去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

鄧波，胡自力

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶)

0 引言

據(jù)美國癌癥協(xié)會報告，2019 年美國男性前列腺癌新發(fā)病例數(shù)174650 位，居男性惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)排名首位，占比男性新發(fā)惡性腫瘤病例總數(shù)的五分之一。前列腺癌患者死亡人數(shù)31620 人，占比男性惡性腫瘤死亡總?cè)藬?shù)的十分之一，僅低于肺癌[1]。近年來，國內(nèi)前列腺癌患者的發(fā)病率逐年遞增，目前已超過膀胱惡性腫瘤成為泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的惡性腫瘤[2]，國家癌癥中心2019年數(shù)據(jù)顯示，2015 年我國前列腺癌新發(fā)病例數(shù)7.2 萬人，發(fā)病率10.23/10 萬人，位居男性惡性腫瘤發(fā)病率排行的第6 位；前列腺癌患者死亡人數(shù)3.1 萬人，死亡率4.36/10 萬人[3]。因早期前列腺癌缺乏特異性癥狀、規(guī)律體檢意識欠缺及檢測手段不足等因素的影響，多數(shù)前列腺癌患者確診時已是中晚期。晚期前列腺惡性腫瘤主要治療手段為雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），在治療早期，ADT 常常能取得令人滿意的治療效果，但經(jīng)過約18-24 個月的緩解期后，幾乎所有病例都會進(jìn)展為CRPC[4]。CRPC 是前列腺癌患者最常見的死因，也是目前前列腺癌臨床治療中最為棘手的問題之一。隨著國內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床研究的不斷開展及進(jìn)步，越來越多的新藥進(jìn)入臨床實(shí)踐中，晚期前列腺癌的治療取得了可喜的結(jié)果。美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2019 年美國前列腺癌患者5 年生存率已達(dá)98%，成為了美國5 年生存率最高的癌癥，當(dāng)然，這與美國絕大多數(shù)患者確診時處于疾病早期有關(guān)，但是近年來不斷進(jìn)入臨床的大量新藥也功不可沒。本文結(jié)合最新文獻(xiàn)，將晚期前列腺癌藥物治療領(lǐng)域的現(xiàn)狀及進(jìn)展做以下綜述。

1 雄激素受體靶向治療藥物

1.1 雄激素生物合成抑制劑

細(xì)胞色素P17（CYP17）是睪丸、腎上腺等組織中雄激素合成的關(guān)鍵酶，抑制CYP17 可阻斷前列腺癌患者體內(nèi)雄激素的生物合成，降低體內(nèi)雄激素水平。醋酸阿比特龍（abiraterone acetate，AA）是CYP17 的選擇性抑制劑，早期的多項(xiàng)臨床研究都顯示阿比特龍聯(lián)合潑尼松對CRPC 患者療效顯著[5]。阿比特龍2011 年4月就已獲得美國食品與藥品管理局（FDA）上市批準(zhǔn)，2012 年12月FDA 擴(kuò)大該藥適應(yīng)癥，主要用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），對轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）也有顯著獲益。目前國內(nèi)外的主要研究方向?yàn)榘⒈忍佚堅谕砥谇傲邢侔┲委熤械穆?lián)合用藥。LATITUDE 終期研究結(jié)果顯示醋酸阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松＋ADT 對比單獨(dú)ADT 治療在轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）人群中能顯著獲益[7]。

Orteronel(TAK-700)是另一種高選擇性CYP17 抑制劑，動物試驗(yàn)顯示Orteronel 擁有比阿比特龍更強(qiáng)的特異性[8]。其應(yīng)用于晚期前列腺癌的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究顯示了較為良好的應(yīng)用前景。但ELM-PC4 與ELM- PC5 這兩項(xiàng)評估Orteronel 應(yīng)用于CRPC 治療的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，卻未獲得較為理想的研究結(jié)果[9]。因此該藥具體療效有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

