中藥治療心律失常合并焦慮抑郁的有效性及安全性的Meta 分析

安 瑩，侯季秋，陳雅麗，黃樂曦，靳會(huì)會(huì)，王 超，趙海濱

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078）

心律失常是指由于竇房結(jié)異常激動(dòng)或異位點(diǎn)激動(dòng)，導(dǎo)致心臟內(nèi)電信號(hào)起源異常和（或）傳導(dǎo)障礙，引起心搏頻率、節(jié)律等發(fā)生異常［1］，是心血管疾病中最為常見且重要的病癥之一，可以單獨(dú)發(fā)作，也可持續(xù)發(fā)作導(dǎo)致心臟機(jī)能受損、心臟衰竭［2］。心律失常頻繁發(fā)作時(shí)，不僅可以導(dǎo)致心悸、停跳感、胸悶、頭暈等臨床癥狀的發(fā)生［3］，還常合并許多精神障礙，其中，以焦慮抑郁障礙最為常見［4］。與之相對(duì)的，焦慮抑郁亦可引發(fā)自主神經(jīng)功能失調(diào)，從而誘發(fā)或加重心律失常，影響疾病的預(yù)后［5］。目前，臨床上常用的西藥能對(duì)該病進(jìn)行有效控制，但往往存在諸多不良反應(yīng)，用藥不當(dāng)可能會(huì)引發(fā)新的心律失常，甚至惡化遠(yuǎn)期預(yù)后［6］。而中醫(yī)在診治疾病和遣方用藥的過程中具有整體觀念和辨證論治的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，并已廣泛應(yīng)用于心律失常合并焦慮抑郁狀態(tài)的臨床治療與相關(guān)研究中［7-23］，但其療效與安全性尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta 分析。綜上所述，本研究采用meta 分析的研究方法，依據(jù)當(dāng)下中藥治療心律失常合并焦慮抑郁的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)其有效性及安全性進(jìn)行綜合性評(píng)估，以期為本病的臨證用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），對(duì) 研 究 使用語言不設(shè)限。

1.1.2 研究對(duì)象 心律失常合并焦慮抑郁的患者，詳細(xì)描述了心律失常、焦慮、抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、病例來源均不設(shè)限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為心律失常常規(guī)藥物治療（普羅帕酮、胺碘酮或美托洛爾等），包含或不包含抗焦慮抑郁相關(guān)心理、藥物治療（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、苯二氮卓藥等）；實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，予以中藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 中醫(yī)療效：中醫(yī)證候療效，根據(jù)中醫(yī)證候積分下降≥30% 來判定［24］，中醫(yī)證候療效=（治愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%；心律失常療效：心電圖療效，根據(jù)24 h 動(dòng)態(tài)心電圖異常心律失常次數(shù)減少≥50% 來判定［25］，心電圖療效=（顯效數(shù)+有效數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%；焦慮抑郁療效：焦慮量表評(píng)分；抑郁量表評(píng)分；安全性：不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始數(shù)據(jù)雷同、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）主要結(jié)局指標(biāo)錯(cuò)漏、聯(lián)系作者無法獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施中包含太極、導(dǎo)引、針灸、拔罐、膏摩等其他中醫(yī)措施輔助治療方法的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochorane Library、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP 等 中 外 醫(yī) 學(xué) 文 獻(xiàn) 數(shù) 據(jù) 庫(kù)，檢索時(shí)間截止至2020 年9 月，對(duì)文獻(xiàn)語種及出版地區(qū)不設(shè)限。靈活搭配使用主題詞和副主題詞進(jìn)行組合檢索。檢索詞主要包括：“心律不齊”、“心 律 失 ?！?、“期 前 收 縮”、“心 悸”、“焦慮”、“抑 郁”、“郁 病”、“中 藥”、“草 藥”、“arrhyth?mias”、“depression”、“anxiety”、“traditional chi?nese medicine”、“herbal medicine”等。

