老年2型糖尿病合并大腸埃希氏菌血流感染菌株耐藥趨勢和預(yù)后分析

曹依秀，鮑強，王光璞，盧海龍，呂麗麗，楊榮禮

作者單位：1徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州221002；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州221004

大腸埃希氏菌是常見的革蘭陰性桿菌，寄殖于人體及動物的腸道中，可引起腸道外感染。目前認為大腸埃希氏菌是血流感染的主要致病菌，感染風(fēng)險與機體免疫力有關(guān)。我國老齡化人口逐年增加，國家統(tǒng)計局官網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，我國60 歲及以上老年人口有24 949 萬人，占總?cè)丝诘?7.9%，逐步成為老齡化人口第一大國，而老年人的健康問題也逐步引起關(guān)注。老年人2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）病人具有器官功能衰退，機體抵抗力低下，常合并心腦血管等多種慢性疾病的特點；加上老年人寄居的定植菌增加，生理屏障、咽反射等多種生理功能減退，這使得細菌感染的機會增加，老年T2DM 病人發(fā)生器官衰竭及死亡的風(fēng)險居高不下。本研究回顧分析2013年1月至2018年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的117 例老年2型糖尿病合并大腸埃希氏菌血流感染者的臨床資料，分析其臨床特點、耐藥性變化及預(yù)后，為臨床診療及抗生素使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2018年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院確診的117 例老年T2DM 合并大腸埃希氏菌血流感染者的臨床資料，其中男性53例，女性64例。年齡范圍60～101歲，年齡（69.79±7.73）歲。117 例研究對象分布于20 個不同科室，其中重癥監(jiān)護室（ICU）23 例（19.7%）；泌尿外科11 例（9.4%）；感染科10例（8.5%）；介入科、消化科各9例，各約占7.7%；內(nèi)分泌科8 例（6.8%）；神經(jīng)內(nèi)科7 例（6.0%）；老年病科、心內(nèi)科、血液科、腫瘤科各5例，各約占4.3%；呼吸科、普外科、腎臟內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、急診病區(qū)各3例，各約占2.6%；疼痛科2例（1.7%）；肝膽外科、骨科、神經(jīng)外科各1例，各約占1.7%。

1.2 診斷標準和排除標準

采用中華醫(yī)學(xué)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)學(xué)會標準，以時序年齡達到60歲及以上定義為老年人；2 型糖尿病診斷標準參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》；血流感染診斷標準參照《醫(yī)院感染診斷標準（2001版）》。不滿足以上診斷標準、臨床病例資料嚴重殘缺、根據(jù)病史資料和標本培養(yǎng)情況判斷為血培養(yǎng)標本污染者予以排除。

1.3 臨床資料收集

收集所有研究對象血培養(yǎng)大腸埃希氏菌陽性菌株，剔除同次住院同一病人的重復(fù)菌株。查閱所有研究對象的臨床電子病歷，收集其年齡、性別、住院時間、科室、基礎(chǔ)疾病、感染途徑、有創(chuàng)操作和預(yù)后等臨床資料，以及糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）等檢測指標。本研究經(jīng)病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.4 大腸埃希氏菌的培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗

標本的采集與培養(yǎng)流程嚴格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程（第4版）》進行，使用法國梅里埃公司生產(chǎn)的VTK2XL421 9微生物鑒定、藥敏全自動分析儀及配套的鑒定/藥敏復(fù)合板進行藥敏試驗。血培養(yǎng)藥敏結(jié)果解讀參照美國臨床和實驗室標準（CLSL）2018版標準。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用WHONET 5.6軟件進行大腸埃希氏菌耐藥性分析。使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分類計數(shù)資料均采用例（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用趨勢

χ

檢驗對大腸埃希氏菌菌株耐藥性趨勢進行分析；采用單因素分析及二元logistic回歸分析對各研究對象預(yù)后相關(guān)因素和影響因素進行分析。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染途徑

117 例老年T2DM 合并大腸埃希氏菌血流感染病人中，存在單一部位感染的有78 例，兩種以上感染途徑的有15 例。感染途徑中排前3位的依次為泌尿道36 例（30.8%）、呼吸道29 例（24.8%）、消化道21例（17.9%）。

2.2 合并基礎(chǔ)疾病

13 例老年大腸埃希氏菌血流感染病人除T2DM 外不患有其他基礎(chǔ)疾病，合并一種疾病的34 例，合并兩種及以上的69 例，合并多臟器功能衰竭者1例。其中合并高血壓59例、腦梗塞37例、實體腫瘤25例、冠心病23例、膽囊炎8例、膽管炎2例、病毒性肝炎7例、肝硬化6例、肝膿腫2例、輸尿管結(jié)石6例、腎結(jié)石5例、心律失常3例、慢性阻塞性肺疾病2例、運動系統(tǒng)疾病3例，腦出血、哮喘、心內(nèi)膜炎、胰腺炎、肺源性心臟病、阿爾茨海默病者各1例。

