微生物藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)

于晴，黃婷婷，鄧子新

（上海交通大學(xué)微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240）

一、前言

微生物是地球上最龐大的物種資源和基因資源庫(kù)，微生物在其生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)及其衍生物形成的代謝產(chǎn)物庫(kù)在醫(yī)療健康領(lǐng)域發(fā)揮著巨大的作用。人類利用微生物及其代謝產(chǎn)物治療疾病已有數(shù)千年歷史。1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)是微生物藥物發(fā)現(xiàn)的歷史性突破，伴隨著青霉素的商業(yè)化開啟了天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的黃金期，也極大地改變了天然產(chǎn)物的研究方向。因其巨大的生物多樣性、獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及其可變性、相應(yīng)的生物活性和可用性，微生物來源的商用藥物數(shù)量遠(yuǎn)超過植物等其他來源 [1,2] 。近一半的暢銷藥物是天然產(chǎn)品或其衍生物，充分證明了微生物藥物在治療疾病、開發(fā)藥物等方面的重要性[3]。

然而近年來日益嚴(yán)重的病原生物抗藥性、新型疾病的發(fā)生、節(jié)能減排、高產(chǎn)需求等，都迫切地呼喚新藥物、新機(jī)理、新菌株、新工藝等藥物創(chuàng)新和高效制造。20世紀(jì)90年代以來，合成生物學(xué)、組學(xué)等學(xué)科技術(shù)的飛速發(fā)展推動(dòng)微生物藥物產(chǎn)業(yè)進(jìn)入嶄新階段。

從微生物藥物產(chǎn)業(yè)鏈來看，基因工程和組學(xué)技術(shù)對(duì)微生物菌種的系統(tǒng)性改造，生物信息學(xué)、合成生物學(xué)等技術(shù)方法助力新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)以及復(fù)雜藥物的高效創(chuàng)制，有助于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的源頭創(chuàng)新；發(fā)酵工藝的改進(jìn)和新工藝的應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)微生物藥物產(chǎn)業(yè)下游的產(chǎn)能提升。目前，我國(guó)已具備較為完整的微生物藥物產(chǎn)業(yè)鏈，也擁有一批規(guī)?；漠a(chǎn)業(yè)集團(tuán)和基地。本文將在梳理分析我國(guó)微生物藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，展望微生物藥物技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，在加強(qiáng)重大科學(xué)裝置、合理前沿布局、強(qiáng)化人才培育和儲(chǔ)備、優(yōu)化資金保障和政策激勵(lì)方面提出建議，期望有助于我國(guó)未來微生物藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和布局。

二、微生物藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

（一）我國(guó)微生物藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程

我國(guó)是微生物制藥生產(chǎn)大國(guó)，產(chǎn)品以抗生素類藥物、特別是原料藥為主，總體而言產(chǎn)業(yè)處于全球價(jià)值鏈低端，在國(guó)際上處于追趕狀態(tài)?！笆晃濉逼陂g，國(guó)家將生物產(chǎn)業(yè)提升到產(chǎn)業(yè)立國(guó)的高度，國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部先后批準(zhǔn)建立國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地和火炬計(jì)劃特色生物產(chǎn)業(yè)基地近40 個(gè)，微生物藥物產(chǎn)業(yè)進(jìn)入加速發(fā)展階段。在政策的連續(xù)支持和引導(dǎo)下，到2010年，形成了以長(zhǎng)江三角洲、環(huán)渤海地區(qū)為發(fā)展核心，珠江三角洲、東北等區(qū)域集聚的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)空間格局 [4] 。“十二五”期間，生物產(chǎn)業(yè)被確立為國(guó)家第三大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。各省市分別推進(jìn)出臺(tái)支持生物產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展的相關(guān)政策，如《關(guān)于促進(jìn)上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的若干政策規(guī)定》《廣州市生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展引導(dǎo)資金管理暫行辦法》等。在多種藥物在華專利相繼過期的背景下，政策紅利持續(xù)體現(xiàn)，我國(guó)微生物藥物產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)了跨越式發(fā)展，基本形成環(huán)渤海、長(zhǎng)江三角洲、粵港澳大灣區(qū)等三個(gè)大型生物醫(yī)藥集聚區(qū)。其中，長(zhǎng)江三角洲地區(qū)基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力突出，國(guó)際交流程度高，擁有最多的跨國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)。環(huán)渤海地區(qū)教育和臨床資源豐富，產(chǎn)業(yè)人力資源儲(chǔ)備充足，產(chǎn)業(yè)鏈基礎(chǔ)優(yōu)勢(shì)較強(qiáng)?；浉郯拇鬄硡^(qū)市場(chǎng)體系成熟，流通體系發(fā)達(dá)，三地聯(lián)通，對(duì)外輻射能力較強(qiáng)。同時(shí)，東北，中部地區(qū)的河南、湖北，西部地區(qū)的四川等地在龍頭企業(yè)的帶領(lǐng)下也形成了區(qū)域特色快速發(fā)展的產(chǎn)業(yè)格局[5] 。

（二）抗感染類藥物是我國(guó)市場(chǎng)銷售主體，增長(zhǎng)平穩(wěn)持續(xù)

根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）顯示，我國(guó)抗生素總產(chǎn)量世界第一，在青霉素、鏈霉素和四環(huán)素等原料藥生產(chǎn)上擁有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，新品種研發(fā)能力不斷提高，已在數(shù)十個(gè)產(chǎn)品上打破了歐美技術(shù)和市場(chǎng)壟斷，百余品種實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，形成了一批規(guī)模化的產(chǎn)業(yè)集團(tuán)和完整的產(chǎn)業(yè)鏈。行業(yè)在經(jīng)歷了一個(gè)低谷期后，作為醫(yī)藥市場(chǎng)的重點(diǎn)產(chǎn)品，剛性需求巨大，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)疊加國(guó)外市場(chǎng)，仍將推動(dòng)抗生素市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng)。