1.3 數(shù)據(jù)提取

按照meta 分析的要求，需由2 名工作人員依據(jù)Cochorane 公布的系統(tǒng)評(píng)估手冊(cè)獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩查與數(shù)據(jù)提取工作。當(dāng)所需資料缺漏或前后不一致時(shí)，積極通過電子郵件或電話等方式與作者進(jìn)行聯(lián)系。數(shù)據(jù)提取包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)、性別、平均年齡、干預(yù)措施、干預(yù)療程、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)要素等。出現(xiàn)分歧則由內(nèi)部討論或與第三人協(xié)商解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入文獻(xiàn)按照Cochrane Handbook 提供的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，按照具體評(píng)分細(xì)則進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”、“風(fēng)險(xiǎn)不確定”3 種類型的評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)如出現(xiàn)分歧，則由團(tuán)隊(duì)集體討論或與第三方協(xié)商解決，其結(jié)果通過偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖來表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用x2檢驗(yàn)結(jié)合I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)P＜0.1、I2＞50% 時(shí)，表示各研究之間異質(zhì)性顯著，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects models），并積極尋找異質(zhì)性來源；反之，則選用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）。二分類變量通過相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示；連續(xù)變量通過平均偏差（SMD）表示，均計(jì)算95% 可信區(qū)間（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)409 篇，通過NoteEx?press 軟 件 查 重（91 篇）、閱 讀 文 題 及 摘 要（269篇）、精讀全文（32 篇）后，最終納入文獻(xiàn)17篇［7-23］。篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入17 篇文獻(xiàn)，樣本總量為1 773 例，實(shí)驗(yàn)組采用中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療，總計(jì)888 例；對(duì)照組采用單純常規(guī)西藥治療，總計(jì)885 例，余基本特征如樣本量性別分布、干預(yù)措施、中藥藥物組成、干預(yù)療程及不良反應(yīng)可見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 1 The basic characteristics of the included references

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的17 項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。3 項(xiàng)研 究 提 出 了“隨 機(jī) 數(shù) 字 表 法”［7，16，19］，1 項(xiàng) 研 究 提及“抽 簽 法”［11］，余 所 有 文 獻(xiàn) 僅 提 及“隨 機(jī)”，未明確說明隨機(jī)的產(chǎn)生方法。僅2 項(xiàng)研究提及“雙盲”［15，16］。所有文獻(xiàn)未提及是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲、隨機(jī)分配是否隱藏。各項(xiàng)研究均報(bào)道基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 中醫(yī)證候療效 共有7 項(xiàng)研究報(bào)告了中醫(yī)證 候 療 效［8，9，14，15，17，18，22］，異 質(zhì) 性 檢 驗(yàn)I2=0%，P=0.95，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=1.28，95%CI（1.19，1.39），P＜0.000 01，提示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以提高心律失常合并焦慮抑郁患者的中醫(yī)證候療效，見圖3。

2.4.2 心電圖療效 共有13 項(xiàng)研究報(bào)告了心電圖 改 善 情 況［7，8，10-12，14-21］。異 質(zhì) 性 檢 驗(yàn)I2=16%，P=0.36，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=1.29，95%CI（1.21，1.36），P＜0.000 01，提示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以有效降低心律失常合并焦慮抑郁患者的心律失常發(fā)作的次數(shù)，見圖4。

2.4.3 焦慮量表評(píng)分 共有10 項(xiàng)研究報(bào)告了焦慮 量 表 評(píng) 分 變 化 情 況［7，9-11，13-17，19］。異 質(zhì) 性 檢 驗(yàn)I2=96%，P＜0.000 01，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯 示：RR=?1.44，95%CI（?2.09，?0.78），P＜0.000 1，提示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以降低心律失?；颊叩慕箲]量表評(píng)分，改善焦慮癥狀，見圖5。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 2 Bias risk evaluation

圖3 中醫(yī)證候療效森林圖Fig 3 Forest plot of clinical efficacy of traditional Chinese medicine syndrome

