帕金森病抑郁焦慮癥的藥物治療進(jìn)展

趙 娟，王洪濤，陳 巖，楊遠(yuǎn)榮

0 引言

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一[1]。PD患者常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀主要臨床表現(xiàn)為震顫、少動(dòng)、強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等；非運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)為不同程度的抑郁、焦慮、精神病性障礙及認(rèn)知障礙等。非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)PD患者的生活質(zhì)量、日常功能及預(yù)后都會(huì)造成影響，近年來(lái)備受關(guān)注。其中抑郁和焦慮是PD患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，有報(bào)道，PD患者抑郁障礙的發(fā)生率為40%～50%，焦慮障礙的發(fā)生率為3.6%～40.0%，抑郁與焦慮障礙經(jīng)常共存，可在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)[2]。PD抑郁、焦慮癥在疾病發(fā)展過(guò)程中可造成更大的殘疾、生活質(zhì)量降低及加重照料者負(fù)擔(dān)[3]，因此，加強(qiáng)對(duì)PD抑郁、焦慮的認(rèn)識(shí)，采取有效的治療措施，對(duì)提高PD患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量有重要意義。

1 PD抑郁、焦慮癥的臨床表現(xiàn)

抑郁在PD疾病過(guò)程中的任何時(shí)間都可能出現(xiàn)，包括運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前的數(shù)十年[4]。大約30%的PD患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前會(huì)出現(xiàn)抑郁。在一項(xiàng)未經(jīng)治療的新診斷PD患者的隊(duì)列研究中，有13.9%的患者在基線時(shí)患有抑郁癥，大約是健康對(duì)照組的2倍[5]。帕金森病抑郁程度不一，可分為重度抑郁、輕度抑郁、心境惡劣等，表現(xiàn)為持久的情緒低落、注意力集中困難、工作和生活興趣喪失、睡眠障礙、冷漠、悲觀、缺乏幽默感，自殺念頭、焦慮、敏感，自責(zé)、自罪和自殺行為相對(duì)少見[6]。有研究考察PD患者出現(xiàn)抑郁癥的危險(xiǎn)因素，Zhu等[7]發(fā)現(xiàn)基線抑郁評(píng)分較高(HR=1.27，95%CI：1.18～1.36)、白天嗜睡(HR=1.1，95%CI：1.04～1.17)和較高的左旋多巴劑量(HR=1.09，95%CI：1.03～1.15)是抑郁癥發(fā)展的危險(xiǎn)因素；Larsen等[8]發(fā)現(xiàn)抑郁癥潛在危險(xiǎn)因素包括女性(P=0.042)、較高的身體依賴性(P=0.014)、較高的疼痛評(píng)分(P=0.001)和更顯著的運(yùn)動(dòng)功能障礙(P<0.001)；還有研究顯示，抑郁的嚴(yán)重程度與女性(P=0.027)、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(P=0.001)、冷漠(P<0.001)和焦慮(P<0.001)有關(guān)[9]。

PD焦慮癥患病率高于一般人群，在患有焦慮癥或抑郁癥的PD患者中，約有1/2的患者同時(shí)患有2種疾病。帕金森病焦慮主要表現(xiàn)為廣泛性焦慮、驚恐障礙和社交恐懼。其中廣泛性焦慮、驚恐障礙較為常見。早發(fā)性帕金森病、出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)現(xiàn)象者更容易出現(xiàn)焦慮，以震顫為主者焦慮少見。出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)PD患者焦慮癥患病率高于沒(méi)有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD患者，并且在“關(guān)期”的焦慮評(píng)分高于在“開期”的焦慮評(píng)分。焦慮會(huì)加重PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和體征，尤其是那些焦慮評(píng)分較高的患者。焦慮癥患者的步態(tài)障礙會(huì)引發(fā)焦慮情況的加劇，因此，在步態(tài)障礙方面焦慮癥的治療很重要[10-11]。