1. β-內(nèi)酰胺類

抗生素市場(chǎng)中β-內(nèi)酰胺類份額最大，既包括原料藥，也包括中間體，其中頭孢菌素和青霉素類分別占世界抗生素市場(chǎng)的25%和20%。20世紀(jì)80年代，我國(guó)青霉素工業(yè)快速發(fā)展，后因產(chǎn)能過剩進(jìn)入低谷。近10年來，頭孢類抗生素成為抗感染藥物的主力品種，發(fā)展十分迅速，頭孢孟多酯、頭孢呋辛鈉等新品種層出不窮，30余個(gè)頭孢品種成為臨床常用藥。7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）、6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）等作為頭孢類藥物阿莫西林的核心中間體，也是當(dāng)今國(guó)際抗生素市場(chǎng)的主角?？傮w來看，行業(yè)產(chǎn)能過剩較為嚴(yán)重，行業(yè)壁壘逐漸增高，“限抗”“限排”政策促進(jìn)產(chǎn)能出清，龍頭企業(yè)規(guī)模優(yōu)勢(shì)凸顯，并正向下游發(fā)展。主要生產(chǎn)企業(yè)有健康元藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、石藥控股集團(tuán)有限公司、聯(lián)邦制藥國(guó)際控股有限公司等。

2. 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素是最早開發(fā)上市的抗生素之一，是作為治療革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染的首選藥物，在臨床中有著不可替代的作用，如能有效抑制結(jié)核菌繁殖的鏈霉素，20世紀(jì)50年代初上市后很快就成為國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的暢銷產(chǎn)品。繼鏈霉素及其衍生物之后，慶大霉素、新霉素、核糖霉素、卡那霉素、奈替米星、紫蘇霉素、巴龍霉素以及我國(guó)自主開發(fā)的小諾霉素和依替米星等近20種氨基糖苷類產(chǎn)品相繼開發(fā)上市，使氨基糖苷類成為抗生素家族成員最多的一類產(chǎn)品，但不可逆的耳腎毒性和日益嚴(yán)重的耐藥性極大地限制了該類抗生素的應(yīng)用和推廣。為了進(jìn)一步拓展氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用，尋找抗耐藥、低毒性的衍生物已成為氨基糖苷類開發(fā)的重點(diǎn)[6] 。國(guó)內(nèi)主要企業(yè)有三峽制藥有限公司、只楚藥業(yè)有限公司、華北制藥股份有限公司、長(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司等。

3. 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類目前主要有三代，第一代有紅霉素及其酯類衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素等，使用范圍廣，耐藥性逐漸顯現(xiàn)，第三代有泰利霉素、喹紅霉素等，毒性作用偏大。我國(guó)是半合成紅霉素原料藥的世界最大生產(chǎn)國(guó)和出口國(guó)，由于該類藥物缺乏新品的支撐，也受其他抗菌藥物市場(chǎng)的不斷沖擊，近幾年國(guó)際需求幾近飽和。但大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸疾病的抗菌治療中仍有重要價(jià)值[7] 。

4. 四環(huán)素類

四環(huán)素類抗生素是一類具有菲烷母核的廣譜抗生素，廣泛應(yīng)用于細(xì)菌、支原體、衣原體和立克次氏體引起的感染[8] 。我國(guó)是全球最大的四環(huán)素生產(chǎn)國(guó)和主要出口國(guó)，萬得（Wind）數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，每年我國(guó)四環(huán)素衍生物及其鹽國(guó)內(nèi)供大于求，產(chǎn)量60%以上出口海外市場(chǎng)。隨著耐藥菌的不斷出現(xiàn)、四環(huán)素牙等不良反應(yīng)和新型抗生素的誕生，四環(huán)素類藥物一度淡出臨床應(yīng)用。歐美對(duì)我國(guó)該類產(chǎn)品的進(jìn)口需求雖大，實(shí)際用于產(chǎn)業(yè)鏈低端，被大量用作動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑。2001—2003年，歐盟“禁止抗生素作為飼料添加劑”的法令出臺(tái)，對(duì)我國(guó)藥企出口造成了巨大影響。2005年輝瑞等公司研發(fā)了第三代四環(huán)素替加環(huán)素、依拉環(huán)素等新的暢銷藥品，帶動(dòng)了我國(guó)四環(huán)素原料藥新一輪出口熱。經(jīng)過幾輪波動(dòng)，我國(guó)的萬噸級(jí)四環(huán)素發(fā)酵基地主要位于西部地區(qū)，代表企業(yè)有寧夏啟元藥業(yè)有限公司、華北制藥股份有限公司、四川制藥股份有限公司等。而江蘇、浙江等東部省市曾經(jīng)盛行的四環(huán)素生產(chǎn)線早已改產(chǎn)經(jīng)濟(jì)價(jià)值更高的藥品。

5. 林可酰胺類

林可酰胺類抗生素目前種類較少，主要包括林可霉素、天青素以及克林霉素等半合成抗生素。我國(guó)從20世紀(jì)80年代開始大規(guī)模生產(chǎn)林可霉素，在菌種多年選育和優(yōu)化的基礎(chǔ)上，產(chǎn)量大幅提高，目前已超過7 g/L [9] 。林可霉素市場(chǎng)需求量持續(xù)保持在一個(gè)較高水平上，且近年市場(chǎng)發(fā)展迅速，年均增長(zhǎng)約為10%，價(jià)格也持續(xù)上漲，國(guó)內(nèi)由四家生產(chǎn)企業(yè)主導(dǎo)，其中河南南陽(yáng)普康居于全球龍頭，另有天方藥業(yè)有限公司、海翔藥業(yè)股份有限公司（收購(gòu)）等。目前，林可霉素國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)水平約在6500~ 7500 U/mL，而國(guó)外已達(dá)10 000 U/mL左右，差距巨大，因此，為增強(qiáng)林可霉素的國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，提高產(chǎn)量等問題亟需解決[10] 。

