二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療慢性阻塞性肺病急性加重期療效的Meta分析＊

甘盼盼 ，劉 玲 ，丁 念 ，黃 芳

（1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 武漢 430065；2. 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院武漢 430014；3. 武漢市中醫(yī)醫(yī)院 武漢 430060）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是因有害顆?；驓怏w造成的以氣流受限為特征的呼吸道疾病[1]。COPD 是目前世界上第四大死亡原因[2]，中國慢阻肺患者大約有1 億，≥40 歲的患病率達到了13.7%[3]。AECOPD 發(fā)生率為14%～34%，是導(dǎo)致COPD 患者死亡的重要原因[4]。根據(jù)2019版全球慢阻肺倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD），對于 AECOPD 治療主要采取短程激素治療、抗生素治療、霧化以及經(jīng)鼻高流量氧療等預(yù)防和維持性治療[5]，但對于改善預(yù)后、提高COPD患者生活質(zhì)量上尚無良法。

AECOPD 屬中醫(yī)之“肺脹”“喘證”，《素問·大奇論》曰：“肺之雍，喘而兩胠滿”，其基本病機為肺失和利，脾不運化，腎氣不納，以致痰氣交結(jié)，搏積于內(nèi)，“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病”（《丹溪心法》）。因此對于AECOPD 的治療，需以化痰理氣為先，痰消則氣順，氣調(diào)則痰去。二陳湯行肺脾之氣以化濕痰，三子養(yǎng)親湯利肺健脾溫腎以祛濕痰，是治療肺系疾病的常用、有效方藥?！侗静輦湟费裕骸爸翁低ㄓ枚悺?。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)二陳湯與COPD 有45 個共同預(yù)測靶點，主要通過TNF 和HIF-1通路抑制炎癥因子表達、改善肺部血管重構(gòu)[6]。相關(guān)動物實驗表明二陳湯能有效調(diào)節(jié)COPD 模型大鼠信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad3，4，6，7 基因表達、抑制細支氣管管壁細胞外基質(zhì)、上調(diào)HDAC2同時抑制TGF-β1基因表達，改善肺功能，抑制細支氣管及肺組織結(jié)構(gòu)重塑，從而減輕炎癥狀態(tài)、保護肺組織[7-8]。《本草綱目》謂三子養(yǎng)親湯能“下氣定喘，治痰，消食除脹”。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，三子養(yǎng)親湯能提高EGF和EGFR表達，減輕氣道發(fā)反應(yīng)，且抑制TNF-α、IL-6、促進VEGF 表達減輕炎癥反應(yīng)、修復(fù)肺損傷[9]。動物實驗表明，三子養(yǎng)親湯能顯著降低 IL-17 和 IL-4、升高 IL-2 和 IFN-γ 水平，調(diào)節(jié)Th17/Treg，從而改善肺部炎癥浸潤、調(diào)節(jié)機體免疫、減輕氣道反應(yīng)[10-12]。AECOPD 作為合并急性炎癥反應(yīng)的肺部氣流受限性疾病，而基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析及動物實驗均能證實二陳湯、三子養(yǎng)親湯能通過抑制炎癥狀態(tài)、減輕氣道反應(yīng)、改善血管重構(gòu)、增強免疫等多通路、多維度治療肺部疾病，契合AECOPD 的發(fā)病機制，但需要相關(guān)臨床研究予以證實。近年來，運用二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD的報道日益增多，但研究類型設(shè)定、樣本量納入、觀察指標、療效標準良莠不齊，目前尚缺乏大樣本、多中心、多維度的系統(tǒng)評價方法。本研究旨在結(jié)合前期相關(guān)研究結(jié)果，通過Meta 分析的方法進行整合，評價文獻質(zhì)量，系統(tǒng)分析二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD臨床有效率，對血氣分析、炎癥介質(zhì)的影響，以及安全性評價，充分明確其作用機制，為AECOPD 的臨床治療提供更科學(xué)、客觀、有力的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

2 名 檢 索 人 員 獨 立 檢 索 CNKI、WanFang Data、CBM、VIP、PubMed、EmBase、Web of Science、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD的RCTs，搜索時間為建庫至2020年5月15日。