2 PD抑郁、焦慮的發(fā)病機(jī)制

大腦邊緣系統(tǒng)主要參與情感、認(rèn)知、記憶功能，有研究發(fā)現(xiàn)，PD抑郁癥患者的邊緣系統(tǒng)皮層灰質(zhì)變薄，丘腦和海馬體出現(xiàn)萎縮[12]。功能性磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù)顯示，PD抑郁癥患者邊緣系統(tǒng)內(nèi)杏仁核和部分丘腦之間的功能連接性增加，但皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)之間的功能連接性降低，杏仁核功能連通性的增加也預(yù)示著抑郁癥更為嚴(yán)重，而不伴有抑郁癥PD患者沒(méi)有出現(xiàn)功能連接性的改變[13]。PD抑郁癥患者不僅出現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)和功能改變，神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子也發(fā)生了變化。與不伴抑郁的PD患者相比，PD抑郁癥患者的紋狀體、丘腦區(qū)域多巴胺減少，影響丘腦與杏仁核之間連接，從而影響情感系統(tǒng)，導(dǎo)致抑郁發(fā)生。在PD發(fā)生運(yùn)動(dòng)癥狀之前已有50%～80%的多巴胺能神經(jīng)元丟失，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)有明顯的代償能力，可以緩解運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)，而情感系統(tǒng)沒(méi)有這種代償能力，因而抑郁癥狀通常早于運(yùn)動(dòng)癥狀[14]。除了多巴胺以外，藍(lán)斑核變性導(dǎo)致去甲腎上腺素大量減少、網(wǎng)狀核退化導(dǎo)致5-羥色胺合成減少也與PD抑郁癥相關(guān)。PD抑郁焦慮癥常同時(shí)出現(xiàn)，有研究顯示，靜脈輸注左旋多巴以劑量依賴的方式改善了PD患者焦慮癥、運(yùn)動(dòng)癥狀和體征，表明焦慮癥與PD患者的多巴胺能神經(jīng)傳遞有關(guān)；Prediger等[15]指出，5-羥色胺能及去甲腎上腺素能神經(jīng)元的變性、丟失也是引起PD患者焦慮的主要原因。

3 PD抑郁、焦慮癥的治療

3.1 抑郁的藥物治療

3.1.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs) SSRIs可通過(guò)抑制5-羥色胺(5-HT)的再攝取從而增加其在突觸間隙中的利用率來(lái)緩解抑郁癥，代表藥物有西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明等，該類藥物耐受性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥，過(guò)量中毒風(fēng)險(xiǎn)較低，用藥方便，常被推薦作為抑郁或者PD抑郁治療的一線治療藥物。目前已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了SSRIs在PD患者中的療效，雖然不能完全緩解抑郁癥狀，但是抑郁評(píng)分有較大改善。SSRIs既有共同點(diǎn)，也有各自獨(dú)特的藥理特性。Richard等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，探討帕羅西汀對(duì)PD抑郁的療效，結(jié)果顯示，帕羅西汀能改善帕金森病抑郁癥狀，且不加重帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，需注意帕羅西汀有較強(qiáng)的抗膽堿能作用，停用時(shí)可能出現(xiàn)靜坐不能、不安、胃腸道反應(yīng)等，可能與膽堿能反跳有關(guān)。氟西汀可拮抗5-HT2c受體，對(duì)于存在睡眠過(guò)多、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、疲乏等癥狀的患者，氟西汀可能是SSRIs中最為合適的。西酞普蘭過(guò)量安全性較差，高劑量時(shí)QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。艾司西酞普蘭去除了R-西酞普蘭的抗組胺效應(yīng)，低劑量時(shí)療效確切，降低了QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀通常與CYP450介導(dǎo)的藥物相互作用相關(guān)[17]。

3.1.2 選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRIs) 選擇性5-羥色胺及SNRIs具有5-HT和NE雙重再攝取抑制作用，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀。SNRIs不僅可以治療抑郁癥狀，也有緩解焦慮、改善軀體疼痛癥狀的作用，因其良好的安全性、耐受性可作為抑郁癥一線治療藥物。Richard等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，文拉法辛緩釋片可有效緩解PD抑郁癥，而不加重PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。一項(xiàng)為期12周的開放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示，度洛西汀能有效緩解PD抑郁癥狀，同時(shí)具有良好的耐受性[18]。Nishijima等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)小型開放標(biāo)簽試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，度洛西汀在緩解PD抑郁癥狀的同時(shí)，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀也有改善作用，能夠減少一些患者的“關(guān)期”。

3.1.3 三環(huán)類抗抑郁藥(TCA) 經(jīng)典抗抑郁藥TCA通過(guò)阻止突觸間隙遞質(zhì)再攝取增強(qiáng)5-HT、DA和NE活性。Troeung等[20]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PD抑郁患者使用抗抑郁藥與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TCA(地昔帕明和去甲替林)具有顯著抗抑郁作用，而SSRIs(西酞普蘭、帕羅西汀和曲舍林)未顯示同樣的效果。Rocha等[21]薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，雖然TCA和SSRIs治療PD抑郁的效果均不優(yōu)于安慰劑組，但對(duì)于PD 抑郁癥狀的改善，TCA優(yōu)于SSRIs。雖然TCA可以改善PD抑郁癥狀，但是需要密切觀察心律失常、體位性低血壓、尿潴留、麻痹性腸梗阻等不良反應(yīng)，其抗膽堿作用可能加重認(rèn)知損害及意識(shí)障礙，特別是在老年患者中需給予重視。TCA的不良反應(yīng)限制了其在臨床使用，常用作SSRIs無(wú)效時(shí)替代治療。