1.2 雄激素受體阻斷劑

恩雜魯胺（Enzalutamide）是二代靶向非甾體雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑，與AR 結(jié)合的親和力是第一代藥物的5-8 倍，對肝腎功能的損害也較后者低，因療效好、耐受性好、安全性高的優(yōu)勢成為了CRPC 患者的更好選擇[10]。2012 年8 月經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于治療既往接受過多西他賽化療的mCRPC。目前，恩雜魯胺已成為轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的一線藥物，經(jīng)評估后可用于治療各個階段的前列腺癌，無論是否經(jīng)過多西他賽化療，均可提高患者總生存期、延長影像學(xué)進(jìn)展時間、推遲化療的應(yīng)用時間、減緩體能的惡化及推遲骨相關(guān)事件的出現(xiàn)[11][12]。但該藥尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。

阿帕魯胺（Apalutamide）是第二代AR 配體結(jié)合域抑制劑，并阻止AR 的易位、DNA 的結(jié)合及AR 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。以nmCRPC為試驗(yàn)對象的SPARTAN 試驗(yàn)顯示阿帕魯胺組無轉(zhuǎn)移中位生存時間及無癥狀進(jìn)展時間均明顯長于安慰組[13]。以mCSPC 為研究對象的III 期臨床試驗(yàn)TITAN2019 年第一次中期數(shù)據(jù)分析顯示：試驗(yàn)組無影像學(xué)進(jìn)展比例顯著高于安慰劑組[14]。該藥使用期間最常見的不良反應(yīng)包括：皮疹、骨折、甲狀腺功能減退等[13]。阿帕魯胺治療nmCRPC 于2018 年2 月獲FDA 批準(zhǔn)，成為FDA 批準(zhǔn)的首個應(yīng)用于nmCRPC 的藥物。并且，2019 年9 月阿帕魯胺在國內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市。

達(dá)洛魯胺（Darolutamide）是一種非甾體雄激素受體抑制劑，能夠與AR 以高親和力結(jié)合，從而達(dá)到抑制前列腺癌細(xì)胞生長的作用。該藥已于2019 年7 月30 日經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于nmCRPC 的治療。以nmCRPC 患者為研究對象的III 期ARAMIS 臨床試驗(yàn)2019 年數(shù)據(jù)顯示：實(shí)驗(yàn)組無轉(zhuǎn)移生存期明顯長于安慰劑組，雖然總生存期數(shù)據(jù)尚未完成，但已經(jīng)觀察到積極趨勢[15]。達(dá)洛魯胺不良反應(yīng)較少，具有較好的安全性，患者耐受性良好等特點(diǎn)，期待最終數(shù)據(jù)能帶來更多好消息。

1.3 雙極雄激素治療

雙極雄激素治療（bipolar androgen therapy，BAT）是指先ADT治療降低患者體內(nèi)雄激素水平，再注射睪酮使出現(xiàn)超生理水平雄激素，多次循環(huán)注射后可顯著降低CRPC 患者血清PSA 水平，再次恢復(fù)患者對ADT 治療的敏感性[16][17]。BAT 作用機(jī)制目前尚不明確，有AR 介導(dǎo)的DNA 復(fù)制阻斷、DNA 損傷誘導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄重編程等學(xué)說[18][19]。目前，BAT 主要以無癥狀mCRPC 為研究對象，也有ADT 治療后轉(zhuǎn)移的HSPC 患者，但是哪些患者最適合BAT 治療、最佳BAT 給藥方案等尚不明確，需要更多的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 化療藥物

化學(xué)藥物治療、手術(shù)和放療并稱為惡性腫瘤治療的3 大手段，是很多晚期惡性腫瘤的一線治療方案，但早期眾多學(xué)者認(rèn)為化療對前列腺癌治療效果欠佳而將其擱置。2004 年新英格蘭雜志上接連發(fā)表了兩篇多中心、隨機(jī)對照研究TAX327 研究和 SWOG9916 研究，使化療成為了晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的一線治療手段，至今仍是最常用、最經(jīng)濟(jì)的治療[20]。