2.3 菌株耐藥性趨勢分析

2013—2018年致老年T2DM 病人血流感染的大腸埃希氏菌對各抗菌藥物耐藥性變化經(jīng)趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示，四環(huán)素、頭孢唑啉、頭孢噻肟、哌拉西林、氨芐西林隨年份增加呈整體下降趨勢，且下降趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義（

P＜

0.05）；其中頭孢唑林的耐藥率在2013—2018年分別為86.7%、86.5%、52.0%，趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=13.182，

P＜

0.001）；頭孢噻肟的耐藥率在2013—2018年分別為90.0%、8.1%、40.0%，趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=13.698，

P＜

0.001）；氨芐西林耐藥率在2013—2018年分別為96.7%、100%、68.0%，趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=15.248，

P＜

0.001）。頭孢呋辛、頭孢曲松、替卡西林、莫西沙星、妥布霉素呈整體上升趨勢，且上升趨勢有統(tǒng)計學(xué)意義（

P＜

0.05）；其中頭孢呋辛耐藥率在2013—2018年分別為6.7%、8.1%、34.0%，趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=

10.712，

P

=0.001）；頭孢曲松耐藥率在2013—2018年分別為6.7%、78.4%、44.0%，趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=6.253，

P=

0.012）；莫西沙星耐藥率在2013—2018年分別為0.0%、0.0%、34.0%，趨勢性

χ

檢驗結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=20.708，

P＜

0.001）。結(jié)果見表1。

表1 老年T2DM合并大腸埃希氏菌血流感染117例大腸埃希氏菌血流感染菌株對主要抗生素耐藥趨勢分析/例（%）

2.4 影響老年T2DM 合并大腸埃希氏菌血流感染預(yù)后的單因素分析

對所有病人在藥敏結(jié)果出來前進行經(jīng)驗性抗菌治療，藥敏結(jié)果出來后根據(jù)藥敏調(diào)整抗生素。對所有病人出院后隨訪，以自診斷之日90 d 后生存狀況為研究終點。最終117 例老年T2DM合并大腸埃希氏菌血流感染者中，生存85例，死亡32 例，病死率27.35%。對可能影響病人預(yù)后的因素進行單因素分析結(jié)果顯示，生存組與死亡組在年齡≥80 歲、T2DM 病程≥10年、HbA1c≥7%、是否入住ICU 方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P＜

0.05），其余各指標均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。見表2。

2.5 影響老年T2DM 合并大腸埃希氏菌血流感染預(yù)后的多因素分析

以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標為自變量，治療結(jié)局為因變量，進行二元logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡≥80 歲、T2DM 病程≥10年、HbA1c≥7%、曾入住ICU 為老年T2DM 合并大腸埃希氏菌血流感染病人死亡的獨立危險因素（

P

＜0.05），見表3。

表2 影響老年T2DM合并大腸埃希氏菌血流感染預(yù)后的單因素分析/例（%）

表3 影響老年T2DM合并大腸埃希氏菌血流感染預(yù)后的多因素分析

3 討論

2017年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示大腸埃希氏菌檢出率已達19.2%，居于革蘭陰性桿菌首位，且為我國引發(fā)血流感染的第一大致病菌。老年T2DM 病人長期暴露于糖基化終產(chǎn)物，機體處于負氮平衡狀態(tài)，組織修復(fù)能力和機體免疫力低下，且多合并心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病、腎臟功能不全等慢性病，往往住院時間較長，容易發(fā)生院內(nèi)感染。老年T2DM 病人一旦發(fā)生嚴重感染，容易引起感染性休克、DIC、多器官功能衰竭，導(dǎo)致預(yù)后不佳，極大加重醫(yī)療負擔。

本研究結(jié)果顯示，老年T2DM 病人由于機體抵抗力低、高糖環(huán)境減弱生理屏障保護作用、易并發(fā)血管神經(jīng)病變等原因，大腸埃希氏菌血流感染途徑主要通過泌尿道、呼吸道和消化道。同時抗生素不合理應(yīng)用及中心靜脈置管、有創(chuàng)呼吸機使用、導(dǎo)尿、鼻導(dǎo)管置入等侵入性操作導(dǎo)致于ICU、泌尿外科及感染科住院的老年T2DM 病人更易發(fā)生大腸埃希氏菌血流感染。因此對于老年T2DM 病人這一特殊群體，應(yīng)嚴格把握有創(chuàng)操作指征，遵循無菌操作流程，減少院內(nèi)感染；同時加強血糖控制，合理有效使用抗生素，從而減少住院時間，降低血流感染發(fā)生率。

