環(huán)孢素聯(lián)合低分子量肝素鈣及壽胎丸加減治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可行性分析*

陳莉莉 崔英 陳曉勇 陳瑾 祝佩

（江西省婦幼保健院中醫(yī)科 南昌330006）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）是指與同一配偶連續(xù)2 次或2 次以上妊娠24周前的胎兒丟失。 RSA 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大多數(shù)患者可能有內(nèi)分泌、遺傳、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、免疫或生殖道感染等問(wèn)題，除此之外，仍有約50%的患者病因不明， 稱(chēng)為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Unexplained Recurrent Spontaneous Aboaion,URSA）[1]。 本研究選取江西省婦幼保健院診治的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對(duì)象，探討了環(huán)孢素聯(lián)合低分子肝素鈣配合壽胎丸治療URSA 患者的效果。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例均來(lái)自2017 年2 月～2019 年7 月江西省婦幼保健院中醫(yī)科門(mén)診，共60 例，隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各30 例，年齡21～35 歲，孕周4～5 周。兩組患者年齡、病情、病程等資料相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)2 次或2 次以上自然流產(chǎn)史，有或無(wú)陰道出血、小腹墜痛或腰酸脹痛，有停經(jīng)史，血人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽(yáng)性；婦科檢查：宮口未開(kāi)，無(wú)宮頸贅生物。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[3]有關(guān)內(nèi)容制定，符合腎虛型滑胎診斷。 主癥：連續(xù)2 次或2 次以上自然流產(chǎn)史，有或無(wú)陰道出血、小腹墜痛或腰酸脹痛；次癥：經(jīng)行下腹脹痛拒按；性欲減退；頭暈，耳鳴。舌脈：舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)。中醫(yī)癥狀積分：（1）陰道出血。 出血時(shí)間（輕≤5 d，1 分；中6～9 d，2 分；重＞10 d，3 分）；出血量（輕，時(shí)有時(shí)無(wú)，1 分；中，淋漓不盡，量少，2 分；重，持續(xù)不斷，需要墊紙，3 分）。（2）小腹疼痛。 輕，小腹墜脹不適，時(shí)有時(shí)無(wú)，1 分；中，小腹墜脹不適，持續(xù)存在，2 分；重，小腹疼痛，持續(xù)存在，3 分。（3）腰痛。 輕，腰脹不適，時(shí)有時(shí)無(wú)，2 分；中，腰脹不適，持續(xù)存在，4 分；重，腰酸脹痛，持續(xù)存在，6 分。（4）心煩少寐。 輕，時(shí)有時(shí)無(wú)，2 分；中，持續(xù)存在，4 分；重，夜寐難安，6 分。（5）神疲。 輕，時(shí)有時(shí)無(wú)，2 分；中，持續(xù)存在，4 分；重，懶于行走，6 分。（6）頭暈耳鳴。輕，偶有出現(xiàn)，1 分；中，持時(shí)有時(shí)無(wú)，2 分；重，頻繁出現(xiàn)，3 分。（7）夜尿頻多。輕，夜寐2 次，1 分；中，夜寐3 次，2 分；重，夜寐4次，3 分。 以上積分0～12 分為輕度，13～25 分為中度，26～33 分為重度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；合并精神病；近3 個(gè)月服用過(guò)影響生殖、內(nèi)分泌功能的藥物。

