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    生物技術(shù)藥物的免疫毒性和免疫原性的分析及探討

    2021-04-11 17:23:32
    當(dāng)代化工研究 2021年3期
    關(guān)鍵詞:免疫原性毒性抗體

    (山東朱氏藥業(yè)集團有限公司 山東 274300)

    以生物技術(shù)為基礎(chǔ)研制出來的藥物在分子結(jié)構(gòu)、藥物生產(chǎn)工藝、藥物運輸過程以及保存條件、藥效作用靶點等方面相較于傳統(tǒng)藥物來說存在有較大的差異。因此,在實際的制藥以及臨床使用過程中,就需要進(jìn)一步加強對藥物免疫毒性和免疫原性的檢測,這樣才能更好的保證生物制藥的安全性,最大限度的發(fā)揮藥物的臨床作用效果。

    1.生物技術(shù)藥物的免疫毒性和免疫原性概述

    所謂的生物技術(shù)藥物免疫毒性指的是藥物的受試對象在使用藥物之后可能會發(fā)生的疫抑制或增強、過敏反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)情況,測定人員需要根據(jù)相關(guān)檢測結(jié)果來判斷這些癥狀的出現(xiàn)是否與藥理活性存在關(guān)聯(lián)性。而生物技術(shù)藥物的免疫原性則指的是生物藥物在進(jìn)入受試對象發(fā)揮作用后刺激受試對象所形成的特異性抗體或者產(chǎn)生致敏拎包細(xì)胞的性質(zhì)。為了更好的保證生物技術(shù)藥物的指令,必須要認(rèn)真落實生物藥物的免疫毒性和免疫原性檢測工作,這樣可以更好的提升藥物質(zhì)量,減少不良情況發(fā)生率。

    2.免疫反應(yīng)的類型、免疫毒性和免疫原性的影響因素

    (1)免疫反應(yīng)的類型

    免疫反應(yīng)是生物技術(shù)藥物中不可避免的一種現(xiàn)象,導(dǎo)致免疫反應(yīng)發(fā)生的原因多種多樣,據(jù)相關(guān)研究表明,免疫反應(yīng)主要可以分為兩種,即經(jīng)典免疫反應(yīng)和免疫耐受崩潰。經(jīng)典免疫反應(yīng)是通過動物、微生物、植物等物質(zhì)提取的治療性蛋白所引發(fā)的。比如說馬的抗血清、鏈激酶、葡激酶以及天冬酰胺酶等等,這種免疫反應(yīng)在用藥之后可能只是短短數(shù)十秒就會發(fā)生,患者注射1次藥物就會出現(xiàn),發(fā)生率相對比較高。而且免疫反應(yīng)發(fā)生之后的抗體,往往還有中和特性,其可能會長時間的滯留。針對這一類免疫反應(yīng)在查找發(fā)生原因時,通??梢钥焖俨槊?。如果在臨床治療期間,應(yīng)用藥物時出現(xiàn)這種免疫反應(yīng),那么藥物的治療效用將會因此喪失。

    免疫耐受崩潰的特點在于發(fā)生時不如經(jīng)典免疫反應(yīng)那么激烈,其在臨床上的發(fā)生沒有規(guī)律可循,發(fā)生率比較低,可能在患者用藥幾年之后才會發(fā)生,也可能一直不發(fā)生。

    (2)影響免疫毒性和免疫原性的因素

    在生物技術(shù)藥物領(lǐng)域?qū)е旅庖叨拘院驮园l(fā)生的因素多種多樣,比如說結(jié)構(gòu)、處理工藝、貯存條件、污染或者是雜質(zhì)、給藥時間、劑量以及途徑等等。在對影響免疫毒性和免疫原性的因素進(jìn)行調(diào)查分析時,發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量大于10000的蛋白多肽也可能有免疫毒性和原性,相對分子質(zhì)量在5000-10000的蛋白多肽也可能有免疫原性,但是引起的免疫反應(yīng)相對比較弱,相對分子質(zhì)量在1000-5000的化合物免疫原性不可預(yù)測。相對分子質(zhì)量低的化合物僅在與蛋白制共價結(jié)合形成半抗原-蛋白復(fù)合物的時候才有免疫原性,比如說青霉素與磺胺藥物。高分子物質(zhì)的相對分子質(zhì)量可以達(dá)到100000,但是因為在這一類物質(zhì)為支鏈氨基酸結(jié)構(gòu),容易在體內(nèi)降解成為低分子物質(zhì),所以免疫原性相對比較弱。由此可以發(fā)現(xiàn),免疫原性除了與相對分子質(zhì)量有所關(guān)聯(lián),還與物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)有著極為密切的聯(lián)系。此外,在調(diào)查研究中還發(fā)現(xiàn),但凡是含有大量芳香族氨基酸,尤其是含有酪氨酸的蛋白質(zhì),其免疫原性比較強。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的物質(zhì)免疫原性強,如結(jié)構(gòu)簡單的物質(zhì)免疫性則比較弱。結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與氨基酸和單糖的類型及數(shù)量等存在有一定的關(guān)聯(lián)性。

