加巴噴丁治療小腦梗死后慢性嘔吐1例及文獻(xiàn)回顧

孫超，吳正昊，賀詞，姜薇薇

作者單位：上海市第四康復(fù)醫(yī)院心腦血管康復(fù)科，上海200040

急性小腦梗死在臨床中并不少見，是后循環(huán)腦梗死的常見類型之一，臨床上常以頭暈、惡心、嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，可無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，因此易誤診、漏診，應(yīng)盡早行頭顱CT 或MRI檢查明確診斷。小腦梗死后頭暈、惡心、嘔吐癥狀，傳統(tǒng)止吐治療常療效欠佳，近年來，中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑開始應(yīng)用于慢性惡心嘔吐，本研究擬通過總結(jié)1例自2019年5—12月以頭暈、惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀的小腦梗死的臨床診治經(jīng)過，探討中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑加巴噴丁在治療慢性惡心嘔吐中的作用。本研究經(jīng)病人及其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1 病例資料

男，84 歲，因“頭暈、惡心、嘔吐2月余”于2019年7月31 日入院。病人于2019年5月19 日無明顯誘因突發(fā)頭暈、惡心嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，至上海長(zhǎng)征醫(yī)院就診，病人既往有膽結(jié)石病史，急診查腹部B超示“膽結(jié)石”，予消炎利膽、護(hù)胃止吐等治療，病人癥狀緩解不明顯，仍有頭暈嘔吐。5月21 日行頭顱CT檢查示：腦內(nèi)多發(fā)缺血、梗塞、軟化灶，老年腦，左枕大池、第5、6腦室形成。予氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、燈盞花素活血化瘀、長(zhǎng)春西汀改善腦功能等治療后，頭暈癥狀有所緩解，但仍惡心嘔吐，每日5～6 次。5月28 日行頭顱MRI 檢查示：左側(cè)小腦半球腦梗塞后水腫，幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)大。加用甘露醇、人血白蛋白、速尿脫水降顱壓治療。后頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，6月13 日停用脫水劑。但病人仍惡心嘔吐，每日5～6 次，予甲氧氯普胺、莫沙必利、維生素B6對(duì)癥治療，無明顯療效。6月19日告知病人及近親屬，加巴噴丁可能對(duì)惡心嘔吐有效，但屬超說明書使用，經(jīng)病人及近親屬同意后，加用加巴噴丁0.1 g，1天3次，口服，惡心嘔吐次數(shù)減少，但每日仍有2～3次。后病人行康復(fù)治療，7月31日轉(zhuǎn)至我院就診。

既往史：有“高血壓病”史二十余年，最高達(dá)213/103 mmHg，目前服用“貝尼地平、奧美沙坦”治療，血壓控制可。有“冠心病”史十余年，心功能尚可。否認(rèn)煙酒等不良生活嗜好。

查體：體溫36.5 ℃，脈搏70次/分，呼吸18次/分，血壓140/90 mmHg，神清，呼吸平穩(wěn)，查體尚合作，對(duì)答部分切題，記憶力下降。雙耳聽力正常，雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙眼閉合力緊，雙眼球各向活動(dòng)正常，視力視野正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，調(diào)節(jié)和輻輳反射正常，眼震（-）。咀嚼力可，下頜反射（-），面部痛觸覺無異常。雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，露齒鼓腮吹哨正常，伸舌居中，口角無偏斜，構(gòu)音清，吞咽正常，咽反射正常。四肢肌力5-級(jí)，四肢肌張力正常，腹壁淺反射存在，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌及橈骨膜反射存在，雙側(cè)膝反射及跟腱反射存在，雙側(cè)Babinski 征、Hoffmann征、Gordon征及Oppenheim征陰性。頸軟，無抵抗，克氏征、布氏征陰性。深淺感覺未見明顯異常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、快速輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)陽性。

輔助檢查：入院查血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.81×10/L，血紅蛋白121 g/L，前列腺指標(biāo)：總前列腺特異性抗原13.674 ng/mL，游離前列腺特異性抗原1.897 ng/mL。余尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、凝血功能、同型半胱氨酸、心肌酶譜、甲狀腺功能及抗體、腫瘤標(biāo)志物等均未見明顯異常。心電圖：竇性心律，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。心超：左心房增大，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（輕度）。腹部B超：脂肪肝，膽囊壁膽固醇沉積伴膽囊結(jié)石（泥沙樣），雙腎多發(fā)囊腫，前列腺增生。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）：雙側(cè)椎基底動(dòng)脈供血不足。腦電圖：雙側(cè)輕度彌散異常。頭顱CT：左側(cè)小腦半球腦梗塞，與前片比較未見明顯水腫，左枕大池、第5、6腦室形成。

治療經(jīng)過：病人入院時(shí)頭暈緩解，仍有惡心嘔吐，每日2～3 次。入院后，予加巴噴丁逐漸加量至0.3 g，1 天3 次，口服治療，后病人兩日未惡心嘔吐，第三日嘔吐胃內(nèi)容物一次，之后病人未再惡心嘔吐。8月9 日，近親屬訴病人嗜睡明顯，考慮加巴噴丁副作用，結(jié)合病人近日未再嘔吐，予加巴噴丁減量，8月10日病人出現(xiàn)惡心嘔吐明顯，再次予加巴噴丁逐漸加量至0.3 g，1天3次，口服，后病人至8月29日出院未再惡心嘔吐。