1.4 治療方法

1.4.1 治療組 患者于孕4～5 周發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)開(kāi)始使用環(huán)孢素軟膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20055400），50 mg/次，每8 小時(shí)口服1 次，在患者服藥期間每周監(jiān)測(cè)體內(nèi)血環(huán)孢素A（Cyclosporin A, CsA）濃度，血藥濃度控制在50～500 ng/ml。維持藥物濃度，每月檢查淋巴細(xì)胞血液，B 超見(jiàn)心管搏動(dòng)后停用環(huán)孢素。并于發(fā)現(xiàn)懷孕起聯(lián)合使用注射用低分子肝素鈣（國(guó)藥準(zhǔn)字H10980166）5 000 U 皮下注射，1 次/d， 注射低分子肝素鈣期間每周進(jìn)行1 次血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎功能、 環(huán)孢素A 血藥濃度檢查， 依據(jù)孕婦的HCG 水平、D-二聚體水平、環(huán)孢素A 血藥濃度及肝腎功能情況調(diào)整用藥，當(dāng)患者妊娠期超過(guò)上次流產(chǎn)半月后停用肝素，聯(lián)合使用壽胎丸加減：續(xù)斷10 g、菟絲子20 g、桑寄生10 g、阿膠10 g。偏腎陽(yáng)虛者加巴戟天、艾葉；偏腎陰虛加旱蓮草、女貞子；氣血虛弱者加黃芪、黨參、白術(shù)、白芍；血熱者加黃芩、梔子、牡丹皮；血瘀者用當(dāng)歸、丹參、蒲黃炭、三七；陰道出血者加仙鶴草、藕節(jié)炭、地榆炭等。

1.4.2 對(duì)照組 發(fā)現(xiàn)懷孕起使用低分子肝素鈣，使用方法及檢查項(xiàng)同治療組； 當(dāng)患者妊娠期超過(guò)上次流產(chǎn)半月后停止肝素，聯(lián)合使用壽胎丸加減，加減同治療組。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組臨床療效，治療前后臨床癥狀積分，HCG 水平和妊娠結(jié)局。 兩組患者分別于治療前后次日清晨空腹抽取靜脈血8 ml，其中4 ml 用于檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群， 另外4 ml 用于測(cè)定HCG。 療效標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]先兆流產(chǎn)的綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：治療5 d 后陰道出血止，下腹痛、腰酸等癥狀消失，B 超顯示胚胎與孕周相符，孕12 周胎兒發(fā)育正常；顯效：治療7 d后陰道出血止，下腹痛及腰酸等癥狀明顯減輕，B 超顯示胚胎與孕周相符， 孕12 周時(shí)胎兒發(fā)育正常；有效：治療10 d 后陰道出血止，下腹痛及腰酸等癥狀有所減輕，B 超顯示胚胎與孕周相符；無(wú)效：治療10 d 后仍有陰道出血， 下腹痛及腰酸等癥狀無(wú)減輕或加重，B 超檢查顯示胚胎發(fā)育不良或胚胎停育?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為90.00%，高于對(duì)照組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較 治療后，治療組妊娠成功率為83.33%，高于對(duì)照組的56.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，治療組與對(duì)照組中醫(yī)臨床癥狀總積分值與治療前相比較，均有明顯下降，治療組總積分值低于對(duì)照組，兩組比較有顯著性差異，P＜0.05。 見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀總積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀總積分比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后治療組對(duì)照組30 30 t P 20.33±4.79 21.13±5.72 0.587 3 0.559 3 14.97±3.27 18.00±4.21 3.113 3 0.002 9

2.4 兩組治療前后CD4+/CD8+值比較 治療組治療前后CD4+/CD8+值相比較有極顯著性差異，P＜0.01；對(duì)照組治療前后比較有顯著性差異，P＜0.05。組間比較差異顯著，P＜0.05。 見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后CD4+/CD8+值比較（±s）

表4 兩組治療前后CD4+/CD8+值比較（±s）

組別 n治療組對(duì)照組P 30 30治療前 治療后 t P 1.15±0.24 1.25±0.31 0.168 0.97±0.23 1.11±0.20 0.015 2.966 2.079 0.004 0.042

2.5 兩組HCG 水平比較 經(jīng)過(guò)治療， 兩組激素水平都得到較為明顯的提升，P＜0.05；治療后3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)值與治療前相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組指標(biāo)值顯著高于對(duì)照組，P＜0.05。 見(jiàn)表5。