（三）抗腫瘤類藥物市場(chǎng)穩(wěn)定增長(zhǎng)，新產(chǎn)品異軍突起

腫瘤是我國(guó)乃至全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的重要疾病之一，尋找有效的抗腫瘤藥物和治療方法一直是研究熱點(diǎn)。2018年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模為1520億美元，前五年復(fù)合增長(zhǎng)率為7.96%，雖然相比于前十年年均15%以上的速度有所減緩，但仍然顯著高于全球藥物市場(chǎng)的平均增長(zhǎng)率。在我國(guó)腫瘤藥市場(chǎng)中，近半數(shù)市場(chǎng)被進(jìn)口藥瓜分。實(shí)施抗癌藥物零關(guān)稅，加速推出國(guó)內(nèi)藥企仿制藥，加強(qiáng)研發(fā)自主創(chuàng)新產(chǎn)品，有利于減輕癌癥患者及家庭的治療成本，化解民生痛點(diǎn)。

在腫瘤治療領(lǐng)域，尋找細(xì)胞毒性改良的藥物仍然是發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗癌藥物的一條重要路線[11] 。許多重要的商業(yè)化新藥是從天然來源或由天然化合物結(jié)構(gòu)修飾而成，或是以天然化合物為模型、經(jīng)人工設(shè)計(jì)合成的新化合物。在現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的治療癌癥的近200種小分子藥物中，約三分之一直接來源于天然產(chǎn)物或是其衍生物，包括多糖類、蒽環(huán)類、有機(jī)酸酯類、萜類、生物堿類、大環(huán)內(nèi)酯類及烯二炔類等，多種已在臨床腫瘤治療中發(fā)揮了極其重要的作用 [2]。這些抗生素類腫瘤治療藥在腫瘤藥物市場(chǎng)中占有重要地位，是腫瘤治療市場(chǎng)中不可或缺的產(chǎn)品。近年來，隨著新型抗腫瘤藥物的陸續(xù)上市，抗腫瘤抗生素類藥物市場(chǎng)增速逐年降低，市場(chǎng)份額大幅萎縮。國(guó)內(nèi)抗生素類腫瘤治療藥物主要品種包括非核糖體肽類、芳香聚酮類、異源表達(dá)生物堿類等，如放線菌素D、博來霉素（BLM）、多柔比星（ADM）、吡柔比星（THP）、表柔比星（E-ADM）等。主要企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、綠葉制藥有限公司、海正藥業(yè)股份有限公司等。

（四）酶抑制劑需求與市場(chǎng)規(guī)模同步持續(xù)增長(zhǎng)

酶也是一類重要的藥物作用靶標(biāo)。20世紀(jì)60 年代初，梅譯濱夫提出了酶抑制劑的概念，認(rèn)為在微生物有機(jī)體內(nèi)酶及其抑制劑是共存的，拓展了新抗生素篩選的思路，引導(dǎo)了許多新篩選模型與方法的建立，開創(chuàng)了從微生物代謝產(chǎn)物中尋找其他生理活性物質(zhì)的新時(shí)代[12] 。已上市的酶抑制劑藥物主要以受體、酶、離子通道和核酸為作用靶點(diǎn)。微生物產(chǎn)生的酶抑制劑可來源于微生物的初級(jí)代謝或次級(jí)代謝，研究最多的是放線菌，也是產(chǎn)生微生物藥物最多的類群，其中最重要的是鏈霉菌屬；細(xì)菌、真菌也是酶抑制劑的重要藥源微生物。除了篩選分離傳統(tǒng)藥源菌外，研究人員的注意力已逐漸集中到海洋微生物、極端微生物等新類群[13] 。我國(guó)對(duì)酶抑制劑的研究起步較晚，企業(yè)生產(chǎn)以仿制藥為主，如華東醫(yī)藥的α糖苷酶抑制劑阿卡波糖等。

（五）免疫抑制劑三大品種市場(chǎng)穩(wěn)定增長(zhǎng)

免疫抑制劑是對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，主要用于防止器官移植中的排斥反應(yīng)和抑制某些自身免疫性疾病的進(jìn)展等。微生物酵解生產(chǎn)的主要品種有環(huán)孢菌素CsA類、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物SDZ-RAD等。我國(guó)免疫抑制劑市場(chǎng)主要存在十多種藥物，以他克莫司、嗎替麥考酚酯以及環(huán)孢素為主。從總量上看，三大免疫抑制劑在最近5年持續(xù)穩(wěn)定增長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)了7.95%的復(fù)合增長(zhǎng)率，市場(chǎng)容量仍有提升空間。從細(xì)分藥品來看，目前三種藥品的市場(chǎng)均呈現(xiàn)“原研發(fā)廠商+1~2家國(guó)產(chǎn)廠商”的競(jìng)爭(zhēng)格局，華東醫(yī)藥股份有限公司在其中處于國(guó)產(chǎn)廠商的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)地位，占有國(guó)內(nèi)免疫抑制劑市場(chǎng)合計(jì)27%的市場(chǎng)份額，與諾華集團(tuán)、羅氏集團(tuán)、安斯泰來制藥集團(tuán)三大原研發(fā)廠商合計(jì)市場(chǎng)份額超過80%。

三、微生物藥物技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)

（一）新型發(fā)酵工藝提升微生物藥物產(chǎn)能

在工業(yè)上，復(fù)雜結(jié)構(gòu)的微生物藥物往往難以通過化學(xué)方法合成或不易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，而利用微生物細(xì)胞工廠發(fā)酵、大量合成目標(biāo)產(chǎn)物則是一種高效經(jīng)濟(jì)的方法。發(fā)酵工藝是整個(gè)微生物藥物生產(chǎn)工藝的中心環(huán)節(jié)。

1.固定化細(xì)胞技術(shù)

在常用的液體發(fā)酵過程中，微生物細(xì)胞首先在“非合成生長(zhǎng)期”形成抗生素合成所需的酶類，組成抗生素“生產(chǎn)線”，隨后基于酶催化反應(yīng)的可循序性，實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控并產(chǎn)生大量的抗生素。在實(shí)際發(fā)酵過程中，存在菌株易迅速退化的問題。

