歐盟、美國(guó)和日本的藥物警戒信號(hào)管理體系比較研究

施雯慧 巴磊 周健 姚捷 張學(xué)寧 王冠融 譚曉艷 孫志明

摘 要 目的：比較歐盟、美國(guó)和日本的藥物警戒信號(hào)管理體系，為建立和完善我國(guó)藥物警戒信號(hào)管理體系提供參考。方法：采用文獻(xiàn)研究分析法，系統(tǒng)對(duì)比歐盟、美國(guó)和日本的相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥物警戒信號(hào)定義、來(lái)源、檢測(cè)方法和管理流程等方面的異同，并對(duì)我國(guó)藥物警戒管理工作提出建議。結(jié)果與結(jié)論：歐盟、美國(guó)和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于信號(hào)的定義并不統(tǒng)一，歐盟藥品管理局采用國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)第8工作組的定義，美國(guó)FDA采用自定定義，而日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)未有明確定義;目前歐盟、美國(guó)和日本的藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)仍主要依靠自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，且均已開(kāi)展基于自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的信號(hào)檢測(cè)，其中歐盟以比例報(bào)告比值比法為主，美國(guó)以多項(xiàng)伽馬泊松分布縮減法為主，日本以報(bào)告比值比法為主;歐盟對(duì)于信號(hào)管理流程設(shè)有專門的指南，而美國(guó)和日本尚缺乏。建議我國(guó)應(yīng)加快健全藥物警戒法律法規(guī)體系，制定系統(tǒng)的藥物警戒實(shí)踐指南，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，并推進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘方法在信號(hào)檢測(cè)中的應(yīng)用，以加速我國(guó)藥物警戒工作的規(guī)范化、國(guó)際化進(jìn)程。

關(guān)鍵詞 歐盟;美國(guó);日本;藥物警戒;信號(hào);主動(dòng)監(jiān)測(cè);數(shù)據(jù)挖掘;啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for constructing and improving the pharmacovigilance signal management system in China by comparing signal management system among the European Union （EU）， the United States （U. S.） and Japan. METHODS： Literature analysis method was used to systematically compare the similarities and differences on definitions， sources， detection methods and management process of pharmacovigilance signals among EU， U. S. and Japan. Some suggestions were put forward for pharmacovigilance management in China. RESULTS & CONCLUSIONS：Regulatory authorities of the EU， U. S. and Japan did not have a uniform definition on signals; EU drug administration adopted the definition of the eighth working group of Council for International Organizations of Medical Sciences， FDA adopted its own definition， while the Japanese regulatory agency had no clear definition. Currently， post-marketing surveillance still relied mainly on spontaneous reporting systems; EU， U. S. and Japan had carried out the signal detection based on the spontaneous reporting system; EU mainly adopted the proportional reporting ratio method， U. S. mainly adopts the multiple gamma Poisson Shrinker， and Japan mainly adopted the reporting ratio method. EU had special guidelines for signal management process， while the U. S. and Japan did not. It is recommended to accelerate the deve- lopment of the legal and regulatory framework on pharmacovigilance in China， draw up guidelines on pharmacovigilance practices， strengthen the active ADR surveillance and promote the application of data mining techniques in signal detection field， for accelerating the standardization and internationalization of Chinas pharmacovigilance work.

KEYWORDS? ?European Union; The United States; Japan; Pharmacovigilance; Signal; Active surveillance; Data mining; Enlightenment

新藥的上市前試驗(yàn)通常用于驗(yàn)證藥品的療效，以及發(fā)現(xiàn)藥品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。但由于上市前臨床試驗(yàn)受到樣本量較小、對(duì)納入的受試者限制較嚴(yán)（如年齡、合并疾病、聯(lián)合用藥等方面）、用藥時(shí)間和隨訪時(shí)間較短等各種因素的影響，難以識(shí)別出所有潛在的安全隱患[1]。因此，在藥品獲準(zhǔn)上市后開(kāi)展藥物警戒工作非常必要。世界衛(wèi)生組織（WHO）將藥物警戒定義為：發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)活動(dòng)[2]。藥物警戒的目的是識(shí)別安全性信號(hào)，并且經(jīng)過(guò)進(jìn)一步評(píng)估后，識(shí)別出未能在上市前發(fā)現(xiàn)的未知或未充分了解的藥品不良反應(yīng)[3]?？梢?jiàn)，安全性信號(hào)的管理可被視作藥物警戒活動(dòng)的根本。