表5 兩組HCG 水平比較（mIU/ml，±s）

表5 兩組HCG 水平比較（mIU/ml，±s）

注：與對(duì)照組相比較，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1 周 治療2 周 治療3 周治療組對(duì)照組30 30 t P 758.23±136.04 755.17±127.85 0.089 0.929 8 184.23±1 320.73*7 568.03±939.45 2.082 0.041 43 722.23±13 883.00*36 870.10±10 219.00 2.177 0.033 92 619.90±15 327.00*84 347.63±12 099.00 2.320 0.024

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率為1%～3%[5]，引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素包括遺傳、內(nèi)分泌、生殖道感染、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、易栓癥、免疫疾病和男方問(wèn)題等， 患者往往因不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)產(chǎn)生巨大的心理壓力[6]。

母體免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)來(lái)源于父系的一半遺傳物質(zhì)的胎兒抗原發(fā)生免疫識(shí)別，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是母體免疫耐受微環(huán)境失常導(dǎo)致[7]。 近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)URSA 與免疫耐受異常有密切關(guān)系，一部分患者表現(xiàn)為炎性因子過(guò)度表達(dá)與外周免疫細(xì)胞的過(guò)度活化[8～9]。T 淋巴細(xì)胞亞群能夠維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)維持母胎耐受起重要作用。 其中CD4+細(xì)胞是輔助性T 淋巴細(xì)胞，能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，CD8+細(xì)胞是細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，則起抑制作用。CD4+/CD8+比值在免疫活動(dòng)低下的疾病中偏低，而在免疫活動(dòng)活躍的疾病中是偏高的，如器官移植后排斥和自身免疫性疾病[10]。在本研究中，治療后治療組CD4+/CD8+值明顯下降，且低于對(duì)照組，母體排斥胎兒的免疫反應(yīng)加強(qiáng)是由于在URSA 患者體內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞免疫的CD4+細(xì)胞增多。由于人體免疫功能紊亂較難恢復(fù)正常， 而服用CsA 可以改變患者體內(nèi)T 細(xì)胞亞群，從而有利于患者妊娠。 CsA 在母-胎免疫調(diào)節(jié)中可能起雙重調(diào)節(jié)作用，早孕期給予有效劑量的CsA 能夠促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，改變滋養(yǎng)細(xì)胞形態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)及增強(qiáng)侵襲力，又可抑制妊娠失敗中母體對(duì)胚胎抗原的免疫排斥，成為治療反復(fù)自然流產(chǎn)的有效藥物[11]。Groth K 等[12]發(fā)現(xiàn)CsA 可促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長(zhǎng)，改善細(xì)胞形態(tài)，增強(qiáng)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲力。 鄭加永等[13]發(fā)現(xiàn)妊娠過(guò)程中母體的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)胚胎這種母體的異體移植物進(jìn)行識(shí)別，而T 淋巴細(xì)胞屬于人體外周血中相對(duì)重要的免疫細(xì)胞，在URSA 患者中數(shù)量、功能等均會(huì)發(fā)生明顯變化，參與母體免疫耐受環(huán)境形成的整個(gè)過(guò)程。

為防止產(chǎn)婦產(chǎn)后出血，并快速止血，孕婦會(huì)表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，如機(jī)體內(nèi)促凝血因子水平升高，而抗凝因子水平下降，這是機(jī)體出于自身保護(hù)的生理機(jī)制，一般無(wú)須治療[14]。但諸如遺傳、高齡、高血壓、感染等合并癥病理因素出現(xiàn)時(shí)便會(huì)導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)易栓癥。低分子肝素鈣（Low Molecular Weight Hepafin Calcium, LMWHC） 是20 世紀(jì)70 年代發(fā)展起來(lái)的新型抗凝藥物，具有改善微循環(huán)的作用，可防止血栓形成，對(duì)于抗心磷脂抗體導(dǎo)致的血栓形成、胚胎缺血缺氧、 胎盤(pán)微循環(huán)阻塞具有明顯的作用。 低分子肝素鈣還能抑制補(bǔ)體活性， 對(duì)細(xì)胞的侵襲力及促進(jìn)胚胎發(fā)育有一定的影響[15]。 低分子肝素鈣可阻斷血小板的黏附與聚集，對(duì)血管新生起到有效的調(diào)控作用，并促進(jìn)患者血管壁通透性的增加。 除此之外， 低分子肝素鈣會(huì)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡， 實(shí)現(xiàn)對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)，促進(jìn)胎兒發(fā)育。