通過主題詞結(jié)合自由詞的方式在相關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，中文主題詞以“肺疾病，慢性阻塞性”、“慢性阻塞性肺病”“COPD”、“慢阻肺”、“急性加重”、“AECOPD”、“二陳湯合三子養(yǎng)親湯”、“二三湯”為主；英文檢索詞包括：“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”、“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”、“COPD”、“COAD”、“acute exacerbation”、“AECOPD”“erchen decotion”、“sanzi yangqin decotion”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①限定研究類型為RCTs，不限定使用盲法。②研究對象為AECOPD 患者。③干預(yù)措施：試驗組為二陳湯合三子養(yǎng)親湯單用或聯(lián)合常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，不限定給藥途徑及療程。④結(jié)局指標：臨床有效率、肺功能檢測（包括FEV1 占預(yù)計值百分比、FEV1/FVC、MVV）、血氣分析（包括PaO2、PaCO2）、炎癥因子（包括WBC、N%、CRP）、不良反應(yīng)，以上觀察指標至少包含1項。⑤數(shù)據(jù)完整且符合研究要求。

1.2.2 排除標準

①重復(fù)發(fā)表文獻。②非RCTs 或試驗設(shè)計不嚴謹。③不符合AECOPD 診斷標準，或非處于急性加重期，或合并嚴重呼吸功能衰竭以及其他臟器功能衰竭需手術(shù)治療。④試驗組干預(yù)措施中非以二陳湯合三子養(yǎng)親湯為主要治療方藥。⑤動物試驗、病例總結(jié)、臨床經(jīng)驗。

1.3 資料提取

由2 名研究者（甘盼盼、丁念）根據(jù)預(yù)定的納入標準和排除標獨立進行文獻篩選，通過閱讀文獻提取第一作者姓名、文獻發(fā)表年份、所采用的具體隨機方法、是否運用盲法、基線是否具有可比性、是否采用分配隱藏、不良反應(yīng)、診斷標準、療程、效應(yīng)指標等相關(guān)數(shù)據(jù)，將檢索出的所有結(jié)果導(dǎo)入NoteExpress 文獻管理軟件。對比篩選結(jié)果，出現(xiàn)差異通過討論或咨詢第三方（劉玲）來討論最終納入或者排除。

1.4 文獻質(zhì)量評價

研究者通過Cochrane“偏倚風(fēng)險評估”工具，對文獻中隨機序列產(chǎn)生、隨機分配隱藏、實施者和受試者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果和其他偏倚 7 個方面，選擇“Low risk”、“high risk”或者“unclear risk”進行評價，并具體說明選擇“unclear risk”的理由。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

通過RevMan 5.3 軟件進行相關(guān)數(shù)據(jù)的錄入及分析。首先行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50%且P＞0.1，表示不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%或P≤0.1，表示存在異質(zhì)性。對存在異質(zhì)性的研究，可通過敏感性分析查找異質(zhì)性的原因，或應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）表示，二分類變量采用相對危險度（RR），置信區(qū)間（confidence interval，CI）為95%。以Meta 分析的RR值為橫坐標，以SE(log RR)為縱坐標繪制漏斗圖，評價是否存在發(fā)表偏倚的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略，查找到50 篇文獻，涉及4個數(shù)據(jù)庫。根據(jù)文獻篩選流程，剔除重復(fù)文獻27 篇，動物實驗文獻3 篇，研究內(nèi)容不符文獻9 篇。通過下載并閱讀剩余15篇文獻的題目和摘要，依據(jù)制定的納入及排除標準，最終選擇12篇文獻納入最終分析。文獻檢索及篩查流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征及文獻質(zhì)量評價

本次共涉及12 項RCTs，發(fā)表時間為2009-2020年，共納入1174 例患者，其中試驗組590 例，對照組584 例；男性患者715 例，女性患者459 例。對照組均采用常規(guī)治療，試驗組除盧照民[18]僅采用二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療外，其他11項研究均采用常規(guī)治療聯(lián)合二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療。12 項研究均統(tǒng)計了臨床有效率，7 項研究[13,14,16-18,20,21]統(tǒng)計了肺功能檢測，3 項研究[13,16,23]統(tǒng)計了血氣分析，3 項研究[14,19,21]統(tǒng)計了炎癥因子，3 項研究[15,19,23]統(tǒng)計了不良反應(yīng)。所有納入研究基本特征詳見表1。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險評價

納入12 項研究中[13-24]，患者基線資料無顯著差異（P＞ 0.05），具有可比性。有4 項研究[13,14,16,18]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[17]采用電腦隨機分配，1項研究[21]按就診順序隨機分配，1 項研究[23]采用簡單隨機法，其余5 項研究[15,19,20,22,24]僅提及隨機。12 項研究均未采用分配隱藏，僅1 項研究[23]使用單盲法，但未明確描述盲法對象為評估者還是測試者（圖2、圖3）。

表1 納入研究文獻的基本特征

圖2 納入研究的風(fēng)險評估

圖3 納入研究的偏倚比例

圖4 2組研究臨床有效率比較森林圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

12項研究[13-24]均統(tǒng)計了二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD的臨床有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：P=0.28＞0.1，I2= 17% ＜50%，說明研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD 的臨床有效率明顯高于對照組：RR=1.20，95%CI[1.14，1.26]，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.92，P＜ 0.00001）（圖4）。