歐盟、美國(guó)和日本作為人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）的三方創(chuàng)始成員，其藥物警戒體系的發(fā)展已經(jīng)較為成熟[4]。而我國(guó)的藥物警戒制度建設(shè)仍在探索階段，2019年8月頒布新修訂的《藥品管理法》才首次將藥物警戒制度寫入法律[5]，但在安全性信號(hào)的管理方面缺少指導(dǎo)性文件。本研究采用文獻(xiàn)研究分析法，從信號(hào)的定義、來(lái)源、檢測(cè)方法及管理流程等方面對(duì)歐盟、美國(guó)和日本的藥物警戒信號(hào)管理體系進(jìn)行比較研究，以期為促進(jìn)我國(guó)藥物警戒信號(hào)管理體系提供借鑒和參考。

1 信號(hào)的定義

藥物警戒領(lǐng)域的“信號(hào)”一詞在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)缺少一個(gè)清晰的、在國(guó)際上得到廣泛認(rèn)可的定義。WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃于1992年首次對(duì)信號(hào)進(jìn)行了定義：“藥品與不良事件間可能存在因果關(guān)系的信息，這種關(guān)系是以前未知的或未完全記錄的。通常產(chǎn)生1個(gè)信號(hào)需要不止1份病例報(bào)告，這取決于事件的嚴(yán)重性和報(bào)告信息本身的質(zhì)量”[6]。該定義強(qiáng)調(diào)了藥物警戒信號(hào)的未知性和非預(yù)期性。然而，隨著不良反應(yīng)信息來(lái)源的多樣化及信息量的增加，該定義已無(wú)法體現(xiàn)學(xué)科發(fā)展趨勢(shì)。于是，Hauben等[7]對(duì)藥物警戒領(lǐng)域當(dāng)前使用的各種信號(hào)定義進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和詞典分析，提出了新的定義;隨后，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)第8工作組（CIOMS Ⅷ）據(jù)此修改并形成了目前國(guó)際上公認(rèn)的藥物警戒信號(hào)定義，即信號(hào)是指一個(gè)或多個(gè)來(lái)源（包括觀察性和實(shí)驗(yàn)性）的報(bào)告信息提示某些干預(yù)措施與某個(gè)或某類、不良或有利事件之間存在新的潛在因果關(guān)系，或某已知關(guān)聯(lián)事件的新的信息，該信息被認(rèn)為有必要進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證[3]。該定義更加與時(shí)俱進(jìn)，具體體現(xiàn)為：（1）明確了信號(hào)來(lái)源的多樣性;（2）拓展了關(guān)注事件的范圍，既包括有害的不良事件也包括有利的事件;（3）強(qiáng)調(diào)了信號(hào)的提示作用，即信號(hào)被檢測(cè)到之后，需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步篩選、評(píng)價(jià)，才能明確藥品與關(guān)注的事件之間是否存在因果關(guān)聯(lián)。歐盟、美國(guó)、日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)“信號(hào)”也有不同的定義：

1.1 歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)信號(hào)的定義

2008年歐盟委員會(huì)（EC）發(fā)布的Eudralex第9卷——《藥物警戒指南》中，未見(jiàn)對(duì)信號(hào)的明確定義[8]。2012年歐盟藥品管理局（EMA）發(fā)布的《藥物警戒實(shí)踐指南：模塊9》（GVP module Ⅸ）首次在官方文件中引用了CIOMS Ⅷ工作組對(duì)信號(hào)的定義[9]。

1.2 美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)信號(hào)的定義

美國(guó)FDA最早對(duì)信號(hào)的定義可追溯至《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第355節(jié)1（b）部分中的“嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)”[10]。在2005年FDA發(fā)布的《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指導(dǎo)原則》中將安全性信號(hào)描述為：與某產(chǎn)品使用相關(guān)的不良事件的實(shí)際發(fā)生數(shù)遠(yuǎn)超預(yù)期發(fā)生數(shù)所引起的關(guān)注[11]。信號(hào)可能來(lái)自上市后數(shù)據(jù)或其他來(lái)源，如臨床前數(shù)據(jù)、與同一藥理學(xué)類別中其他產(chǎn)品相關(guān)的事件;此外，單個(gè)記錄詳實(shí)的病例報(bào)告也可以視為1個(gè)信號(hào)，特別是當(dāng)該報(bào)告描述了再次使用該產(chǎn)品時(shí)（即“再激發(fā)”）呈陽(yáng)性反應(yīng)，或該事件在不使用該產(chǎn)品的情況下幾乎不會(huì)出現(xiàn)。通常，信號(hào)的出現(xiàn)表明該不良事件需要警惕、或需進(jìn)一步調(diào)查，但不一定會(huì)得出產(chǎn)品與事件間的因果關(guān)聯(lián)結(jié)論;識(shí)別信號(hào)后，還應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估以確定其是否具有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)以及是否需要采取相應(yīng)措施。

