宣肺通腑法治療膿毒癥有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析

史 陽(yáng)，張嘉雯，賀園莉，李 猛，2

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng)712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院肺病科，陜西 西安710004）

胃腸道損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥，可加重機(jī)體免疫紊亂與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，甚至引起多器官功能障礙綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)、外膿毒癥患者中胃腸功能損傷發(fā)生率分別為78.8%、30%～70%［1-3］，國(guó)內(nèi)病死率為61.7%左右［4］。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、改善胃腸PH 值等治療已經(jīng)得到初步證實(shí)，但漸漸發(fā)現(xiàn)其不能改善病死率等［5-7］。

膿毒癥屬于中醫(yī)“毒邪上犯，由肺及胃，侵襲三焦”，熱證與腑氣不通是膿毒癥最常見的中醫(yī)證型，肺臟與腹腔是最常見的發(fā)病部位［8］。因此，肺熱郁閉，腸腑不通為膿毒癥的常見證型，宣肺通腑為重要的治療方法，其可調(diào)節(jié)機(jī)體胃腸道氣機(jī)，改善胃腸道功能。

目前許多RCT 試驗(yàn)證明宣肺通腑類方藥可以改善胃腸道功能與預(yù)后，減少APACHEⅡ，降低血乳酸，提高氧合指數(shù)，平衡促炎與抑炎細(xì)胞因子，改善機(jī)體免疫功能［9-11］，因此，本研究欲通過Meta 分析評(píng)價(jià)宣肺通腑類中藥治療膿毒癥的有效性與安全性，為臨床宣肺通腑法治療膿毒癥提供進(jìn)一步的循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、Medline、Cochrane 圖 書館、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)。時(shí)間截止2019年12 月，文獻(xiàn)語(yǔ)種不限。中文檢索詞：（宣肺通腑或宣肺或通腑或中醫(yī)藥）和（膿毒癥）和（隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)）。英文檢索詞：（Chinese Medicine or Traditional Chinese Medicine）and（sepsis or se?vere sepsi）and（randomized controlled trial or clini?cal trials）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的應(yīng)用宣肺通腑法治療膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：符合西醫(yī)膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的成年患者（年齡≥18 周歲），明確闡明參考指南，版本不限。中醫(yī)證型符合《中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療常見感染性疾病臨床實(shí)踐指南·膿毒癥》［12］中“腸腑不通，肺氣雍閉證”或者《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［13］中痰熱壅肺證風(fēng)溫肺熱病與《中醫(yī)診斷學(xué)》［14］中腸熱腑實(shí)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。（3）干預(yù)措施：兩組均予原發(fā)病的處理和主要臟器功能支持。對(duì)照組應(yīng)用或不應(yīng)用安慰劑，觀察組則給予以麻黃、杏仁、連翹等宣降肺氣，加以通腑泄熱的大黃、厚樸為主要思路的中藥方劑治療［10］，服用方法不限。（4）結(jié)局指標(biāo)：胃腸道功能、胃腸不良反應(yīng)、28 d 病死率、APACHEⅡ評(píng)分、IL-6、IL-10。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非隨機(jī)對(duì)照研究、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、動(dòng)物研究等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名獨(dú)立研究人員評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于單個(gè)研究的質(zhì)量采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方式、參與人員盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)道和其他偏倚。通過對(duì)這7 個(gè)條目的描述，給出包括高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)不清楚在內(nèi)的3 個(gè)判斷，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果用偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖來(lái)表示。

1.4 資料提取

由2 位研究者依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，若遇分歧則由第三位研究者協(xié)助裁定。提取包括第一作者、干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。2 名研究者各自獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，若描述不明確或數(shù)據(jù)缺失，與文獻(xiàn)作者聯(lián)系后補(bǔ)充，若最終不能完善的文獻(xiàn)予以排除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。運(yùn)用卡方檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%表示各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型分析；若P＜0.1，I2≥50%表示各研究間的異質(zhì)性差異顯著，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。2 種方法均以95%作為可信區(qū)間（confidence interval，CI）。Meta 分析的結(jié)果以森林圖表示，對(duì)納入≥10 篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。對(duì)于所有研究采用敏感性分析處理，討論所得結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)235 篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入15 篇文獻(xiàn)［10，11，15-27］，所有文獻(xiàn)為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)的基本特征

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，本篇文章最終納入15 篇文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig 1 Document retrieval process

