.1 收集資料：記錄研究對(duì)象的體重、身高、計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，BMI(kg/m2)=體重(kg)/[身高(m)]2。詢(xún)問(wèn)病史。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)：結(jié)腸癌患者術(shù)前留取血清標(biāo)本，檢測(cè)以下指標(biāo)：① 血糖、肝腎功能：研究對(duì)象采空腹8～12 h后的靜脈血標(biāo)本5 ml，采用日立7600自動(dòng)分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG，采用己糖激酶法)；選擇邁克生物股份有限公司試劑，用日立全自動(dòng)分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)；采用日本SYSMEX公司的全自動(dòng)血液分析儀及試劑檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。② 25-(OH)-D3水平檢測(cè)：應(yīng)用酶標(biāo)儀(ST-360型、FC)、采用英國(guó)IDS公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒檢測(cè)血清 25-(OH)-D3水平(單位：nmol/L)。

1.2.3 術(shù)后并發(fā)癥：觀察患者術(shù)后出現(xiàn)肺炎、切口感染、尿路感染、腹腔感染、吻合口瘺、深靜脈血栓、腸梗阻、出血及轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況和相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)比較 25(OH)D3≥42.2 nmol/L組的BMI增高(P<0.05)；2組間性別、年齡、ALT、AST、ALB、Cr、FBG、Hb、糖尿病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況和相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)比較

2.2 2組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L組術(shù)后出現(xiàn)肺炎、切口感染、肝轉(zhuǎn)移的比例明顯增高(P<0.05)，2組術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺、深靜脈血栓、腸梗阻、出血、腹腔感染、尿路感染、術(shù)后化療的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 例(%)

2.3 危險(xiǎn)因素分析 Logistic回歸分析顯示：分別以肺炎(0為無(wú)，1為有)和肝轉(zhuǎn)移(0為無(wú)，1為有)為因變量，以性別、年齡、BMI(0為BMI<24 kg/m2，1為BMI≥24 kg/m2)、糖尿病[0為無(wú)，1為有)、25-(OH)-D3為自變量(0為25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L，1為25(OH)D3<42.2 nmol/L]，維生素D3<42.2 nmol/L患者發(fā)生術(shù)后肺炎和肝轉(zhuǎn)移的比例分別是維生素D3≥42.2 nmol/L患者的2.241和4.178倍，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

3 討論

結(jié)腸癌為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全世界惡性腫瘤中排第三位，迄今為止，包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家或地區(qū)結(jié)腸癌的發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳、飲食、環(huán)境均有關(guān)系[6]，外科手術(shù)切除腫瘤是臨床上常見(jiàn)且主要的治療方法，患者術(shù)后病死率較其他惡性腫瘤低，但文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存質(zhì)量[7]，因此分析結(jié)腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，并針對(duì)危險(xiǎn)因素采取有效的預(yù)防措施，對(duì)改善患者預(yù)后有積極而重要的意義。而影響結(jié)腸癌術(shù)后患者并發(fā)癥發(fā)生率的因素很多，有文獻(xiàn)顯示，住院時(shí)間長(zhǎng)、高齡、合并糖尿病、腫瘤低分化是結(jié)腸癌患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素，而不是術(shù)前美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)[8]。但也有研究指出，結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括：ASA Ⅲ～Ⅳ級(jí)、APACHE Ⅱ≥14分、合并糖尿病、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期、腫瘤低分化、開(kāi)腹根治術(shù)、手術(shù)時(shí)間≥150 min[9]。新的研究提出，年齡≥65歲、BMI≥28 kg/m2即肥胖體型、術(shù)前血紅蛋白水平<100 g/L的患者結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增高[10]。在認(rèn)真識(shí)別傳統(tǒng)的結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的同時(shí)，需要去發(fā)現(xiàn)新的、檢測(cè)方法簡(jiǎn)便的危險(xiǎn)因素。