1.3 日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)信號(hào)的定義

筆者對(duì)日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）、日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）、日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）發(fā)布的法律法規(guī)及官方文件進(jìn)行檢索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相關(guān)文本中極少出現(xiàn)“信號(hào)”（日語(yǔ)：シグナル，英語(yǔ)：signal）一詞，而往往以“安全性信息”（Safety information）代替，但也未檢索到日本相關(guān)機(jī)構(gòu)有對(duì)這一概念的明確定義。

2 信號(hào)的來(lái)源

藥物警戒信號(hào)的來(lái)源非常廣泛。ICH《上市后安全數(shù)據(jù)管理指南》（E2D）認(rèn)為，較為重要的藥物警戒信號(hào)來(lái)源包括如下4種：（1）非主動(dòng)來(lái)源，包括自發(fā)性報(bào)告、文獻(xiàn)、互聯(lián)網(wǎng)、其他來(lái)源（如大眾出版物、其他媒體）;（2）主動(dòng)來(lái)源，即有組織的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，包括臨床試驗(yàn)、登記研究、患者援助和疾病管理項(xiàng)目、對(duì)患者或醫(yī)療保健專業(yè)人員的調(diào)研、療效或患者依從性等信息的采集等;（3）合同協(xié)議，即不同藥品企業(yè)間藥物安全性信息的交換;（4）監(jiān)管機(jī)構(gòu)[12]。

當(dāng)前自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)仍是世界各國(guó)藥品安全性信息的主要來(lái)源，但存在漏報(bào)、沒(méi)有對(duì)照、報(bào)告偏倚、無(wú)法計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率等局限性。為解決上述問(wèn)題，近年來(lái)，歐盟、美國(guó)和日本先后啟動(dòng)了主動(dòng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，作為自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的補(bǔ)充。歐盟、美國(guó)和日本的自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)和監(jiān)測(cè)項(xiàng)目比較分別見(jiàn)表1、表2。

3 信號(hào)的檢測(cè)方法

在自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)中應(yīng)用的信號(hào)檢測(cè)方法大致可分為傳統(tǒng)方法和數(shù)據(jù)挖掘方法兩類。傳統(tǒng)方法包括定性方法和簡(jiǎn)單的定量方法，如由專業(yè)人員基于個(gè)案報(bào)告、匯總報(bào)告發(fā)現(xiàn)“可疑報(bào)告”，或用病例數(shù)、報(bào)告率、校正報(bào)告率進(jìn)行匯總分析后發(fā)現(xiàn)值得進(jìn)一步評(píng)估的信號(hào)。目前研究最多、被廣泛使用的數(shù)據(jù)挖掘方法是基于四格表的比例失衡分析法，包括報(bào)告比值比法（ROR）、比例報(bào)告比值比法（PRR）、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和多項(xiàng)伽瑪泊松分布縮減法（MGPS）等。歐盟、美國(guó)和日本自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的信號(hào)檢測(cè)方法比較見(jiàn)表3。

4 信號(hào)的管理流程

4.1 EMA的信號(hào)管理流程

EMA負(fù)責(zé)實(shí)施、協(xié)調(diào)安全性信號(hào)管理。歐盟GVP module Ⅸ將信號(hào)管理流程歸納為以下步驟：①信號(hào)檢測(cè);②信號(hào)驗(yàn)證;③信號(hào)確認(rèn);④信號(hào)分析和優(yōu)先級(jí)排序;⑤信號(hào)評(píng)估;⑥處理建議[9，31]。各步驟的執(zhí)行沒(méi)有固定的先后順序，可以根據(jù)實(shí)際情況靈活調(diào)整。

信號(hào)檢測(cè)由EMA、歐盟各國(guó)藥品監(jiān)管部門（NCAs）和藥品上市許可持有人（MAH）共同協(xié)作開(kāi)展，其中EMA和藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)歐盟集中授權(quán)產(chǎn)品（CAPs）的安全性問(wèn)題，國(guó)家授權(quán)產(chǎn)品（NAPs）則根據(jù)工作分工安排由指定成員國(guó)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)[32]。

一旦檢測(cè)出潛在的安全性信號(hào)，相關(guān)機(jī)構(gòu)將會(huì)開(kāi)展信號(hào)驗(yàn)證。常用方法包括：對(duì)信號(hào)涉及的安全性個(gè)案報(bào)道進(jìn)行審查，關(guān)注患者的人口學(xué)特征、是否有死亡結(jié)局、合并用藥以及相關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)等情況，同時(shí)往往還需考慮臨床相關(guān)性、暴露情況、時(shí)間關(guān)聯(lián)性、生物學(xué)合理性、去激發(fā)和再激發(fā)情況、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸、是否為新的可疑不良反應(yīng)、既往對(duì)這種關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)等。其他的信息來(lái)源，包括文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也有助于支持或推翻兩者的關(guān)聯(lián)。歐洲藥物警戒問(wèn)題使用信號(hào)追蹤工具EPITT來(lái)進(jìn)行記錄管理。