在酶固定化基礎(chǔ)上發(fā)展起來的固定化細(xì)胞發(fā)酵技術(shù)是消除以上不利因素的一種解決方案。所謂固定化細(xì)胞就是利用物理化學(xué)等因素將細(xì)胞限制在一定的空間界限內(nèi)，細(xì)胞保留催化活性并能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被反復(fù)或者連續(xù)使用，在抗生素生產(chǎn)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力，特別適用于高效生產(chǎn)分泌到培養(yǎng)液中的抗生素。與傳統(tǒng)液體發(fā)酵相比，固定化細(xì)胞技術(shù)有許多優(yōu)點(diǎn)，如可使用柱式生物反應(yīng)器連續(xù)性流動(dòng)發(fā)酵、可利用固定化材料增加細(xì)胞密度、控制微生物細(xì)胞的非合成生長(zhǎng)期和密度、不需要額外添加酶反應(yīng)輔因子等，從而降低成本、提高產(chǎn)量 [14~16]。

目前，已經(jīng)成功利用固定化細(xì)胞技術(shù)生產(chǎn)的微生物藥物有青霉素G、頭孢菌素C、氨卞青霉素、桿菌肽、頭霉素、殺念菌素和達(dá)托霉素等抗生素 [17]。如乳酸鏈球菌肽（Nisin）是由乳酸鏈球菌生產(chǎn)的具有重要經(jīng)濟(jì)意義的多肽類抗生素，具有抑制革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，被作為食品添加劑廣泛使用。以玉米漿和酵母提取物為培養(yǎng)基的傳統(tǒng)液體發(fā)酵，進(jìn)入發(fā)酵后期，培養(yǎng)基呈酸性，Nisin釋放到胞外的過程受到明顯抑制，導(dǎo)致后續(xù)合成近乎停滯。利用聚丙烯酰胺、瓊脂、凝膠、多聚糖等載體固定乳酸鏈球菌細(xì)胞，可以使發(fā)酵液連續(xù)流動(dòng)，避免了酸性環(huán)境對(duì)菌株的抑制，大大延長(zhǎng)細(xì)胞的半衰期，保持了單細(xì)胞活力，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)量的大幅提升。

固定化細(xì)胞技術(shù)具有潛力，但也存在自身瓶頸，還需提高發(fā)酵過程中物質(zhì)的傳遞效率、改良固定化方式、優(yōu)化載體、提高產(chǎn)品提取效率等。另外，雖然該技術(shù)成功案例很多，但是真正公布全部技術(shù)細(xì)節(jié)的很少，相關(guān)生產(chǎn)工藝被牢牢控制在國(guó)外幾家知名企業(yè)手中，難以被復(fù)制，因此需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，自主開發(fā)先進(jìn)的固定化細(xì)胞技術(shù)工藝，打破技術(shù)壁壘，推動(dòng)我國(guó)微生物藥物生產(chǎn)提高到國(guó)際先進(jìn)水平。

2. 連續(xù)發(fā)酵新型工藝

分批發(fā)酵是現(xiàn)代發(fā)酵工業(yè)中大多數(shù)產(chǎn)品采用的方式。在分批發(fā)酵過程中，微生物的生長(zhǎng)速度隨時(shí)間而發(fā)生規(guī)律性變化，但隨著發(fā)酵時(shí)間延長(zhǎng)，營(yíng)養(yǎng)成分不斷減少，菌種老化和代謝產(chǎn)物受抑制等問題嚴(yán)重。連續(xù)發(fā)酵是在一個(gè)開放的系統(tǒng)內(nèi)，以一定的速度向發(fā)酵罐內(nèi)連續(xù)供給新鮮培養(yǎng)基的同時(shí)，將含有微生物和代謝產(chǎn)物的培養(yǎng)液以相同的速度從發(fā)酵罐內(nèi)放出，從而使發(fā)酵罐內(nèi)的液量維持恒定，培養(yǎng)物在相對(duì)恒定的狀態(tài)下生長(zhǎng)和代謝。

定量代謝組學(xué)可用定量描述生命體系的數(shù)學(xué)模型描述復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)行為，實(shí)現(xiàn)對(duì)系統(tǒng)的預(yù)測(cè)、設(shè)計(jì)以及優(yōu)化，將其與連續(xù)發(fā)酵工藝相結(jié)合，能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制各參數(shù)維持在一定水平，保持低基質(zhì)濃度，有利于提高設(shè)備的利用率和單位時(shí)間的產(chǎn)量，優(yōu)化工業(yè)發(fā)酵過程，實(shí)現(xiàn)數(shù)字化、高效化控制[18]。多維度的優(yōu)化理論已經(jīng)成功用于青霉素、紅霉素、氯四環(huán)素、重組人血清蛋白和瘧疾疫苗等工業(yè)生物過程的優(yōu)化與放大。Douma等人在以葡萄糖為限制性碳源的恒化培養(yǎng)過程中，發(fā)現(xiàn)青霉素的合成能力與異青霉素N合成酶的活性呈較好的線性關(guān)系，由此建立了基因表達(dá)調(diào)控模型，成功地描述了補(bǔ)料分批發(fā)酵過程青霉素的合成與比生長(zhǎng)速率的動(dòng)態(tài)關(guān)系，不足之處在于沒有涉及胞內(nèi)氨基酸、磷酸糖、糖醇等組分和能量代謝動(dòng)力學(xué)信息[19]。

發(fā)酵過程中代謝物濃度變化時(shí)間在幾十秒甚至秒級(jí)，需要快速取樣與高效可靠分析，獲得某個(gè)時(shí)刻真實(shí)可靠的代謝物濃度信息。代謝組學(xué)技術(shù)能夠準(zhǔn)確提供生物體系應(yīng)對(duì)基因或者環(huán)境擾動(dòng)的反饋信息。因此，與發(fā)酵工藝串聯(lián)的開發(fā)快速取樣和代謝產(chǎn)物檢測(cè)裝置，可減少或者避免樣品處理過程中的變化，以快速抽濾和濾餅沖洗取代傳統(tǒng)的離心分離也可減少和避免胞內(nèi)代謝物的滲漏，有效減少損失 [20,21]。