中醫(yī)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)稱(chēng)為“滑胎”，歸于“墮胎、小產(chǎn)”的范疇。 中醫(yī)認(rèn)為，滑胎多與先天不足、勞傷太過(guò)、情志所傷等有關(guān)。 臨床應(yīng)采取“以預(yù)防為主，防治結(jié)合”的措施，堅(jiān)持補(bǔ)腎健脾、調(diào)養(yǎng)氣血、固養(yǎng)胎元的原則。 當(dāng)陰道出血及腹痛癥狀消失， 才可停藥觀察。 壽胎丸為清代張錫純治療滑胎之經(jīng)驗(yàn)方， 基本方為：續(xù)斷10 g、菟絲子20 g、桑寄生10 g、阿膠10 g。 菟絲子補(bǔ)腎精、固胎元為君；桑寄生、續(xù)斷可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨為臣；阿膠能補(bǔ)血止血安胎為佐使[16]；諸藥合用可補(bǔ)腎養(yǎng)血、固攝安胎。 腎陽(yáng)虛者加巴戟天補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，艾葉溫經(jīng)止血，散寒止痛；腎陰虛者加女貞子、旱蓮草補(bǔ)益肝腎，滋陰止血；氣血虛弱者加黨參、黃芪、白術(shù)、白芍健脾益氣，養(yǎng)胎載胎；血熱者可用黃芩清熱安胎，梔子瀉火除煩，牡丹皮清熱涼血；血瘀者可加當(dāng)歸補(bǔ)血活血，丹參活血化瘀，蒲黃炭、三七化瘀止血；陰道出血者加仙鶴草、藕節(jié)炭收斂止血，側(cè)柏炭、地榆炭涼血止血。 現(xiàn)代藥理研究表明，菟絲子可抑制子宮平滑肌收縮，有利于增強(qiáng)體液免疫，提高造血功能[17]；續(xù)斷能對(duì)子宮平滑肌收縮起到抑制作用；阿膠中含有糖類(lèi)化合物，有利于患者骨髓造血功能的提高[18]。研究表明，補(bǔ)腎類(lèi)中藥通過(guò)改善子宮內(nèi)膜的容受性、厚度、形態(tài)，增強(qiáng)母體保護(hù)性免疫功能等多種途徑，可起到預(yù)防流產(chǎn)、利于妊娠維持、提高妊娠率的療效[19～20]。

本課題通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用環(huán)孢素聯(lián)合低分子量肝素鈣及壽胎丸加減治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，總有效率可達(dá)90%， 取得了較為滿(mǎn)意的臨床療效，患者的免疫細(xì)胞、HCG 水平、 妊娠結(jié)局經(jīng)治療后均有明顯改善，臨床癥狀改善明顯。 綜上所述，用環(huán)孢素聯(lián)合低分子量肝素鈣及壽胎丸的方法以補(bǔ)腎健脾、調(diào)養(yǎng)氣血、固養(yǎng)胎元達(dá)到良好的臨床治療效果。早孕期服用環(huán)孢素可刺激絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，加強(qiáng)其侵襲力，能更好地改善妊娠結(jié)局，降低流產(chǎn)率，再聯(lián)合低分子量肝素鈣及中藥壽胎丸加減，中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，值得臨床推廣。