圖4 心電圖療效森林圖Fig 4 Forest plot of electrocardiogram efficacy

2.4.4 抑郁量表評(píng)分 共有5 項(xiàng)研究報(bào)告了抑郁量表評(píng)分變化情況［16，18，19，21，23］。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=71%，P=0.008，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=?0.94，95%CI（?1.34，?0.53），P＜0.000 01，提示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以降低心律失?；颊叩囊钟袅勘碓u(píng)分，改善抑郁癥狀，見圖6。

2.4.5 不良反應(yīng) 共有9 項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)［9，10，12，14，15，17，18，21，22］，其 中5 項(xiàng) 研 究 提 及 未 見 不 良反應(yīng)［9，14，17，21，22］，余4 項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)主要集中于心率下降（9 例）、惡心嘔吐（8 例）、腹痛腹瀉（4例）、腹脹便秘（4 例）、血壓下降（3 例）、房室傳導(dǎo)阻滯（2 例）、眩暈（2 例）、失眠（2 例）等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理或停藥后均可緩解［10，12，15，18］。

圖5 焦慮量表評(píng)分森林圖Fig 5 Forest plot of annxiety score

圖6 抑郁量表評(píng)分森林圖Fig 6 Forest plot of score of depression scale

2.4.6 異質(zhì)性分析 在焦慮、抑郁量表評(píng)分的Meta 分析中顯示各研究結(jié)果間存在較大的異質(zhì)性，為了積極尋找其異質(zhì)性來源，將涉及焦慮抑郁量表各項(xiàng)研究的量表種類、樣本量、平均年齡、疾病種類和療程作為自變量進(jìn)行了亞組分析，在根據(jù)年齡是否＜60 歲的亞組分析中發(fā)現(xiàn)：（1）焦慮量表中＜60 歲組異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.76；≥60 歲 組 異 質(zhì) 性 檢 驗(yàn)I2=97%，P＜0.00001；（2）抑郁量表中＜60 歲組異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=45%，P=0.18；≥60 歲組異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=72%，P=0.03。余亞組分析異質(zhì)性結(jié)果未見明顯改變。筆者認(rèn)為焦慮抑郁量表評(píng)分的meta 分析中異質(zhì)性來源可能與心律失常合并焦慮抑郁患者的年齡有關(guān)，見圖7、8。

圖7 焦慮量表?年齡分組亞組分析Fig 7 Subgroup analysis of annxiety-age

圖8 抑郁量表-年齡分組亞組分析Fig 8 Subgroup analysis of depression-age

2.4.7 發(fā)表偏倚 針對(duì)心電圖療效，繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果顯示雖然圖形中線附近散點(diǎn)分布較多，但中線左右仍存在部分非對(duì)稱散點(diǎn)，提示存在發(fā)表偏倚的可能，見圖9。

圖9 心電圖療效漏斗圖Fig 9 Funnel chart of electrocardiogram efficacy

3 討論

隨著現(xiàn)代社會(huì)的極速發(fā)展和生活壓力的不斷增大，就診于心內(nèi)科的患者往往會(huì)伴隨不同程度的心理障礙，心律失常作為常見、多發(fā)的心內(nèi)科病證之一，其臨床診療與精神心理因素密切相關(guān)。一項(xiàng)納入8 000 余例受試者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，就診于心血管科住院部患者的焦慮和（或）抑郁的患病率為51.0%，其中心律失常合并焦慮或抑郁的發(fā)病率分別為39.8%、7.8%［26］。多項(xiàng)研究表明，焦慮抑郁等負(fù)性情緒與心律不齊的病情發(fā)展及死亡率呈正相關(guān)。心律失常能夠誘發(fā)焦慮抑郁等精神癥狀的出現(xiàn)，而這些精神癥狀又可以作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素引發(fā)和 加 重 心 律 失 常［27，28］。因 此，有 效 防 治 焦 慮 抑郁與心律失常的惡性循環(huán)對(duì)縮短治療時(shí)間和降低死亡率而言至關(guān)重要。目前，臨床上仍然是以分而治之的方法作為心律失常合并焦慮抑郁的主要診療原則。然而，隨著臨床實(shí)踐及科學(xué)研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，以胺碘酮、美托洛爾、普羅帕酮為主的傳統(tǒng)抗心律失常藥物可能會(huì)導(dǎo)致心律失常進(jìn)一步發(fā)展［29］；而以舍曲林、黛力新、佐匹克隆、舒樂安定為主的抗焦慮抑郁類精神藥物可能會(huì)引發(fā)新的心律失?；蛩幬锍砂a性等毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后［26］。這提示我們，對(duì)于心律失常合并焦慮抑郁而言，探索一個(gè)較為全面的診療方案迫在眉睫。