（二）基因工程及組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)性改造微生物

現(xiàn)代基因工程與基因組學(xué)引領(lǐng)的多組學(xué)技術(shù)的綜合應(yīng)用極大地促進(jìn)了微生物藥物及其先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和研究，有望顯著縮短藥物發(fā)現(xiàn)和前期開發(fā)時(shí)間，降低藥物研發(fā)和生產(chǎn)成本。對(duì)微生物 “細(xì)胞工廠”中天然產(chǎn)物代謝途徑進(jìn)行調(diào)控，不僅可以合成新型復(fù)雜化合物，也可以生產(chǎn)植物或其他來源的活性化合物。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院與沈陽(yáng)同聯(lián)集團(tuán)合作，在螺旋霉素產(chǎn)生菌中整合有異源?；富颍餐_發(fā)出國(guó)家一類新藥可利霉素，2019年6月獲批上市，是國(guó)內(nèi)外唯一一個(gè)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的利用基因工程技術(shù)獲得的“雜合抗生素”。

機(jī)器學(xué)習(xí)也促進(jìn)了高通量微生物組的性能提升。2020年合成生物學(xué)初創(chuàng)公司Zymergen公開了高通量（HTP）微生物基因組工程平臺(tái)，基于計(jì)算機(jī)軟件算法驅(qū)動(dòng)，集成了分子生物學(xué)、自動(dòng)化以及先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)流程，通過短時(shí)間內(nèi)構(gòu)建大量不同基因型的菌株，測(cè)試產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，并對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí)，并依靠多次迭代學(xué)習(xí)加以分析從而構(gòu)成完善的HTP遺傳設(shè)計(jì)庫(kù)。該平臺(tái)具有任意宿主的兼容性，因此適用于調(diào)節(jié)、改善任意微生物宿主性能。

發(fā)酵產(chǎn)率是微生物藥物研究和開發(fā)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。常規(guī)的工業(yè)高產(chǎn)菌種選育采用反復(fù)誘變加篩選，逐步提高菌株的發(fā)酵效價(jià)。微生物基因組改組通過突變基因加基因重組，篩選并積累有益突變的組合，實(shí)現(xiàn)定向進(jìn)化，加速經(jīng)典的菌株改良進(jìn)程。另外，通過基因工程系統(tǒng)性地改造微生物菌株，還可以改善前體和輔因子供應(yīng)、消除競(jìng)爭(zhēng)途徑、增強(qiáng)產(chǎn)物外排和自身抗性。代謝組學(xué)技術(shù)可以檢測(cè)中間體積累和底物供應(yīng)狀態(tài)，分析借鑒工業(yè)高產(chǎn)菌株的基因組、蛋白組、全基因組轉(zhuǎn)座誘變等數(shù)據(jù)，為菌株改良提供靶標(biāo)基因。隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，代謝產(chǎn)物/中間體人工生物傳感器、自主可控調(diào)控體系的設(shè)計(jì)應(yīng)用將為高產(chǎn)育種提供新的方法和技術(shù) [22]。然而，細(xì)胞內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，人工改造易對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生不利或未知影響，也可能導(dǎo)致細(xì)胞活性降低甚至喪失，因此對(duì)于代謝網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知還需要進(jìn)一步深入。

（三）生物反應(yīng)預(yù)測(cè)及設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)發(fā)掘

通過生物信息學(xué)對(duì)生物反應(yīng)的預(yù)測(cè)，可以為新結(jié)構(gòu)代謝產(chǎn)物的高通量和高效發(fā)掘提供便捷。放線菌強(qiáng)大的天然產(chǎn)物生物合成能力，蘊(yùn)藏于基因簇中，首個(gè)全基因組測(cè)序的放線菌天藍(lán)色鏈霉菌是菌株包含超過20個(gè)潛在的次生代謝物生物合成基因簇，阿維鏈霉菌、灰色鏈霉菌和卡特利鏈霉菌等基因組都超過了30個(gè)[23] 。Kelleher等開發(fā)基因簇全局家族分類法（GCF），將已知小分子與潛在的生物合成基因簇相關(guān)聯(lián)，利用大型生物信息數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了新的天然產(chǎn)物從無到有的發(fā)現(xiàn)[24] 。與鏈霉菌次生代謝物及其合成相關(guān)的生物信息學(xué)資源也大量涌現(xiàn)。例如，在線分析工具antiSMASH能夠快速預(yù)測(cè)非核糖體肽類（NRPS）、聚酮類（PKS）、多糖類、細(xì)菌素類、萜類等多種典型次級(jí)代謝生物合成基因簇，現(xiàn)已更新至5.0版本[25]。ClusterMine360數(shù)據(jù)庫(kù)則系統(tǒng)地收錄了200多個(gè)PKS/NRPS生物合成基因簇和185個(gè)化合物家族。DoBISCUIT數(shù)據(jù)庫(kù)側(cè)重于維護(hù)微生物PKS基因簇的人工校正。此外，BAGEL2工具可分析多種類型的細(xì)菌素[26]。

（四）合成生物學(xué)助力復(fù)雜化合物微生物合成

合成生物學(xué)綜合酶工程、生物催化、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，對(duì)生物合成途徑進(jìn)行升級(jí)或再設(shè)計(jì)，發(fā)展出針對(duì)不同骨架或結(jié)構(gòu)單元的生物合成與編輯策略，可對(duì)藥物合成途徑進(jìn)行分析和設(shè)計(jì)，對(duì)微生物體系進(jìn)行遺傳改造和構(gòu)建優(yōu)化，賦予人工生物體系新的內(nèi)涵和功能，實(shí)現(xiàn)藥物的深度開發(fā)和高效生產(chǎn)。

1.沉默基因簇激活

在充分認(rèn)識(shí)藥物的生物合成基因簇及其合成途徑的基礎(chǔ)上，通過對(duì)合成基因簇的改造，有望激活微生物內(nèi)大量具有合成潛力但未表達(dá)的沉默基因簇，也能夠產(chǎn)生大量具有重要應(yīng)用前景的生物活性物質(zhì)。暨南大學(xué)將推測(cè)合成煙曲霉酸的基因簇中的9 個(gè)基因?qū)朊浊筃SAR1中，并在終產(chǎn)物中檢測(cè)到煙曲霉酸，通過生物合成途徑擴(kuò)大夫西地酸類抗生素的結(jié)構(gòu)多樣性[27]。