2 結(jié)果

出院后隨訪，病人在家無惡心嘔吐，指導(dǎo)病人及近親屬，自9月16 日起加巴噴丁減量，每?jī)芍軠p0.15 g，至11月11 日減至每日0.15 g 口服維持，截止至投稿，病人未再出現(xiàn)惡心嘔吐，且隨著加巴噴丁的減量，病人已無明顯的嗜睡癥狀。

3 討論

小腦梗死，由于癥狀無特異性，神經(jīng)系統(tǒng)查體可無神經(jīng)定位體征，很容易誤診、漏診。本例病人以“頭暈、惡心、嘔吐”為首發(fā)癥狀，結(jié)合病人既往有膽結(jié)石病史和B超檢查結(jié)果，初始診斷為“膽結(jié)石、膽囊炎”，對(duì)癥治療無效后，才完善頭顱CT、MRI檢查，確診為小腦梗死。故在臨床診治過程中，遇到急性起病，伴有頭暈、惡心、嘔吐為主要癥狀的病人時(shí)，如常規(guī)治療效果欠佳，應(yīng)高度懷疑小腦梗死，盡早行頭顱CT或MRI檢查明確診斷，避免誤診、漏診。

惡心嘔吐的機(jī)制是復(fù)雜的，涉及心理狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃節(jié)律紊亂和內(nèi)分泌系統(tǒng)。目前傳統(tǒng)的惡心嘔吐的治療方法都是基于對(duì)化療、術(shù)后、放療、妊娠、偏頭痛和暈動(dòng)癥引起的急性癥狀的處理經(jīng)驗(yàn)而制定的，主要包括止吐劑和胃腸動(dòng)力藥，對(duì)于慢性惡心嘔吐療效欠佳。本例病人惡心嘔吐2月余，甲氧氯普胺、莫沙必利、維生素B6治療亦無效，因此需要探索新的治療方法。

越來越多的證據(jù)表明，慢性惡心嘔吐的中樞途徑不同于急性惡心嘔吐，與神經(jīng)性疼痛的中樞途徑非常相似，因此，利用藥物來調(diào)節(jié)與惡心嘔吐信號(hào)有關(guān)的傳出和傳入神經(jīng)通路，可以更有效地控制慢性癥狀。近年來，中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑開始應(yīng)用于慢性惡心嘔吐，有研究證明加巴噴丁在治療慢性惡心嘔吐方面有效。

加巴噴丁是一種人工合成的結(jié)構(gòu)與γ－氨基丁酸（GABA）類似的氨基酸物質(zhì)，能通過血腦屏障，間接地影響腦內(nèi)GABA 的合成和釋放，增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，相應(yīng)提高抑制性遞質(zhì)GABA 的組織濃度，目前主要應(yīng)用于癲癇及疼痛的治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它對(duì)術(shù)后惡心嘔吐、化療引起的惡心嘔吐、妊娠劇吐和消化不良引起的惡心嘔吐有療效。本例用于小腦梗死后慢性惡心嘔吐，亦證明有效，且與劑量相關(guān)，加巴噴丁0.1 g，1 天3 次，口服療效顯著低于0.3 g，1 天3 次，口服。其作用機(jī)制可能是通過與鈣離子通道上α-2/δ 亞基結(jié)合來減少鈣電流，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P 物質(zhì)釋放，從而減少P物質(zhì)與神經(jīng)速激肽-1受體結(jié)合，這些亞基在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)部位（如延髓最后區(qū)）上調(diào)。這種上調(diào)可以通過增加蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)，這是一個(gè)相當(dāng)緩慢的過程，但在神經(jīng)性疼痛的模型中已被證實(shí)。慢性惡心嘔吐可能是一種類似于神經(jīng)性疼痛的傷害性感覺，而亞基的上調(diào)可能解釋了加巴噴丁在這些病人中的作用。

加巴噴丁常見的不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈、頭痛、口干、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、疲勞、眼球震顫、復(fù)視、周圍性水腫等。雖不良反應(yīng)有惡心嘔吐，但考慮與劑量相關(guān)，本例病人我們從小劑量開始服用，逐漸加量，避免不良反應(yīng)發(fā)生，且治療結(jié)果證明未產(chǎn)生惡心嘔吐，反而對(duì)惡心嘔吐有效。本例病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是嗜睡，但停藥后再次出現(xiàn)惡心嘔吐，比起輕微的副作用，治療作用病人更獲益，我們選擇其治療作用，且隨著藥物的減量，不良反應(yīng)亦消失。

腦血管病后引起的慢性惡心嘔吐可加重病人飲食困難、疲勞和精神萎靡，引起吸入性肺炎、營(yíng)養(yǎng)缺乏、水電解質(zhì)紊亂、生活質(zhì)量下降、抑郁等，因此及時(shí)終止惡心嘔吐有利于疾病的康復(fù)。在傳統(tǒng)的止吐劑和胃腸動(dòng)力藥療效欠佳時(shí)，可以嘗試使用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑加巴噴丁治療慢性惡心嘔吐。需注意的是，加巴噴丁治療小腦梗死后慢性惡心嘔吐，屬于超說明書使用，需獲得病人和近親屬的同意，且目前經(jīng)驗(yàn)還很有限，尚需更大樣本量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。