近年來抗生素廣泛使用，細菌耐藥株的不斷增加，特別是產(chǎn)超光譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-Lactamases，ESBL）大腸埃希氏菌產(chǎn)生，導(dǎo)致大腸埃希氏菌多重耐藥情況越來越嚴峻。2005—2014年CHINET 細菌監(jiān)測數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，老年大腸埃希氏菌菌株對于哌拉西林、頭孢唑啉、環(huán)丙沙星的耐藥率分別達到了77.8%、74.1%和71.5%。在本研究中，老年T2DM 大腸埃希氏菌菌株對于氨芐西林（85.5%）、頭孢唑林（71.8%）耐藥率最高，而對于環(huán)丙沙星及左氧氟沙星等常見的抗菌藥的耐藥率也達到了60%以上，按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》要求，上述藥物不宜作為老年T2DM 大腸埃希氏菌血流感染的常規(guī)用藥。有研究結(jié)果顯示，大腸埃希氏菌對于頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢吡肟的耐藥呈緩慢上升趨勢。而本研究中，頭孢呋辛耐藥率呈上升趨勢；頭孢吡肟耐藥率逐年下降；頭孢噻肟雖總體耐藥率未超過50%，但是其耐藥趨勢走勢并不穩(wěn)定。上述研究結(jié)果差異可能與年份、標本選擇以及研究人群不同。除此以外替卡西林總體耐藥率不高于20%，但是耐藥率呈逐步上升趨勢；哌拉西林總體耐藥率接近50%，耐藥率有逐步下降趨勢，臨床上上述藥物可作為備選藥物，根據(jù)藥敏結(jié)果可酌情應(yīng)用。同時引起老年T2DM 血流感染的大腸埃希氏菌菌株對喹諾酮類抗生素耐藥率較高，莫西沙星耐藥率總體雖未超過20%，但呈逐年上升趨勢，2018年耐藥率已達到44.4%，明顯超過全國水平，說明存在喹諾酮類抗生素不合理應(yīng)用情況。與CHINET 研究結(jié)果相似，阿米卡星、酶抑制劑復(fù)合制劑及碳青霉烯類抗菌藥物均保持良好的抗菌活性，其耐藥率均在20%以下，可以作為大腸埃希氏菌血流感染的一線用藥。但是阿米卡星等氨基糖苷類抗生素容易導(dǎo)致耳毒性、腎毒性等嚴重不良反應(yīng)，因而老年T2DM 病人應(yīng)盡量避免使用。碳青霉烯類抗生素一直以來作為治療耐藥革蘭氏陰性桿菌的最后防線，但隨著碳青霉烯類抗生素不合理應(yīng)用，碳青霉烯類耐藥菌株明顯增加，這給全球公共衛(wèi)生安全帶來極大挑戰(zhàn)。因此需加強碳青霉烯類抗生素及耐碳青霉烯大腸埃希氏菌菌株監(jiān)管監(jiān)測，盡量避免耐藥菌株的蔓延與擴散。

目前國內(nèi)外多為以出院后7 d 或30 d 生存狀態(tài)為研究終點，然而對于血流感染病人，其病程持續(xù)至死亡的時間可長達2年，將7d 或30 d 的生存情況作為研究終點可能會導(dǎo)致結(jié)論不盡全面和準確。國外一項研究結(jié)果表明，血流感染病人病情在90 d趨于穩(wěn)定，而超過90 d 后的死亡可能與合并疾病相關(guān)。因此為全面準確地了解病人預(yù)后的影響因素，本研究采用自診斷T2DM 合并大腸埃希氏菌血流感染之后90 d的生存情況為研究終點。

影響老年T2DM 大腸埃希氏菌血流感染預(yù)后的單因素分析表明，高齡、血糖控制不佳、糖尿病病程長、入住ICU 均與預(yù)后不良有關(guān)。將以上因素進一步行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)上述因素均為影響老年T2DM 病人大腸埃希氏菌血流感染預(yù)后的獨立危險因素。高齡病人多合并多種基礎(chǔ)疾病、器官功能減退、機械防御功能低下、機體免疫功能降低，導(dǎo)致預(yù)后不良。血糖水平長期控制不佳容易導(dǎo)致血流感染風(fēng)險增加，機體長期處于慢性炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)造成血管、神經(jīng)等多種組織功能受累，影響抗生素療效。感染同時會加重糖代謝紊亂，造成高血糖危象，加重感染，增加死亡率，形成惡性循環(huán)。ICU 病人病情危重、免疫力低下、有創(chuàng)操作次數(shù)及種類多等諸多因素造成病人預(yù)后不佳。

綜上所述，老年T2DM 大腸埃希氏菌血流感染主要來源于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)。造成老年T2DM 大腸埃希氏菌血流感染的菌株對于頭孢唑啉、氨曲南、氨芐西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素耐藥率較高。而對于酶抑制劑復(fù)合制劑及碳青霉烯類等抗菌藥物耐藥率較低，可以作為老年T2DM 大腸埃希氏菌血流感染的首選一線藥物。高齡、血糖控制不佳、糖尿病病程長、入住ICU 均為老年T2DM 大腸埃希氏菌血流感染的獨立危險因素。因此對于老年T2DM 病人應(yīng)控制血糖水平、積極治療基礎(chǔ)與疾病、慎行侵入性操作，對于擬診病人應(yīng)積極抽取血培養(yǎng)、進行病原菌及耐藥性監(jiān)測、合理有效使用抗生素，從而提高治愈率改善預(yù)后。