2.生物元件的優(yōu)化和構(gòu)建

通過缺失、替換微生物細(xì)胞中PKS或NRPS的結(jié)構(gòu)域，可以改變底物識(shí)別和催化特性，加上前體喂養(yǎng)，組合生物合成可產(chǎn)生許多新的衍生物分子，改善藥物的水溶性、治療指數(shù)等。Kosan公司利用PKS模塊的取代置換制備紅霉素、格爾德霉素和埃博霉素的類似物，得到新的微管穩(wěn)定劑和Hsp90抑制劑。達(dá)托霉素是由NRPS在玫瑰鏈霉菌中產(chǎn)生的環(huán)脂肽，對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）具有殺菌作用，Cubist公司通過交換NRPS模塊組建的生物合成途徑，產(chǎn)生了近百種新型達(dá)托霉素衍生物。組合生物合成的一個(gè)瓶頸是，新途徑的催化效率往往顯著低于野生型途徑，關(guān)鍵酶的定向進(jìn)化有望提高組合途徑的適配性和效率[28]。

3.植物源或動(dòng)物源藥物的微生物合成

微生物發(fā)酵平臺(tái)為許多植物源性藥物的生產(chǎn)提供了一種經(jīng)濟(jì)高效和可持續(xù)的植物培養(yǎng)和化學(xué)合成替代品。近年來，越來越多的研究采用了合成生物學(xué)技術(shù)，青蒿素、紫杉醇、丹參酮、β-胡蘿卜素、紅景天苷等植物源藥物及其前體得以在微生物中表達(dá)，為生產(chǎn)來源稀缺的天然藥用物質(zhì)提供了一種行之有效的方法和途徑[29,30]。

抗瘧疾藥物青蒿素的商業(yè)化微生物生產(chǎn)是合成生物學(xué)重要的標(biāo)志性成果。2003年Keasling團(tuán)隊(duì)首次在大腸桿菌中重構(gòu)了青蒿素前體青蒿酸的合成途徑[31]，并將青蒿酸的產(chǎn)量提高了300倍，后在釀酒酵母構(gòu)建了青蒿素前體青蒿酸的高效合成途徑，為更可控和更高效的青蒿素藥物供給提供了現(xiàn)代工業(yè)的途徑。植物生物堿，特別是芐基異喹啉類生物堿和單萜吲哚類生物堿類化合物，由于其藥用價(jià)值已成為微生物生物合成的誘人目標(biāo)，其合成途徑已經(jīng)在大腸桿菌和酵母中成功組裝表達(dá)[32]。

異喹啉生物堿和吲哚生物堿具有顯著的抗腫瘤活性。在一定程度上可以利用微生物轉(zhuǎn)化模擬藥物在動(dòng)物體內(nèi)的代謝。第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物曲貝替定（Et-743）來自被囊動(dòng)物紅樹海鞘，天然獲得非常困難，目前則實(shí)現(xiàn)了由熒光假單孢菌發(fā)酵前體經(jīng)半合成而大量獲得[33]。

（五）基因編輯推動(dòng)微生物代謝途徑的精準(zhǔn)改造

在微生物體系中，次級(jí)代謝產(chǎn)物是由不同的小分子前體經(jīng)順序協(xié)作的酶催化形成，參與合成的基因通常成簇存在，由骨架結(jié)構(gòu)基因、修飾基因以及調(diào)控基因組成代謝網(wǎng)絡(luò)。對(duì)基因簇的精準(zhǔn)編輯可以實(shí)現(xiàn)合成途徑改造、表達(dá)精確調(diào)節(jié)、副產(chǎn)物降低、目標(biāo)化合物增產(chǎn)等。

針對(duì)結(jié)構(gòu)基因的微生物代謝途徑精準(zhǔn)化改造已有很多成功的實(shí)例。例如，改變抗腫瘤抗生素柔紅霉素糖基4位羥基的構(gòu)型，獲得毒副作用較低的化療藥物表柔紅霉素；改變抗腫瘤抗生素小盤酰氨（來源于海洋微生物）前體肽氨基酸的組成，利用原修飾酶體系合成了與臨床上使用的抗凝血?jiǎng)┮捞姘碗念愃频男滦铜h(huán)肽類抗生素。

這些研究繞開復(fù)雜結(jié)構(gòu)類似物化學(xué)合成難或工藝低效的問題，充分體現(xiàn)了基于理性設(shè)計(jì)的基因編輯在新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展方面的巨大潛力。值得關(guān)注的是，基因編輯技術(shù)，尤其是CRISPR/Cas9相關(guān)的核心專利基本都掌握在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家手中，我國(guó)如在微生物藥物領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，還需要開發(fā)具有獨(dú)立自主產(chǎn)權(quán)的新型核心技術(shù)[34]。

（六）高通量篩選提高創(chuàng)新藥物的研發(fā)效率

建立高通量篩選方法和技術(shù)平臺(tái)，從數(shù)以萬計(jì)的菌株突變體庫(kù)中快速獲得性能優(yōu)越的目標(biāo)菌株，在微生物藥物產(chǎn)生菌的快速進(jìn)化、特別是工業(yè)菌株篩選過程中尤為重要。

1.工業(yè)高產(chǎn)菌株篩選

微生物基因組中編碼小分子天然產(chǎn)物（次級(jí)代謝產(chǎn)物）生物合成的基因成簇排列，易于識(shí)別，可用于預(yù)測(cè)某個(gè)或某類微生物中天然產(chǎn)物生物合成的多樣性、新穎性；還可以根據(jù)特定的生物合成酶預(yù)測(cè)含有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)定向挖掘?；蚪M挖掘已成為小分子天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)的替代過程?？拱┗钚蕴烊划a(chǎn)物萊那霉素家族通過此技術(shù)發(fā)現(xiàn)了藥物新成員。

基因簇異源表達(dá)是另一種有效的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)。采用細(xì)菌人工染色體、Gibson組裝、轉(zhuǎn)化輔助重組、或ExoCET直接克隆等大片段基因簇捕捉技術(shù)，將完整的合成途徑克隆到系統(tǒng)性改良的微生物宿主實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)表達(dá)，通過高通量異源表達(dá)，可進(jìn)行新化合物的分離純化和后期開發(fā)。如利用基于活性篩選的基因組挖掘方法Library expression analysis system（LEXAS）平臺(tái)技術(shù)獲得一個(gè)新型羊毛硫抗菌肽雷克肽[35]。