25-(OH)-D3是血液循環(huán)中維生素D3的主要存在形式，維生素D3在體內(nèi)會(huì)迅速在肝臟25-羥化酶的作用下形成25-(OH)-D3，因其半衰期較長(zhǎng)，為2～3周，故在血液中更加穩(wěn)定、方便檢測(cè)，能準(zhǔn)確的反應(yīng)體內(nèi)的維生素D3營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)；而1,25(OH)2D3的半衰期僅為4 h，容易出現(xiàn)檢測(cè)誤差，故常用25-(OH)-D3表示體內(nèi)維生素D的水平。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，維生素D主要作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，維持骨穩(wěn)態(tài)、骨健康，防止跌倒以及抗佝僂??；而新的觀點(diǎn)認(rèn)為，維生素D還具有調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤的作用[11]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示中國(guó)人群中維生素D缺乏普遍存在，如果采用25-(OH)-D3<50 nmol/L定義維生素D缺乏，多數(shù)地區(qū)報(bào)道維生素D缺乏發(fā)生率>60%；如果采用25-(OH)-D3<75 nmol/L定義維生素D缺乏，則多數(shù)地區(qū)報(bào)道維生素D缺乏癥發(fā)生率>90%[12]。本研究選擇的結(jié)腸癌患者25-(OH)-D3中位數(shù)在42.2 nmol/L，提示本研究中結(jié)腸癌患者維生素D不足及缺乏現(xiàn)象同樣普遍存在。

本研究入組的100例結(jié)腸癌患者中，以25-(OH)-D3中位數(shù)42.2 nmol/L分組發(fā)現(xiàn)：低維生素D組有較高水平的BMI，在我們前期的研究中也證實(shí)維生素D缺乏人群與BMI超重肥胖人群的結(jié)腸癌發(fā)病率明顯增高[13]。研究顯示，體內(nèi)高濃度的維生素D可降低組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá)，下調(diào)共刺激分子，減少促炎細(xì)胞因子(如IL-2、IL-12、IFN-γ和IL-23)從而逐漸下調(diào)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[14]。多個(gè)橫斷面研究、病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究均提示低的血清25(OH)D濃度和急性呼吸道的風(fēng)險(xiǎn)增加之間有一致性的聯(lián)系[15-17]。本研究結(jié)果也顯示，25-(OH)-D3<42.2 nmol/L組術(shù)后出現(xiàn)肺炎、切口感染的比例明顯增高，logistic回歸分析進(jìn)一步提示：25-(OH)-D3<42.2 nmol/L患者發(fā)生術(shù)后肺炎的比例是25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L患者的2.241倍，但我們的研究中尚未發(fā)現(xiàn)低維生素D組術(shù)后腹腔內(nèi)和尿路感染發(fā)生的增加。在本研究中有7例患者術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，且均在低維生素D組，Logistic風(fēng)險(xiǎn)分析顯示：25-(OH)-D3<42.2 nmol/L患者發(fā)生術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的比例是25-(OH)-D3≥42.2 nmol/L患者的4.178倍。有報(bào)道顯示，結(jié)直腸癌患者血清維生素D水平與轉(zhuǎn)移預(yù)后有關(guān)，維生素D結(jié)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的新的、有效的生物學(xué)指標(biāo)[18]。也有文獻(xiàn)支持循環(huán)中高的維生素D水平降低可增加腫瘤侵襲風(fēng)險(xiǎn)[19]，其機(jī)制可能與維生素D抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮其保護(hù)作用有關(guān)[20,21]。

本研究?jī)H探討了血清25-(OH)-D3水平與結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系，由于樣本量較少，本研究未分層探討結(jié)腸癌病理類(lèi)型與血清25-(OH)-D3的關(guān)系，另外，本研究中受試者接受陽(yáng)光照射和外源性補(bǔ)充維生素D的情況不明，故該結(jié)論有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，結(jié)腸癌患者合并低維生素D水平時(shí)術(shù)后發(fā)生肺炎及肝轉(zhuǎn)移的比例增高，有效的補(bǔ)充維生素D，糾正維生素D的缺乏可能對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后預(yù)后有益。