PRAC負(fù)責(zé)對(duì)收集到的確認(rèn)信號(hào)進(jìn)行優(yōu)先次序、評(píng)估，并提出行動(dòng)建議。信號(hào)的優(yōu)先次序決定了如何制定進(jìn)一步管理該信號(hào)的時(shí)間框架：如果現(xiàn)有信息表明需要及時(shí)防范風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)迅速地采取適當(dāng)措施;如果現(xiàn)有信息表明存在需要及時(shí)預(yù)防或減少風(fēng)險(xiǎn)的可能，則應(yīng)在任何階段考慮采取適當(dāng)?shù)拇胧33]。歐盟的信號(hào)管理流程步驟及涉及機(jī)構(gòu)見(jiàn)表4。

4.2 FDA的信號(hào)管理流程

美國(guó)目前尚無(wú)類似歐盟《藥物警戒實(shí)踐指南》等系統(tǒng)描述安全性信號(hào)管理流程各步驟的指導(dǎo)性文件。2005年美國(guó)FDA發(fā)布的《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指導(dǎo)原則》從安全性信號(hào)的識(shí)別、藥物流行病學(xué)評(píng)估及安全性信號(hào)的解釋、藥物警戒計(jì)劃的建立等3方面對(duì)MAH的藥物警戒活動(dòng)作了指導(dǎo)[11]。該原則要求，MAH應(yīng)對(duì)產(chǎn)品相關(guān)的安全性個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析并開(kāi)展信號(hào)檢測(cè);識(shí)別出安全性信號(hào)后，MAH需要采取額外的藥物流行病學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估措施進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。針對(duì)潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)MAH開(kāi)展觀察性研究（如藥物流行病學(xué)研究、注冊(cè)研究、調(diào)查等）以對(duì)識(shí)別到的安全性信號(hào)進(jìn)行評(píng)估;當(dāng)評(píng)估結(jié)果表明該信號(hào)可能是潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，F(xiàn)DA建議MAH應(yīng)向其提交已收集到的安全性信息匯總材料[11]。

FDA內(nèi)部負(fù)責(zé)信號(hào)管理的部門主要是藥品審評(píng)與研究中心（CDER）的監(jiān)測(cè)辦公室和藥物警戒辦公室，由安全性評(píng)價(jià)員和醫(yī)學(xué)專家組成的多個(gè)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)對(duì)多種來(lái)源的產(chǎn)品安全性信息進(jìn)行篩選，檢測(cè)安全性信號(hào)，進(jìn)而開(kāi)展科學(xué)的臨床評(píng)估，必要時(shí)提出監(jiān)管建議[34]。

所有可能導(dǎo)致嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的安全性問(wèn)題會(huì)被記錄至CDER的文件歸檔、報(bào)告和監(jiān)管追蹤系統(tǒng)（DARRTS）中，嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)一旦被識(shí)別，CDER的工作人員會(huì)發(fā)布一個(gè)“需追蹤的安全性問(wèn)題”（TSI）并通知MAH[35]。為確保最重要的問(wèn)題得到及時(shí)處理，美國(guó)FDA制定了“優(yōu)先”“標(biāo)準(zhǔn)”“緊急”的TSI分類框架，工作人員會(huì)依據(jù)相關(guān)指導(dǎo)文件要求，決定處理的優(yōu)先次序[36]。同時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)每季度在其網(wǎng)站上發(fā)布一次潛在安全性信號(hào)公告，并會(huì)根據(jù)評(píng)估狀態(tài)定期更新[37]，直至FDA確定采取相關(guān)措施（如建議修改標(biāo)簽、改變銷售授權(quán)或確認(rèn)不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)等）。

4.3 PMDA的信號(hào)管理流程

日本目前尚無(wú)專門敘述信號(hào)管理流程的指導(dǎo)性文件，其信號(hào)管理活動(dòng)主要參照2004年發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（GVP）執(zhí)行[24]。

日本GVP指出，MAH必須廣泛地收集產(chǎn)品相關(guān)的安全性信息，對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)、分析，并與PMDA合作，開(kāi)展下一步行動(dòng)規(guī)劃并采取安全性措施。為盡早檢測(cè)到潛在的安全性信號(hào)，日本的上市后安全性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)還設(shè)有一個(gè)特別的“早期上市后預(yù)警”模塊，用于新藥上市后前6個(gè)月的密集監(jiān)測(cè)[38]。