    隨著生物技術(shù)藥物的產(chǎn)品純度不斷提高,雜質(zhì)相關(guān)的抗體減少。一般來說,免疫耐受崩潰通常需要幾個月才會發(fā)生,因此給藥的頻率和持續(xù)時間對免疫原性的產(chǎn)生具有極為重要的意義,比如說用于治療多發(fā)性硬化癥的干擾素β。給藥途徑對蛋白質(zhì)的免疫原性有一定影響。據(jù)相關(guān)研究表明對具有免疫原性的蛋白質(zhì)不適合通過皮下注射給藥,但是從本質(zhì)上來說,皮下注射無法使得蛋白質(zhì)從非免疫原性變?yōu)榫哂忻庖咴?,改變給藥途徑也難以真正的使得原本具有的免疫原性消失,其僅僅能夠使得免疫原性的蛋白發(fā)生免疫反應(yīng)的機率增加。

    3.生物技術(shù)藥物的免疫性毒性和免疫原性研究分析的項的

    (1)非臨床免疫原性及免疫毒性研究

    如果藥物的免疫毒性和免疫原性存在問題,那么勢必會使得患者出現(xiàn)藥物過敏和抗藥物免疫反應(yīng),藥物可能無法發(fā)揮治療疾病,幫助患者恢復(fù)健康。針對非臨床生物技術(shù)藥物進(jìn)行免疫毒性和免疫原性研究,可以準(zhǔn)確的評估生物技術(shù)藥物在免疫毒性與免疫原性方面是否存在問題,探究其免疫毒性和免疫原性的強弱,分析藥物是否會對患者健康產(chǎn)生不良影響。針對非臨床生物技術(shù)藥物在對免疫毒性與免疫原性進(jìn)行評估時,可以通過分析蛋白質(zhì)藥物的過敏反應(yīng)獲取相關(guān)數(shù)據(jù)情況,然后結(jié)合實際情況進(jìn)行分析。需要注意的是并非所有生物技術(shù)藥物的免疫毒性與免疫原性強弱,都可以借助蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行檢測和分析,因為在實際的藥物使用中,并不是所有的蛋白質(zhì)免疫原都屬于過敏原。

    除了通過分析蛋白質(zhì)藥物的過敏反應(yīng)了解生物技術(shù)藥物的免疫毒性與免疫原性強弱之外,還可以通過分析抗體了解生物技術(shù)藥物的免疫毒性與免疫原性強弱。但是,當(dāng)前為了保證相關(guān)操作的安全性,一般都是以動物作為檢驗對象,動物與人類具有諸多相似點,在藥物試驗期間動物可能會出現(xiàn)的諸多反應(yīng)也將會在人體出現(xiàn)。然而實際上在動物身上觀察到的一些免疫反應(yīng)也不能百分之百保證會在人體身上出現(xiàn),因為二者雖然有共通點,但實際上也是存在有巨大差異的。所以在檢測之后還需要綜合多方面的因素,評估生物技術(shù)藥物的免疫毒性和免疫原性可能會對用藥者產(chǎn)生的負(fù)面影響,提前做好預(yù)防工作。