利用生物傳感器構(gòu)建高通量的篩選技術(shù)，通過微生物體內(nèi)蛋白質(zhì)或者核糖核酸（RNA），特異性識(shí)別并響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)特定物質(zhì)，產(chǎn)生特性的信號(hào)輸出，再通過信號(hào)輸出的強(qiáng)弱與目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行可靠的關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的定量檢測(cè)。液滴微流控技術(shù)的高通量篩選平臺(tái)具有良好的單細(xì)胞分離性能，可以用于單細(xì)胞培養(yǎng)、蛋白表達(dá)分析、代謝物檢測(cè)和多組學(xué)分析，可以實(shí)現(xiàn)更高通量和精度的篩選。微生物細(xì)胞生長(zhǎng)的高通量表型篩選技術(shù)，一般是使用營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株作為報(bào)告系統(tǒng)，可用于代謝物高產(chǎn)菌株或特定酶的篩選。

2.微生物藥物源頭的創(chuàng)新篩選

經(jīng)典的小分子藥物研發(fā)流程緩慢，主要挑戰(zhàn)是生產(chǎn)效價(jià)低、重復(fù)發(fā)現(xiàn)率高、新產(chǎn)物分離困難等。高通量技術(shù)在微生物藥物中的創(chuàng)新應(yīng)用，大大提升了新藥發(fā)現(xiàn)與制造的效率。利用高靈敏度的分離技術(shù)和高通量的活性篩選模型，可以從次級(jí)代謝產(chǎn)物中篩選到抗生素、酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等多種候選藥物。小分子次級(jí)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物加以修飾，有助實(shí)現(xiàn)藥物分子的結(jié)構(gòu)衍生和具有臨床應(yīng)用價(jià)值藥物的高效制造。

目前，隨著人工智能技術(shù)在微生物領(lǐng)域的發(fā)展以及人類對(duì)于微生物各功能體系認(rèn)識(shí)的深入，以優(yōu)質(zhì)的微生物資源共享平臺(tái)為依托，建立多樣化高通量的微生物藥物篩選技術(shù)，不僅可以推動(dòng)微生物藥物的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)效率，而且可以為微生物藥物的高效綠色智能制造奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

四、微生物藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)

（一）微生物藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇

我國(guó)微生物藥物資源豐富，產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)雄厚，市場(chǎng)潛力巨大，在國(guó)家扶持力度逐漸增大的背景下，無疑為產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展創(chuàng)造了一種良好的外部環(huán)境。新型疾病不斷涌現(xiàn)且環(huán)境問題日益突出，新型藥物創(chuàng)制和高效綠色生產(chǎn)依然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。豐富的微生物資源、微生物藥物創(chuàng)制、微生物制品為基礎(chǔ)的診斷技術(shù)都使微生物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域顯現(xiàn)出極大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

特別是在“雙循環(huán)”經(jīng)濟(jì)格局下，強(qiáng)調(diào)以國(guó)內(nèi)大循環(huán)為主體，龐大的醫(yī)藥內(nèi)需市場(chǎng)需要有大而高質(zhì)量的產(chǎn)業(yè)供給與其匹配。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)、國(guó)家經(jīng)濟(jì)建設(shè)支柱產(chǎn)業(yè)正在逐步吸納各項(xiàng)優(yōu)質(zhì)資源，新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，自主創(chuàng)新能力日趨增強(qiáng)；新型資本活躍，加速產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)重構(gòu)；利好政策不斷出臺(tái)，推動(dòng)行業(yè)加速變革。微生物藥物產(chǎn)業(yè)將迎來重大發(fā)展機(jī)遇。

（二）微生物藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的挑戰(zhàn)

1. 新型病毒和疾病對(duì)人類健康帶來巨大威脅

自人類1898年首次發(fā)現(xiàn)病毒以來，已發(fā)現(xiàn)病毒的種類達(dá)4000多種，正在肆虐全球的新型冠狀病毒更是持續(xù)給全人類帶來重大的生命和財(cái)產(chǎn)損失。世界衛(wèi)生組織表示，這是一個(gè)面臨傳染病威脅的時(shí)代，沒有一個(gè)國(guó)家可以獨(dú)善其身。對(duì)病原體和傳染病的研究要不斷跟進(jìn)，應(yīng)對(duì)公共危機(jī)的疫苗和藥物的研發(fā)更是刻不容緩，這就凸顯構(gòu)建大數(shù)據(jù)平臺(tái)的重要作用。

2. 國(guó)際發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)等資源的標(biāo)準(zhǔn)制定和掌控封鎖是潛在的重大危機(jī)

當(dāng)前生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域主要數(shù)據(jù)資源包括美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）、歐洲生物信息研究所（EBI）、日本DNA數(shù)據(jù)庫(kù)（DDBJ）。這些數(shù)據(jù)庫(kù)和生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)服務(wù)大多建于20世紀(jì)八九十年代，近年來歐美等國(guó)家和地區(qū)又啟動(dòng)了新的生命大數(shù)據(jù)中心建設(shè)，從國(guó)家安全戰(zhàn)略層面提升生物醫(yī)學(xué)信息管控和生命大數(shù)據(jù)利用能力[36] 。我國(guó)一方面因?qū)倩蚪M、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)信息外漏帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)，另一方面面臨數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制定及未來掌控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)用權(quán)限的話語(yǔ)權(quán)危機(jī)。

3. “逆全球化”背景下的產(chǎn)業(yè)鏈重塑風(fēng)險(xiǎn)加大

在重大公共衛(wèi)生事件下，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要性凸顯。歐美已經(jīng)開始反思產(chǎn)業(yè)失衡的影響，美國(guó)、法國(guó)均提出將醫(yī)療供應(yīng)鏈轉(zhuǎn)回本國(guó)?？紤]抗生素在醫(yī)療體系發(fā)達(dá)國(guó)家中的重要作用，不能排除產(chǎn)業(yè)鏈總體回流可能。同時(shí)，中國(guó)已在去產(chǎn)能，預(yù)計(jì)在需求減緩下，行業(yè)集中度進(jìn)一步提升。因此，外向型醫(yī)藥企業(yè)在經(jīng)濟(jì)危機(jī)與逆全球化中將面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)。