2.1 多西他賽

多西他賽（Docetaxel）是半合成紫衫烷類抗腫瘤藥物，是首個獲FDA 批準(zhǔn)用來治療CRPC 的化療藥物，主要通過抑制微管蛋白從而影響有絲分裂過程達(dá)到治療腫瘤的作用。自2004 年上市以來一直是治療mCRPC 的一線化療藥物。并且，對于mCSPC 患者，接受多西他賽+ADT 治療，總生存期能明顯獲益[21]。自上市以來，多西他賽取代米托蒽醌成為越來越多臨床醫(yī)生的選擇，多西他賽被證明有更高的中位生存期、更好的控制骨痛等癥狀及更好的PSA 反應(yīng)性[22]?，F(xiàn)在對多西他賽的研究主要聚焦在聯(lián)合用藥上，2019 年CHEIRON 研究數(shù)據(jù)顯示：多西他賽聯(lián)合恩雜魯胺對比多西他賽單藥治療6 個月未進(jìn)展率顯著提高，但是總生存期（OS）未見明顯提高[23]。

2.2 卡巴他賽

卡巴他賽（Cabazitaxel）是第二代半合成紫杉烷類藥物。其通過對多西他賽化學(xué)結(jié)構(gòu)的在處理，消除了對耐藥基因MDR1 編碼作用的親和力，使卡巴他賽對出現(xiàn)多西他塞耐藥的CRPC 患者仍然有效，并且更加容易透過患者的血腦屏障發(fā)揮作用[24][25]。2010 年6 卡巴他賽獲FDA 批準(zhǔn)用于治療對多西他賽化療耐藥的CRPC 患者。在使用多西他賽、醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療后的mCRPC 患者中仍保留有抗腫瘤活性。探索卡巴他賽作為mCRPC 患者一線治療是否優(yōu)于多西他賽的FIRSTANA 試驗(yàn)顯示：對于未接受過其他治療的mCRPC 患者，卡巴他賽治療能獲得與多西他賽相似的OS，顯示出了作為mCRPC 一線治療的可行性[26]。

3 免治治療藥物

3.1 Sipuleucel-T 疫苗

2010 年Sipuleucel-T 疫苗作為第一個用于惡性腫瘤治療的疫苗被FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療無癥狀或者有輕微癥狀的mCRPC 患者。臨床研究顯示其對CRPC 患者疾病進(jìn)展時間無改善，但可延長此類患者的OS，降低其死亡風(fēng)險，與安慰劑組相比，使患者平均存活時間延長4 個月以上[27]。因Sipuleucel-T 治療周期較長，需注射6 個月后產(chǎn)生療效，因此該藥不建議用于預(yù)期壽命小于1 年的患者。

3.2 PARR 抑制劑

奧拉帕尼（Olaparib）是全球首個抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）口服制劑，用于抑制DNA 的修復(fù)，對于BRCA 基因突變后出現(xiàn)DNA 修復(fù)障礙的腫瘤細(xì)胞具有雙重抑制效應(yīng)，在基礎(chǔ)研究及臨床研究中都表現(xiàn)出對BRCA 基因突變患者腫瘤細(xì)胞的有效抑制[28][29]。2 期TOPARP-B 試驗(yàn)2020 年數(shù)據(jù)顯示：前列腺癌患者經(jīng)檢測有DNA 修復(fù)基因缺陷者對奧拉帕尼反應(yīng)可喜，反應(yīng)率達(dá)到了46.7%，疾病進(jìn)展平均延緩5.5 個月。其中攜帶BRCA1/2突變基因的患者治療反應(yīng)率高達(dá)80%，40%的患者無進(jìn)展生存期超過1 年[30]。因此，CRPC 的二線治療可以與基因檢測相結(jié)合，奧拉帕尼可作為BRCA1/2 基因突變患者的優(yōu)先選擇。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