PMDA的安全部門通過(guò)不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)接收?qǐng)?bào)告后，審查部門負(fù)責(zé)對(duì)報(bào)告進(jìn)行評(píng)估、進(jìn)一步調(diào)查篩選安全性信號(hào)、與MAH交換信息、組織專家委員會(huì)對(duì)重點(diǎn)案例進(jìn)行討論等，以便向MHLW提出行動(dòng)建議，由MHLW負(fù)責(zé)采取適當(dāng)?shù)拇胧Ｔu(píng)估過(guò)程中如果發(fā)現(xiàn)有亟需采取監(jiān)管措施的需要，可以通過(guò)《醫(yī)護(hù)人員緊急安全性信息告知函》（即“黃色告知函”）的形式發(fā)布安全提示;重要但不甚緊急的安全性問(wèn)題可通過(guò)《醫(yī)護(hù)人員安全性信息快速告知函》（即“藍(lán)色告知函”）的形式發(fā)布[39]。

5 歐盟、美國(guó)、日本藥物警戒信號(hào)管理體系的比較

由上文對(duì)歐盟、美國(guó)和日本藥物警戒信號(hào)管理體系的分析可知：（1）歐盟、美國(guó)、日本對(duì)信號(hào)的定義有差異，歐盟采用CIOMS Ⅷ工作組的定義，美國(guó)使用自定的定義，而日本不使用信號(hào)一詞，以“安全性信息”代替。（2）歐盟、美國(guó)、日本均積極開(kāi)展藥物警戒信號(hào)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，如歐盟的EU-ADR、ENCePP項(xiàng)目，美國(guó)的哨點(diǎn)計(jì)劃，日本的MIHARI項(xiàng)目等，既補(bǔ)充了自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的不足，又提升了監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)藥品上市后安全性問(wèn)題的能力。（3）歐盟、美國(guó)、日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都使用了比例失衡法進(jìn)行定量信號(hào)檢測(cè)，但具體方法有所差異，主要是根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)及不同方法的靈敏度和特異度而定。（4）歐盟的GVP module Ⅸ系統(tǒng)地提出了藥物警戒信號(hào)管理流程的步驟、實(shí)施方法、MAH及監(jiān)管機(jī)構(gòu)，是歐盟開(kāi)展信號(hào)管理活動(dòng)的基石;而美國(guó)和日本目前尚無(wú)專門針對(duì)信號(hào)管理流程設(shè)立的指南或規(guī)范，但其開(kāi)展了有關(guān)藥物警戒活動(dòng)的方法學(xué)指導(dǎo)等。（5）在藥物警戒信號(hào)管理過(guò)程中，歐盟、美國(guó)、日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都非常強(qiáng)調(diào)MAH的參與，歐盟要求MAH參與信號(hào)檢測(cè)、驗(yàn)證和確認(rèn)過(guò)程，美國(guó)則專門發(fā)布了針對(duì)MAH的藥物警戒活動(dòng)指導(dǎo)文件——《藥物警戒管理規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指導(dǎo)原則》，日本也明確規(guī)定了MAH需持續(xù)進(jìn)行安全性信息的收集和分析工作，相關(guān)文件如GVP等。（6）在藥物警戒信號(hào)管理流程的各步驟中，三方各有特色，如歐盟、美國(guó)在信號(hào)優(yōu)先次序方面均有公開(kāi)的標(biāo)準(zhǔn)（歐盟標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)《藥物警戒實(shí)踐指南》，美國(guó)有TSI分類框架），均設(shè)有專門的信號(hào)管理追蹤記錄系統(tǒng);而日本在信號(hào)溝通方面有“黃色告知函”和“藍(lán)色告知函”等。歐盟、美國(guó)和日本藥物警戒信號(hào)管理體系的比較見(jiàn)表5。

6 對(duì)我國(guó)藥物警戒信號(hào)管理體系建設(shè)的啟示

6.1 健全藥物警戒法律法規(guī)體系

歐盟、美國(guó)和日本的藥物警戒法律法規(guī)體系都比較完善。以歐盟為例，新的藥物警戒法律法規(guī)體系包括：歐盟第2012/26號(hào)指令和第1027/2012號(hào)法規(guī)規(guī)定了藥物警戒的總體要求;第520/2012號(hào)法規(guī)規(guī)定了藥物警戒制度的實(shí)施細(xì)則;《藥物警戒實(shí)踐指南》則為藥物警戒工作的開(kāi)展提供了一整套指南。目前，我國(guó)藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)正處于快速更新的階段，2017年以來(lái)陸續(xù)發(fā)布了《藥品管理法》《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》等一系列法律和指導(dǎo)文件[5，40]，但過(guò)于碎片化，缺乏系統(tǒng)指導(dǎo)信號(hào)管理的專門性文件。建議我國(guó)參照歐盟《藥物警戒實(shí)踐指南》，從藥物警戒系統(tǒng)、質(zhì)量體系、風(fēng)險(xiǎn)管理、信號(hào)管理等多方面入手，制定一套既與國(guó)際接軌又符合我國(guó)國(guó)情的藥物警戒法律法規(guī)體系。