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

15 篇 文 獻(xiàn) 中，2 個(gè) 報(bào) 告 了 樣 本 量 估 算［21，24］；2 個(gè)報(bào)告提及隨機(jī)方案的隱蔽［15，21］，8 個(gè)研究報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法［15，16，18，19，21，23，25，27］，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)；3篇文獻(xiàn)報(bào)告了盲法［15，21，24］；7 篇文獻(xiàn)報(bào)告了通過倫理審 查 且 簽 署 了 知 情 同 意 書［15，18-23］；2 個(gè) 報(bào) 告 了 隨 訪［15，27］；4 個(gè)報(bào)告了不良反應(yīng)［15，18，24，26］，其他研究均不確定。有1 篇文獻(xiàn)存在選擇性報(bào)告情況［16］。在ICU 治療時(shí)，由于患者意識(shí)不佳，且操作者為護(hù)理人員，未實(shí)施盲法對(duì)研究結(jié)果的影響較小，因而在實(shí)施偏倚中均為低風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的偏倚情況見圖2。

2.4 臨床療效分析

2.4.1 28 d 病 死 率 共 納 入7 項(xiàng) 研 究［10，11，16，15，22，23，27］進(jìn)行了28d 病死率評(píng)價(jià)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.69，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示RR=0.64，95%CI（0.42，0.99），P=0.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明宣肺通腑方藥可明顯降低病死率，見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literatures

2.4.2 APACHEⅡ共 納 入11 項(xiàng) 研 究［10，11，16-18，21-23，24-26］進(jìn)行 APACHEⅡ評(píng)價(jià)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），據(jù)此采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示SMD=?0.90，95%CI（?1.49，?0.31），P=0.000 3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明宣肺通腑類方藥可明顯減少APACHE Ⅱ積分。見圖4。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚情況Fig 2 Bias of included literature

圖3 28d 病死率森林圖Fig 3 Forest plot of 28-day case fatality rate

圖4 APACHEⅡ森林圖Fig 4 Forest plot of APACHEⅡ

2.4.3 IL-6 共 納 入6 項(xiàng) 研 究［15，18，20，22，23，25］對(duì) 患 者 進(jìn)行了IL-6 的評(píng)價(jià)，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2 =84%），觀 察 森 林 圖，發(fā) 現(xiàn) 陳 山等［18］95%CI 與其他研究重疊較少，去除后剩余研究無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.57，I2=0%），采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示SMD=?0.36，95%CI（?0.62，?0.1），P=0.007，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明宣肺通腑類方藥可明顯降低IL-6，見圖5。

2.4.4 IL-10 共納入3 項(xiàng)研究［15，16，22］對(duì)患者進(jìn)行了IL-10 的評(píng)價(jià)，表明宣肺通腑類方藥可明顯升高血清IL-10，改 善 免 疫 抑 制。其 中 瞿 星 光 等［15］、沈青［16］、馮博［22］均表明宣肺通腑類方藥可提高IL-10，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖5 IL?6 森林圖Fig 5 Forest plot of IL-6

2.4.5 胃腸道功能 3 項(xiàng)研究報(bào)告了胃腸功能，因結(jié)局指標(biāo)不同，只能行定性評(píng)價(jià)，3 項(xiàng)研究表明宣肺通腑類中藥可改善胃腸道功能。其中奚耀等［19］報(bào)道了宣肺通腑類中藥可降低DAO、D-Lac 水平。戴林峰等［20］報(bào)道了宣肺通腑中藥聯(lián)合組可明顯改善腹內(nèi)壓。林進(jìn)團(tuán)［23報(bào)道了宣肺通腑類中藥可改善胃排空試驗(yàn)、降低腹腔內(nèi)壓力、升高胃液pH 值。

2.5 安全性分析

4 項(xiàng)研究［16，18，25，26］報(bào)告了胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行Meta 分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模式對(duì)其進(jìn)行Meta 分析，Meta分析結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性［RR=0.84，95%CI（0.36，1.93），P=0.68］，表明宣肺通腑類中藥可減少胃腸道不良反應(yīng)，但相對(duì)西醫(yī)常規(guī)治療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖6。

圖6 不良反應(yīng)森林圖Fig 6 Forest plot of adverse reactions

2.6 發(fā)表偏倚與敏感性分析

將納入文獻(xiàn)數(shù)≥10 個(gè)的APACHEⅡ進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。從漏斗圖可以看出，以垂線為中心線，左右兩側(cè)研究呈偏態(tài)分布分布，因此納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，有可能是納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低或存在陰性結(jié)果或者記錄不全等，見APACHE Ⅱ漏斗圖7。