2.4.2 肺功能檢測

圖5 2組研究肺功能檢測比較森林圖

共有7 項研究[13,14,16-18,20,21]納入肺功能檢測，其中5項研究[13,14,16,17,21]統(tǒng)計FEV1 占預(yù)計值百分比，7 項研究[13,14,16-18,20,21]統(tǒng)計 FEV1/FVC，3 項研究[14,18,21]統(tǒng)計 MVV，每個亞組間因存在臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=94%），故不予亞組間合并分析，僅進行亞組內(nèi)分析。①FEV1 占預(yù)計值百分比：5 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P＜0.00001，I2= 91%，具有高度異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD=5.80，95%CI[1.35，10.26]，Z= 2.55，P= 0.01，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能顯著提高FEV1 占預(yù)計值百分比，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。②FEV1/FVC：7 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P＜0.00001，I2=95%，具有高度異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= 8.08，95%CI[4.16，12.00]，Z= 4.04，P＜ 0.0001，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能顯著提高FEV1/FVC值，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。③MVV：3項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.95，I2=0%，不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= 14.86，95%CI[13.07，16.65]，Z=16.26，P＜ 0.00001，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能明顯提高MVV值，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。

2.4.3 血氣分析

共有3 項研究[13,16,23]納入血氣分析，2 個亞組間因存在臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=82%），故不予亞組間合并分析，僅進行亞組內(nèi)分析。①血氧分壓：3 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.44，I2= 0%，不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= 2.86，95%CI[1.27，4.44]，Z= 3.53，P= 0.0004，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能顯著提高血氧分壓，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。②二氧化碳分壓：3 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P= 0.002，I2=85%，具有高度異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= -2.63，95%CI[-6.49，1.22]，Z=1.34，P= 0.18，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能降低二氧化碳分壓，但結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。

2.4.4 炎癥因子

圖6 2組研究血氣分析比較森林圖

圖7 2組研究炎癥因子比較森林圖

共有3 項研究[14,19,21]納入炎癥因子，3 個亞組間因存在臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=93%），故不予亞組間合并分析，僅進行亞組內(nèi)分析。①WBC：3 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P= 0.31，I2=14%，不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= -2.24，95%CI[-2.72，-1.76]，Z= 9.10，P＜0.00001，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能顯著降低白細胞計數(shù)，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。②N%：2 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.24，I2=28%，不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= -6.93，95%CI[-7.92，-5.94]，Z= 13.76，P＜0.00001，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能顯著降低中性粒細胞百分比，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。③CRP：2項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.003，I2=89%，具有高度異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)進行Meta 分析，結(jié)果顯示MD= -3.72，95%CI[-5.04，-2.402]，Z= 5.51，P＜0.00001，說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療能顯著降低CRP，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖7）。

2.5 不良反應(yīng)

共有3項研究[15,19,23]涉及不良反應(yīng)報道，1項研究[19]報道試驗組出現(xiàn)1例腹瀉，1例一過性肝功能損害以及1 例心悸；對照組有1 例腹瀉，1 例一過性肝功能損害以及1 例乏力。其余9 項研究均未涉及不良反應(yīng)的報道。

2.6 敏感性分析

①用隨機效應(yīng)模式對臨床有效率、MVV、PaO2、WBC、N%進行再次分析，采用固定效應(yīng)模型對FEV1占預(yù)計值百分比、FEV1/FVC、PaCO2、CRP 進行分析。②依次剔除不同的研究對剩下的研究重新進行分析。結(jié)果與之前不存在顯著差異，顯示本次研究結(jié)果相對穩(wěn)定，具有參考價值。

圖8 納入文獻的偏倚性分析

2.7 偏倚分析

通過基于12項研究[13-24]的臨床有效率繪制出的漏斗圖可以很直觀的看出圖表左下區(qū)域數(shù)量偏少，表明存在部分的發(fā)表偏倚；有4項研究位置偏下，說明該研究所納入樣本量偏小。有一項研究位于于95%的可信區(qū)間外，說明所納入的研究存在一定異質(zhì)性（圖8）。

3 討論

3.1 AECOPD中西醫(yī)認識

AECOPD 是指在疾病過程中患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰氣短或（和）喘息加重。作為進行性加重疾病，目前對AECOPD 患者臨床上通常采用綜合治療手段，主要包括控制性氧療、保持氣道通暢、支氣管舒張劑、抗生素、糖皮質(zhì)激素、抗凝治療、輔助通氣治療及糾正水電解質(zhì)平衡和并發(fā)癥預(yù)防與處理等[25]，而由此引起的腸道功能失調(diào)、真菌感染、消化道出血等不良反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥尤為棘手[26]。