6.2 加強(qiáng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)

歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)對(duì)藥品安全性信號(hào)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究已開(kāi)展多年，積累了一定經(jīng)驗(yàn)。如美國(guó)哨點(diǎn)計(jì)劃的分布式數(shù)據(jù)庫(kù)使得藥物安全相關(guān)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、管理和共享效率顯著提高，且該計(jì)劃的開(kāi)展較為注重“產(chǎn)、學(xué)、研”的結(jié)合，通過(guò)借助第三方的力量進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、進(jìn)而改進(jìn)分析決策工具和方法[41]。我國(guó)也于2016年成立了國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟，并建立了中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS），通過(guò)對(duì)接醫(yī)院信息系統(tǒng)、藥庫(kù)信息管理系統(tǒng)等實(shí)現(xiàn)不良反應(yīng)信息的自動(dòng)采集，推動(dòng)被動(dòng)監(jiān)測(cè)向主動(dòng)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)變。但目前的CHPS僅僅實(shí)現(xiàn)了基本的數(shù)據(jù)采集功能，在數(shù)據(jù)清洗、分析、管理等方面仍有待加強(qiáng)[42]。建議我國(guó)可借鑒歐美日等成熟項(xiàng)目[43]的經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展深入的方法學(xué)研究，確保原始和通用數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量，拓展CHPS的數(shù)據(jù)合作方范圍，以進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別能力。

6.3 探索數(shù)據(jù)挖掘方法在信號(hào)檢測(cè)中的應(yīng)用

歐盟、美國(guó)、日本在自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)中均已應(yīng)用比例失衡法開(kāi)展了信號(hào)檢測(cè)，美國(guó)FDA更是在信號(hào)檢測(cè)的方法學(xué)研究方面走在世界前列[28]。目前，我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的信號(hào)預(yù)警主要基于聚集性信號(hào)法，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)群體不良事件，預(yù)警藥品質(zhì)量或使用問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)，但在發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)方面效果不及經(jīng)典的信號(hào)檢測(cè)法（比例失衡法）[44-45]。雖然部分監(jiān)測(cè)工作發(fā)展較快的省份已開(kāi)始嘗試在當(dāng)?shù)財(cái)?shù)據(jù)庫(kù)中開(kāi)展信號(hào)檢測(cè)，但在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)因受限于報(bào)告填寫的標(biāo)準(zhǔn)性，生成的信號(hào)較雜亂且容易出現(xiàn)假陽(yáng)性[46]，且國(guó)家層面還尚未將數(shù)據(jù)挖掘方法應(yīng)用于不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。建議今后應(yīng)加強(qiáng)檢測(cè)方法方面的研究，針對(duì)我國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，選擇適宜的方法和判定標(biāo)準(zhǔn)，提高信號(hào)檢出速度，為實(shí)現(xiàn)從信號(hào)檢測(cè)到信號(hào)篩選、評(píng)估、決策的一體化奠定基礎(chǔ)。

7 結(jié)語(yǔ)

歐盟、美國(guó)和日本的藥物警戒監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于信號(hào)的定義并不統(tǒng)一;目前的上市后安全性監(jiān)測(cè)仍主要依靠自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，但在主動(dòng)監(jiān)測(cè)方面的研究已有一定進(jìn)展;歐盟、美國(guó)和日本均已開(kāi)展自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)的挖掘，其中美國(guó)在方法學(xué)的研究和應(yīng)用上處于領(lǐng)先地位;歐盟對(duì)于信號(hào)管理設(shè)有專門的指南，而美國(guó)和日本尚缺乏。建議我國(guó)加快健全藥物警戒法律法規(guī)體系，制定系統(tǒng)的藥物警戒實(shí)踐指南，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，推進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘方法在信號(hào)檢測(cè)中的應(yīng)用，以加速我國(guó)藥物警戒工作的規(guī)范化、國(guó)際化進(jìn)程。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 叢駱駱，白羽霞，李虹耀，等. WHO、歐盟、美國(guó)和中國(guó)藥物警戒信息利用比較研究[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24（8）：844-848、874.

[ 2 ] WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. The importance of pharmacovigilance：safety monitoring of medicinal products[R]. Geneva：World Health Organization，2002：7.