4. 科技發(fā)展與技術(shù)交流階段性“脫鉤”，發(fā)展受阻

近年來，中美“科技脫鉤”趨勢(shì)明顯，美國(guó)出臺(tái)一系列阻礙雙方人才流動(dòng)，科技流通的相關(guān)政策，極大地影響了創(chuàng)新的溢出和知識(shí)的傳播。我國(guó)科技在各個(gè)方向上的交流都可能存在一定程度的障礙。只有對(duì)知識(shí)共享持開放的態(tài)度，才是在未來獲得成功的基礎(chǔ)。因此，應(yīng)在微生物醫(yī)藥領(lǐng)域及時(shí)搭建一套“人才備份系統(tǒng)”。

五、對(duì)策建議

（一）統(tǒng)籌創(chuàng)新建立微生物醫(yī)藥大科學(xué)裝置

充分發(fā)揮政府在投入中的引導(dǎo)作用，增設(shè)科技支持基金。設(shè)立微生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)科技研發(fā)基金，增加科技投入，加強(qiáng)科技基礎(chǔ)平臺(tái)建設(shè)。組織國(guó)際領(lǐng)先的、融合型微生物相關(guān)的大科學(xué)裝置，構(gòu)建微生物菌種庫(kù)、基因和蛋白質(zhì)信息庫(kù)、生物靶標(biāo)庫(kù)、化合物庫(kù)、合成生物技術(shù)元件庫(kù)等多層級(jí)共享模式的各類資源平臺(tái)，打造資源共享服務(wù)體系，重點(diǎn)支持微生物菌種庫(kù)等基礎(chǔ)設(shè)施以及生物醫(yī)學(xué)資源基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)，建成大數(shù)據(jù)深度融合、產(chǎn)業(yè)應(yīng)用深化的數(shù)據(jù)庫(kù)云平臺(tái)，具備智能分析能力的生物預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)能力，以大科學(xué)裝置拉動(dòng)創(chuàng)新生態(tài)，實(shí)現(xiàn)微生物健康產(chǎn)業(yè)的彎道超車。

（二）加強(qiáng)前沿布局，搶占全球技術(shù)制高點(diǎn)

緊跟微生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技前沿，孕育重大原始創(chuàng)新，匯聚國(guó)家科技力量，組織高校、科研機(jī)構(gòu)及領(lǐng)先企業(yè)研發(fā)實(shí)施重大科技研發(fā)專項(xiàng)。微生物天然產(chǎn)物藥效分子的源頭創(chuàng)新，圍繞微生物藥物合成功能基因挖掘、創(chuàng)新高通量菌株與代謝物分離手段、人工微生物體系設(shè)計(jì)與基因編輯、高通量生物活性評(píng)估等組織科學(xué)探索攻關(guān)，圍繞沉默基因組激活、生物大數(shù)據(jù)分析預(yù)測(cè)、單細(xì)胞圖譜等“卡脖子”技術(shù)開展聚焦攻關(guān)。

（三）加強(qiáng)高端人才精準(zhǔn)引育和后備人才系統(tǒng)培養(yǎng)

實(shí)施更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的人才引育政策，通過人才特區(qū)專項(xiàng)政策和資金，為微生物藥物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)軍型人才、團(tuán)隊(duì)完善保障條件，鼓勵(lì)創(chuàng)新人才實(shí)施科技成果轉(zhuǎn)化。建立和完善微生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域高級(jí)人才信息庫(kù)，大力吸引“海外智力”建立人才柔性流動(dòng)機(jī)制體制，支持國(guó)家、省市級(jí)院士專家工作站，搭建產(chǎn)業(yè)人才備份系統(tǒng)。

打造更加完備的人才培養(yǎng)發(fā)展平臺(tái)，引導(dǎo)科研院校擴(kuò)大生物醫(yī)藥類本科與職業(yè)技術(shù)人才培養(yǎng)規(guī)模。采用“嵌入式”人才培養(yǎng)模式，通過校企共建實(shí)驗(yàn)室，將人才學(xué)歷教育“嵌入”產(chǎn)業(yè)第一線，將研究生在實(shí)驗(yàn)室的學(xué)習(xí)成果計(jì)入學(xué)分，加強(qiáng)企業(yè)博士后科研工作站建設(shè)，創(chuàng)建為企業(yè)定制高級(jí)人才的新模式。

（四）加強(qiáng)多元資金保障和體系化產(chǎn)業(yè)激勵(lì)政策

拓展融資渠道。整合現(xiàn)有政策資金和資金渠道，引導(dǎo)發(fā)展創(chuàng)投基金、債券基金、天使基金等，構(gòu)建多層次投資基金體系。地方政府加強(qiáng)對(duì)創(chuàng)新型企業(yè)開展技術(shù)開發(fā)業(yè)務(wù)的財(cái)政配套支持，培育和扶持企業(yè)直接融資。完善風(fēng)險(xiǎn)投資市場(chǎng)，鼓勵(lì)各種投資主體建立風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)；建立補(bǔ)償機(jī)制，完善退出機(jī)制，鼓勵(lì)風(fēng)險(xiǎn)投資實(shí)行靈活的產(chǎn)權(quán)流轉(zhuǎn)和交易制度。

打造更具引領(lǐng)性的國(guó)際級(jí)微生物產(chǎn)業(yè)集群。充分發(fā)揮各地方的積極性，依托現(xiàn)有生物產(chǎn)業(yè)基地、園區(qū)和集群，有步驟、有重點(diǎn)地推動(dòng)若干生物經(jīng)濟(jì)集群建設(shè)，促進(jìn)人才、技術(shù)、資金等資源向優(yōu)勢(shì)區(qū)域集中，引導(dǎo)生物產(chǎn)業(yè)特色化、集聚化發(fā)展，使生物產(chǎn)業(yè)在地方促進(jìn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)中發(fā)揮引領(lǐng)作用。