“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”（《金匱要略》）。肺脹之由，主于肺、根于腎、系于脾。肺主于氣，邪氣乘則氣不利，壅滯于內(nèi)久則成肺氣不利。宣降失調(diào)則脾氣不和，痰濕內(nèi)盛，上泛于肺，下及于腎，以此氣滯痰盛，痰氣搏結(jié)于內(nèi)，上氣不降，下氣不納，則喘息、咳嗽。二陳湯源于《太平惠民和劑局方》，功專“治痰飲為患”，健脾化中焦?jié)瘢椭幸岳纹?。二陳湯以陳皮理中焦氣滯，法夏燥肺脾濕痰，茯苓健脾、甘草和胃，以烏梅斂肺中氣陰、制半夏之溫燥，生姜則散邪于表。三子養(yǎng)親湯以蘇子上入于肺以宣邪于表，萊菔子中入脾以調(diào)運中焦，介子下入于腎乃降氣納息，《證治匯補》曰：“又有氣散而脹者，宜補肺，氣逆而脹者，宜降氣”。

我們前期研究結(jié)果表明，以二陳湯加味的中藥治療聯(lián)合舒利迭吸入治療COPD 有效率達95%，在降低癥狀積分、改善肺功能方面明顯優(yōu)于對照組[27]，且對老年急性支氣管炎、支氣管擴張合并感染、慢性支氣管急性發(fā)作，甚至新型冠狀病毒肺炎等疾病具有確切的療效[28-31]，運用中西醫(yī)結(jié)合是治療AECOPD 安全、有效、必然的選擇[32]。

3.2 研究結(jié)果分析

①文獻質(zhì)量：除鐘健[23]使用單盲法外，其余11 項研究[13-22,24]均未涉及盲法。有5 項研究[15,19,20,22,24]未明確隨機方法，12項研究[13-24]均未明確分配隱藏，由于部分研究在研究設(shè)計上存在隨機方法不明確、盲法使用過少、無分配隱藏等缺陷導(dǎo)致文獻偏低，影響治療結(jié)局的判斷。后期的研究需更加注重研究設(shè)計的嚴謹性、科學(xué)性。②Meta 分析結(jié)果：在臨床有效率方面，12 項研究之間不存在異質(zhì)性，合并的效應(yīng)量RR= 1.20，95%CI[1.14，1.26]，差異顯著（P＜ 0.00001），說明二陳湯合三子養(yǎng)親湯單用或聯(lián)合常規(guī)治療是常規(guī)治療療效的1.2 倍，綜合療效明顯優(yōu)于對照組。進一步證實了二陳湯合三子養(yǎng)親湯在治療AECOPD 療效上的確切性。在肺功能和炎癥因子方面，二陳湯合三子養(yǎng)親湯能明顯改善EV1 占預(yù)計值百分比、FEV1/FVC、MVV 肺功能指標以及降低WBC、N%、CRP 炎癥因子水平，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這與劉凱[33]的相關(guān)研究結(jié)果一致。血氣分析方面，二陳湯合三子養(yǎng)親湯能顯著提高血氧分壓，其合并效應(yīng)量為MD=2.86，95%CI[1.27，4.44]，且差異明顯（P＜ 0.01），而在降低二氧化碳分壓上的差異不具有統(tǒng)計意義（P= 0.18），未來的研究通過臨床病例及動物實驗可進一步探討二陳湯合三子養(yǎng)親湯對二氧化碳分壓上的影響。

3.3 研究局限性

①本次研究所納入12篇文獻均為中文文獻，未檢索到國外相關(guān)研究報道。②12 項研究[13-24]未提及脫落、剔除病例，有 1 項研究[15]樣本量僅為 44 例，有 2 項研究[14,22]治療周期僅為1 周，有2 項研究[22,24]僅納入21項觀察指標。因此后期的研究中對于樣本量納入、研究周期、觀察指標的設(shè)定以及脫落、剔除病例的說明需進一步進行規(guī)范。③12項研究[13-24]均未涉及到相關(guān)陰性結(jié)果的報道。

綜上所述，二陳湯合三子養(yǎng)親湯單用或聯(lián)合常規(guī)治療能有效提高臨床有效率、改善患者肺功能、增加血氧含量、降低炎癥反應(yīng)。冀后期開展大樣本、多中心、隨機對照、盲法試驗，制定規(guī)范、統(tǒng)一評價標準，為二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD 的有效性及安全性提供更加有力的依據(jù)。