[ 3 ] Council for International Organizations of Medical Scien- ces. Practical aspects of signal detection in pharmacovigilance：report of CIOMS Working Group Ⅷ[M]. Geneva：Council for International Organizations of Medical Scien- ces，2010：6-7.

[ 4 ] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Overview of ICH[EB/OL].[2020-06-23]. https：//admin.ich.org/sites/default/files/2020-06/OverviewOfICH_2020_0605_0.pdf.

[ 5 ] 全國(guó)人民代表大會(huì).中華人民共和國(guó)藥品管理法[EB/OL].（2019-08-27）[2020-06-23]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2076/357712.html.

[ 6 ] EDWARDS IR，BIRIELL C. Harmonisation in pharmacovigilance[J]. Drug Saf，1994，10（2）：93-102.

[ 7 ] HAUBEN M，ARONSON JK. Defining “signal” and its subtypes in pharmacovigilance based on a systematic review of previous definitions[J]. Drug Saf，2009，32（2）：99-110.

[ 8 ] European Commission. Volume 9A of the rules governing medicinal products in the European Union：guidelines on pharmacovigilance for medicinal products for human use[EB/OL]. [2020-06-23]. https：//ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_ en.pdf.

[ 9 ] European Medicines Agency. Guideline on good pharmacovigilance practices（GVP）：module Ⅸ：signal management：rev.1[EB/OL].（2017-10-12）[2020-06-23]. https：//www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvp-module-ix-

signal-management-rev-1_en.pdf.

[10] U.S. Food and Drug Administration. CFR：code of federal regulations title 21[EB/OL].（2019-04-01）[2020-06-23]. http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm.

[11] U.S. Food and Drug Administration. Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment：guidance for industry[EB/OL].[2020-06-23]. https：//www.fda.gov/media/71546/download.

[12] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH E2D guideline：post-approval safety data management：definitions and standards for expedited reporting [EB/OL].（2003-11-12）[2020-06-23]. https：//database.ich.org/sites/default/files/E2D_Guideline.pdf.

[13] European Medicines Agency. EudraVigilance[EB/OL].

[2020-06-23]. https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/pharmacovigilance/eudravig-

ilance.

[14] 王濤，王丹，范燕，等.歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)功能升級(jí)與思考[J].中國(guó)藥物警戒，2018，15（7）：411-413、418.

[15] 王濤，王丹，董鐸，等.美國(guó)藥物警戒體系淺析及對(duì)我國(guó)的啟示[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，36（4）：361-365.

[16] U.S. Food and Drug Administration. Questions and answers on FDAs adverse event reporting system（FAERS）[EB/OL].（2018-06-04）[2020-06-23]. https：//www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-

fdas-adverse-event-reporting-system-faers.

[17] Japan Pharmaceutical Manufacturers Association. Pharmacentical administration and regulations in Japan[EB/OL].[2020-06-23]. http：//www.jpma.or.jp/english/parj/pdf/2020.pdf.

[18] 厚生労働省.「患者からの醫(yī)薬品副作用報(bào)告」実施要領(lǐng)[EB/OL].（2019-03-26）[2020-06-23]. https：//www.pmda.go.jp/files/000228627.pdf.

[19] ROSA G，MARTIJN S，JEFFREY B，et al. Data extraction and management in networks of observational health care databases for scientific research：a comparison among EU-ADR，OMOP，Mini-Sentinel and MATRICE strategies[J]. Egems，2016. DOI：10.13063/2327-9244.1189.

[20] 周曉楓，劉青，蔡兵，等.全球上市后藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)概況[J].藥物流行病學(xué)雜志，2012，21（7）：30-34.

[21] PACURARIU AC，STRAUS SM，TRIFIR? G，et al. Useful interplay between spontaneous ADR reports and electronic healthcare records in signal detection[J]. Drug Saf，2015，38（12）：1201-1210.

[22] PATADIA VK，COLOMA P，SCHUEMIE MJ，et al. Using real-world healthcare data for pharmacovigilance signal detection：the experience of the EU-ADR project[J]. Expert Rev Clin Pharmacol，2015，8（1）：95-102.

[23] ENCePP. About us[EB/OL].[2020-06-23]. https：//www.encepp.eu/structure/index.shtml.

[24] XAVIER K，SUSANA PG. Strengthening standards，transparency，and collaboration to support medicine evaluation：ten years of the European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance（ENCePP）

[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2018，27（3）：245-252.

[25] U.S. Food and Drug Administration. FDAs sentinel initiative[EB/OL].（2019-10-18）[2020-06-23]. https：//www.fda.gov/safety/fdas-sentinel-initiative.

[26] ISHIGURO C，TAKEUCHI Y，UYAMA Y，et al. The? ? MIHARI project：establishing a new framework for pharmacoepidemiological drug safety assessments by the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency of Japan[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2016，25（7）：854-859.