派姆單抗（也叫Pembrolizumab、Keytruda、帕博利珠單抗、K 藥）是人源性抗程序性死亡受體1（PD-1）的單克隆抗體，其通過恢復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)對惡性腫瘤細(xì)胞的自然殺傷能力來治療腫瘤。該藥2014 年作為首個獲批的PD-1 抑制劑經(jīng)FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于不可切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤的治療，后因其優(yōu)良的治療效果多次擴(kuò)大適應(yīng)癥，2017 年FDA 批準(zhǔn)該藥用于治療所有DNA 錯配修復(fù)缺陷基因（dMMR）和/或微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H) 的實(shí)體腫瘤[31]。II期KEYNOTE-199 研究（Keytruda 單藥研究）顯示：5%mCRPC 患者派姆單抗單藥治療后腫瘤縮小或消失，19%患者有PSA 水平的降低[32]。除dMMR 患者外，另有研究表明，7%的前列腺癌患者腫瘤細(xì)胞存在CDK12 基因突變，腫瘤內(nèi)含有更多的免疫細(xì)胞，能更好的響應(yīng)免疫治療，產(chǎn)生了對派姆單抗更顯著的響應(yīng)[33]。2019 年默沙東公司公布了派姆單抗聯(lián)合治療可喜的試驗(yàn)結(jié)果，并增加了三項(xiàng)臨床3 期試驗(yàn)，前列腺癌患者受益于免疫治療的前景值得期待。

4 骨轉(zhuǎn)移治療藥物

晚期前列腺癌患者中骨轉(zhuǎn)移比例可達(dá)80%，惡性腫瘤患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，隨之而來的各種嚴(yán)重并發(fā)癥：骨痛、病理性骨折，甚至出現(xiàn)脊髓壓迫、截癱等，嚴(yán)重影響前列腺癌患者生活質(zhì)量，縮短其生存期[34]。目前前列腺癌骨轉(zhuǎn)移主要予以姑息治療，包括但不限于雙膦酸鹽、放射治療、外科手術(shù)、骨靶向治療等。雙膦酸鹽是目前應(yīng)用最廣泛的治療藥物，大量研究表明，此類藥物可減緩和減少骨相關(guān)事件的發(fā)生率，但對無進(jìn)展生存期未見明顯影響[35]。放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療，其中常用內(nèi)放射治療藥物包括：鍶-89 和鐳-223。鍶-89 進(jìn)入體內(nèi)后產(chǎn)生純β 射線殺死腫瘤細(xì)胞，生物半衰期較長（50 天以上），因此鍶-89 能夠在患者體內(nèi)較長時間作用，持續(xù)消滅惡性腫瘤細(xì)胞，因其幾乎不含γ 射線，對周圍人群影響極小[36]。鐳-223 產(chǎn)生α 射線靶向作用于骨轉(zhuǎn)移區(qū)癌細(xì)胞，研究顯示鐳-223 既可延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生時間，也能延長癌癥生存期，改善前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量[37]。地諾單抗（Denosumab）是針對核因子kB 配體（RANKL）的單克隆抗體，可阻止腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收作用，阻斷腫瘤對骨質(zhì)的破壞，促進(jìn)骨重建[38]。因其良好的治療效果，已于2010 年獲歐盟委員會及FDA 批準(zhǔn)上市，并于2019 年在國內(nèi)有條件批準(zhǔn)上市，開始了與骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)的3 期臨床試驗(yàn)，相信不久后將為國內(nèi)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來更多的治療選擇。

5 總結(jié)

在過去幾年之內(nèi)，隨著CRPC 發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的研究不斷深入，越來越多的藥物獲得批準(zhǔn)上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)中，給CRPC 患者帶來了更多更優(yōu)的選擇。但不可否認(rèn)的是，CRPC 目前仍是前列腺癌患者的噩夢，嚴(yán)重影響著晚期前列腺癌患者的生活質(zhì)量及生命安全。綜合最新文獻(xiàn)結(jié)果，評估不同藥物組合療效、前列腺腫瘤細(xì)胞生物標(biāo)志物研究等仍是目前CRPC 的研究重點(diǎn)，相信在未來將使CRPC 的治療更加及時有效。更多的治療選擇進(jìn)入臨床，如何選擇更適合的治療方案成為了醫(yī)生和患者需要共同面對的問題，這有待進(jìn)一步的臨床實(shí)踐給出更好的證據(jù)。