中醫(yī)對(duì)心律不齊合并焦慮抑郁的辨證論治有其獨(dú)到的見解?！端貑枴の迮K生成篇》有云：“諸血者，皆屬于心”，是指血液能夠通過心的主導(dǎo)來布散、營(yíng)養(yǎng)周身百骸，故血脈之心受損可導(dǎo)致心失所養(yǎng)，發(fā)為心悸、怔忪?！鹅`樞·邪客》曰“心者，五臟六腑之主也，精神之所舍也”，說明了心在人體精神意識(shí)思維活動(dòng)中的主體作用，神明之心受損則心神不寧，可發(fā)為郁病、百合病。“血脈之心”與“神明之心”二者相互依存［30］，雙心共病則導(dǎo)致心悸與郁病的同時(shí)出現(xiàn)。此次納入文獻(xiàn)中部分研究為儲(chǔ)存方便、服用簡(jiǎn)單的中成藥，其中以參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒、心可舒片為主，余復(fù)方制劑多為經(jīng)驗(yàn)組方或自擬組方，總體治法以活血化瘀、疏肝解郁、養(yǎng)心安神為主。由于諸多臨床研究使用藥物、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不同，尚缺乏對(duì)中藥治療心律失常合并焦慮抑郁有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究通過對(duì)17 篇中藥治療心律失常合并焦慮抑郁的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)：對(duì)比單純西藥，中藥聯(lián)合西藥能夠有效提高中醫(yī)證候療效［RR=1.28（1.19，1.39）］，降低心律失常合并焦慮抑郁患者心律失常的發(fā)作次數(shù)［RR=1.29（1.21，1.36）］，降低焦慮［RR=?1.44（?2.09，?0.78）］、抑郁量表評(píng)分［RR=?0.94（?1.34，?0.53）］，不良反應(yīng)也更為輕微，并可在短時(shí)間內(nèi)自行緩解，具有良好的應(yīng)用前景。但焦慮抑郁量表評(píng)分的meta 分析提示異質(zhì)性較高，亞組分析結(jié)果提示可能與年齡＜60 歲的人群依從性更高、合并癥較少有關(guān)。

本研究仍存在一定的局限性：納入研究均為國(guó)內(nèi)研究，缺乏國(guó)外研究，能否外推至國(guó)外人群尚不得而知；部分?jǐn)?shù)據(jù)不完整及陰性結(jié)果未發(fā)表的研究未被納入，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚；納入研究中大部分為小樣本研究，部分研究未提及是否存在不良反應(yīng)，且隨訪時(shí)間未報(bào)告，可能存在一定的信息偏倚；納入研究大多質(zhì)量偏低，部分文獻(xiàn)未明確隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，未提及是否實(shí)施盲法及分配隱藏，可能會(huì)影響療效判斷。

綜上所述，對(duì)比單純西醫(yī)常規(guī)治療，中藥加用常規(guī)西藥能安全有效提高心律失常合并焦慮抑郁的中醫(yī)證候療效，改善心律失常發(fā)作情況，緩解焦慮抑郁情緒，從而提高患者的生活質(zhì)量。但今后臨床研究仍需注意增加樣本量，加強(qiáng)隨機(jī)實(shí)施方法、盲法等實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，盡可能多的選取研究中心，注重記錄臨床研究的不良反應(yīng)，通過提高研究質(zhì)量，減少各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)中藥治療心律失常合并焦慮抑郁的臨床療效提供科學(xué)、客觀的循證依據(jù)。