    (2)臨床研究和上市后的免疫毒性和原性研究

    免疫毒性和原性的檢測是生物技術(shù)藥物臨床安全性評價的重要組成部分,藥物引起的抗體反應(yīng)將會對藥動學(xué)、藥效和毒性等產(chǎn)生影響。抗體對于藥物作用的影響是多方面的,其既可能使得藥物作用的療效增強,也可能會導(dǎo)致藥物的作用減弱,并產(chǎn)生諸多副作用。比如說,給兒童注入生長激素,生長激素與抗體結(jié)合之后,使得兒童體內(nèi)原有的生長激素穩(wěn)定性增強,這樣對于兒童的生長發(fā)育來說實際上是極為有利的。但是抗體的產(chǎn)生也可能會對患者產(chǎn)生負(fù)面影響,比如說患者體內(nèi)的內(nèi)源性血小板生成素受到影響,那么就可能會導(dǎo)致患者血小板減少。由于免疫毒性和免疫原性的發(fā)生具有諸多不可預(yù)見性,因此為了更好的保證患者的生命和健康安全,針對新生物技術(shù)藥物在其上市1年內(nèi)應(yīng)當(dāng)定期檢測藥物抗體的變化情況。

    4.生物技術(shù)藥物的免疫毒性和免疫原性研究內(nèi)容分析

    (1)抗體滴度和抗體的特點。由于部分生物技術(shù)藥物在給藥前可能會出現(xiàn)特異性抗體,因此為了保證藥物使用的安全性,在給藥之前必須要做好抗體檢測工作。檢測時不同藥物的成分、性能存在差異,因此所應(yīng)用到的檢測方法也有所不同,在檢測工作實施之前,需要明確檢測的方法。對于生物技術(shù)藥物來說,其一般會將白蛋白作為保護劑,因此用藥過程中可能會產(chǎn)生白蛋白抗體,在將動物作為試驗對象時,可以觀察動物的反應(yīng)情況,分析其抗體滴度以及抗體特點,然后做好各項數(shù)據(jù)記錄工作。

    (2)抗體的中和活性。之所以要對抗體的中和活性進(jìn)行研究是因為藥物中的抗體可能會增強或者是減少藥物清除,進(jìn)而使得藥物的半衰期、組織分布或者是靶器官暴露于藥物的時間,最終將會對藥物的活性與毒性產(chǎn)生影響。針對抗體中和活性在檢測時比較常用得到方法是生物學(xué)活性檢測法,比如說針對重組細(xì)胞因子采用的是國際上通用的依賴細(xì)胞株方法,將多個稀釋倍數(shù)的動物血清與重組細(xì)胞因子均勻溫孵適當(dāng)時間后,將其加大已種植依賴細(xì)胞株的培養(yǎng)半板孔里面,通過測量吸收度分析抗體是否降低重組細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞增殖的活習(xí)慣。但是需要注意的是采用基于細(xì)胞的抗體中和活性檢測,其靈敏度相對比較低。生物技術(shù)藥物在動物體內(nèi)產(chǎn)生的抗體并不一定具有中和性。如果在體外試驗中發(fā)現(xiàn)抗體具有中和活性,并觀察到產(chǎn)生的抗體中和了大多數(shù)實驗動物的藥理或者是毒理效應(yīng)的時候,可以停止繼續(xù)給藥。

    (3)免疫復(fù)合物沉積。抗體與抗原性結(jié)合將會生成免疫復(fù)合物,如果這種復(fù)合物沉積在器官中將會引發(fā)諸多病理變化,而這種病理變化還可能會導(dǎo)致毒性反應(yīng)的原因分析變得困難。因此針對免疫復(fù)合物在進(jìn)行分析時,通常使用免疫組織化學(xué)的方法檢查免疫復(fù)合物是否在組織中大量沉積,結(jié)合提示器官功能變化的血液深化指標(biāo)和尿液檢查結(jié)果,分析生物技術(shù)藥物形成的免疫復(fù)合物的沉積是否會導(dǎo)致個體的組織器官出現(xiàn)病變。此外,在檢查工作實施期間還可以應(yīng)用綜合分析法,將多種方法結(jié)合在一起分析生物技術(shù)藥物的免疫毒性和免疫原性??傊锛夹g(shù)藥物是制藥領(lǐng)域中的重點研究對象,做好相關(guān)研發(fā)工作可以為醫(yī)務(wù)工作者在臨床治療工作中提供更多的施藥選擇,達(dá)到對癥下藥的目的,可以更好的幫助患者恢復(fù)健康。但是針對生物技術(shù)藥物的免疫毒性與原性問題,在研究中必須要提高重視度,做好各項檢測工作,這樣才能更好的推動生物技術(shù)藥物朝著更好的方向發(fā)展,提升藥物質(zhì)量。

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