圖7 APACHEⅡ漏斗圖Fig 7 Diagram of APACHEⅡ

對(duì)Meta 分析中各結(jié)局指標(biāo)采用敏感性性分析，通過逐一剔除研究觀察結(jié)局指標(biāo)是否變化。結(jié)果顯示各結(jié)局指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定（除外28 d 病死率），Meta分析結(jié)果基本可靠。

3 討論

胃腸道損傷為膿毒癥常見并發(fā)癥，涉及腸動(dòng)力功能障礙、免疫炎性失衡等多種機(jī)制。膿毒癥機(jī)體中，IL-6 與IL-10 為重要的促炎與抑炎因子，且IL-10 抗炎因子會(huì)抑制IL-6 等促炎細(xì)胞因子的分泌。IL-6 與IL-10 之間保持平衡是機(jī)體維持免疫穩(wěn)態(tài)重要條件［28］。28 d 病死率是反映藥物療效最重要的客觀指標(biāo)，APACHEⅡ評(píng)分被認(rèn)為是危重癥患者的經(jīng)典評(píng)價(jià)指標(biāo)，其分值越高，患者病死率越高。

“肺氣郁閉，腸腑不通，痰熱毒邪互結(jié)”為膿毒癥的核心病機(jī)，“肺腸毒閉”與膿毒癥“細(xì)胞因子失衡，免疫反應(yīng)紊亂”相類似?！胺文c毒閉”可使肺腸氣機(jī)紊亂，促使“痰、熱、毒邪”產(chǎn)生，即因胃腸道損傷引起機(jī)體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡、免疫系統(tǒng)紊亂［29，30］。因此本研究以宣肺通腑類中藥，觀察其對(duì)上述指標(biāo)的干預(yù)作用，闡述其治療膿毒癥的有效性與安全性。

本研究所用方藥以宣白承氣湯、涼膈散、升降散類中藥為主，以大黃、芒硝、厚樸等泄下通便，排出毒邪，使得胃腸通降有度，通而降之，中下焦運(yùn)轉(zhuǎn)正常，肺之氣機(jī)可肅降有道，有助于胃腸通降；以杏仁、麻黃、連翹、蟬蛻類宣降肺氣、化痰泄熱，提壺揭蓋，肺臟宣降有常，有助于胃腸通降有序。宣肺法與通腑法二者合用，可使機(jī)體上下焦氣機(jī)保持通暢，“右行有道”，恢復(fù)胃腸功能。

本研究結(jié)果表明宣肺通腑法可改善胃腸功能，減少胃腸道損傷，調(diào)節(jié)IL-6 與IL-10 失衡，繼而降低膿毒癥患者病死率，降低APACHEⅡ積分；同時(shí)本實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)“肺氣郁閉，腸腑不通，痰熱毒邪互結(jié)”與“炎性因子失衡、免疫系統(tǒng)紊亂”相類似，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、炎性反應(yīng)可能是宣肺通腑類方藥治療膿毒癥，改善胃腸道損傷的重要機(jī)制。

膿毒癥患者處于昏迷狀態(tài)等情況使得研究記錄不完整，可能是造成此次納入不良反應(yīng)較少，影響宣肺通腑方藥治療膿毒癥安全性不足的原因。在降低APACHEⅡ積分方面，由于初始APACHEⅡ積分差距較大以及用藥差異等因素可能是造成異質(zhì)性大的主要原因，因此希望以后此類的RCT 研究能夠形成比較統(tǒng)一、規(guī)范的研究方案。宣肺通腑類方藥可明顯降低28 d 病死率，但是在進(jìn)行敏感性分析時(shí)出現(xiàn)結(jié)局指標(biāo)波動(dòng)較大影響本指標(biāo)結(jié)果穩(wěn)定性，可能是因?yàn)橹熘嗟龋?0］研究中的實(shí)驗(yàn)組陽(yáng)性結(jié)果權(quán)重較大導(dǎo)致的單一試驗(yàn)影響指標(biāo)結(jié)果，因此對(duì)于28 d 病死率需要更多RCT 試驗(yàn)進(jìn)一步觀察。建議在今后的中醫(yī)藥研究中設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的RCT 方案，為臨床治療提供更準(zhǔn)確的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。