[27] European Medicines Agency. Guideline on good pharmacovigilance practices（GVP） module Ⅸ addendum Ⅰ：methodological aspects of signal detection from sponta- neous reports of suspected adverse reactions[EB/OL].（2017- 11-22）[2020-06-23]. https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvp-module-ix-addendum-i-methodological-aspects-signal_en.pdf.

[28] DUGGIRALA HJ，TONNING JM，ELLA S，et al. Use of data mining at the Food and Drug Administration[J].J Am Med Inform Assoc，2016，23（2）：428-434.

[29] 石黒智恵子，中村悟，松井和浩. 醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)におけるデータマイニング手法導(dǎo)入後の市販後安全対策業(yè)務(wù)[J].薬剤疫學(xué)，2010，15（1）：23-30.

[30] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu).平成20年度データマイニング手法の導(dǎo)入に関する検討概要について[EB/OL].[2020-06-23]. https：//www.pmda.go.jp/files/000147870.pdf.

[31] WELTER NM. An insight into the post-approval safety surveillance of medicinal products in the three ICH regions（EU，Japan and USA）：with particular focus on the management of safety signals[R]. Bonn：Deutsche Gesellschaft für Regulatory Affairs，2015.

[32] POTTS J，GENOV G，SEGEC A，et al. Improving the safety of medicines in the European Union：from signals to action[J].Clin Pharmacol Ther，2020，107（3）：521-529.

[33] European Medicines Agency. Guideline on good pharmacovigilance practices：module ⅩⅥ? ：risk minimisation measures：selection of tools and effectiveness indicators：rev.2[EB/OL].（2017-03-31）[2020-06-23]. https：//www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-

good-pharmacovigilance-practices-module-xvi-risk-mini-

misation-measures-selection-tools_en-3.pdf.

[34] U.S. Food and Drug Administration. Office of Surveillance and Epidemiology（OSE）divisions [EB/OL].（2020- 03-23）[2020-06-23]. https：//www.fda.gov/about-fda/center-drug-evaluation-and-research-cder/office-surveillance-

and-epidemiology-ose-divisions.

[35] U.S. Food and Drug Administration. MAPP 4121.2：tracking of significant safety issues in marketed drugs：use of the darrts tracked safety issues[EB/OL]. （2011-12-20）[2020-

06-23]. http：//www.fda.gov/files/about fda/published/Tracking-of-Significant-Safety-Issues-in-Marketed-Drugs-Use- of-the-DARRTS-Tracked-Safety-Issue.pdf.

[36] U.S. Food and Drug Administration. Drug safety information：FDAs communication to the public[EB/OL].（2012- 03）[2020-06-23]. https：//www.fda.gov/media/83097/download.

[37] U.S. Food and Drug Administration. SOPP 8420：FDAAA section 921：posting of potential signals of serious risk[EB/OL].（2019-09-17）[2020-06-23]. https：//www.fda.gov/media/82363/download.

[38] MATSUDA S，AOKI K，KAWAMATA T，et al. Bias in spontaneous reporting of adverse drug reactions in Japan[J]. PLoS One，2015，10（5）：e0126413.

[39] 獨(dú)立行政法人醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu).緊急安全性情報(bào)（イエローレター）：安全性速報(bào)（ブルーレター）[EB/OL].（2019-05-17）[2020-06-23]. http：//www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/calling-attention/esc-rsc/0001.html.

[40] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告：2018年第66號(hào)[EB/OL].（2018-09-29）[2020-06-23]. www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2093/331214.html.

[41] 宗欣，王迎利.美國(guó)FDA哨點(diǎn)行動(dòng)及其對(duì)我國(guó)食品藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)管理的啟示[J].中國(guó)藥事，2017，31（4）：354-357.

[42] 張曉敏，徐夢(mèng)丹，陳文戈，等. 基于CHPS的全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟的研究[J].中國(guó)藥事，2019，33（2）：137-142.

[43] HUANG YL，MOON J，SEGAL JB. A comparison of active adverse event surveillance systems worldwide[J]. Drug Saf，2014，37（8）：581-596.

[44] 馮紅云，侯永芳，吳桂芝，等.藥品不良事件聚集性信號(hào)預(yù)警系統(tǒng)的建立和運(yùn)行[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9（12）：745-748.

[45] 葛文超.安徽省藥品不良事件聚集性信號(hào)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2019，16（2）：123-125、128.

[46] 江靜，侯永芳，劉秀娟，等.不同信號(hào)檢測(cè)方法在我國(guó)藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥物警戒，2010，7（3）：154-155.

（收稿日期：2020-06-29 修回日期：2021-01-19）

（編輯：孫 冰）