3.1.4 多巴胺受體激動(dòng)劑 中腦邊緣系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)傳遞功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀，如快感缺乏、動(dòng)力缺乏和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。DA3受體亞型分布區(qū)域與抑郁癥狀密切相關(guān)，多巴胺受體激動(dòng)劑因?qū)A3受體高親和力，是治療PD抑郁的有效藥物。PD抑郁癥狀緩解也可能與多巴胺受體激動(dòng)劑改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。Leentjens等[22]進(jìn)行的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)認(rèn)為，盡管有研究顯示多巴胺受體激動(dòng)劑在PD抑郁中的有效性，但由于方法學(xué)缺陷和缺乏臨床意義，尚無(wú)足夠證據(jù)支持常規(guī)使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療PD抑郁癥狀。如1項(xiàng)關(guān)于羅匹尼羅治療PD抑郁的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照RCT并沒(méi)有顯示出優(yōu)于安慰劑的治療效果，1項(xiàng)關(guān)于普拉克索治療PD抑郁的RCT提示，雖然抑郁癥狀有改善，但與安慰劑相比，這種改善并沒(méi)有臨床相關(guān)性。Leentjens[22]建議在以下2種情況可以使用多巴胺受體激動(dòng)劑：①PD抑郁癥狀出現(xiàn)在多巴胺受體激動(dòng)劑減量或停藥過(guò)程中，可重新啟用多巴胺受體激動(dòng)劑；②新診斷伴有情緒癥狀PD患者，這些患者因運(yùn)動(dòng)癥狀不嚴(yán)重并未啟動(dòng)多巴胺能治療，如果這些患者因運(yùn)動(dòng)癥狀加重而出現(xiàn)抑郁癥狀，則可考慮使用多巴胺能受體激動(dòng)劑。PD抑郁患者在接受多巴胺受體激動(dòng)劑治療時(shí)，易出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙，如性欲亢進(jìn)、暴飲暴食和病理性賭博，需要嚴(yán)密監(jiān)控[23]。

3.1.5 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑 MAO-B能夠阻止腦內(nèi)多巴胺降解，增加多巴胺濃度。雷沙吉蘭和司來(lái)吉蘭常用于PD運(yùn)動(dòng)癥狀治療。雷沙吉蘭1 mg/d不能明顯改善PD抑郁癥狀，當(dāng)劑量增至2 mg/d時(shí)，新診斷為PD抑郁癥狀明顯改善[24]。當(dāng)司來(lái)吉蘭劑量高于10 mg/d時(shí)，就會(huì)失去對(duì)MAO-B的選擇性，也會(huì)對(duì)MAO-A有抑制作用，較高劑量的司來(lái)吉蘭具有抗抑郁作用，并可以改善已經(jīng)接受抗抑郁藥治療的PD患者的運(yùn)動(dòng)功能和抑郁癥狀[25]。沙芬酰胺是一種新型MAO-B抑制劑，對(duì)MAO-B具有更高的選擇性，且作用可逆，安全范圍更廣。一項(xiàng)為期2年的關(guān)于沙芬酰胺對(duì)癥狀波動(dòng)PD患者情緒影響的研究顯示，與安慰劑相比，使用沙芬酰胺組患者的PDQ-39情緒健康評(píng)分和GRID-HAMD評(píng)分在6個(gè)月和24個(gè)月時(shí)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[26]。一項(xiàng)小型隊(duì)列研究顯示，沙芬酰胺100 mg/d能夠降低PD患者抑郁評(píng)分，改善PD患者情緒狀態(tài)[27]。

3.1.6 其他抗抑郁藥 NE和多巴胺再攝取抑制劑(NDRIs)通過(guò)抑制神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺、NE和多巴胺的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用，代表藥物有安非他酮。目前已有少數(shù)病例報(bào)告顯示安非他酮對(duì)治療PD抑郁的有效性[28]，但是仍缺乏RCT研究來(lái)確定該藥在PD抑郁治療中的有效性和安全性。關(guān)于其他種類抗抑郁藥對(duì)PD抑郁的治療效果還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 非藥物治療 電休克治療(ECT)已是治療PD抑郁焦慮癥狀的一種成功治療方法，安全性高，效果明顯，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良事件報(bào)道。當(dāng)藥物治療達(dá)不到預(yù)期效果時(shí)，ECT仍是一種較好的治療手段。認(rèn)知行為療法(CBT)主要治療包括心理教育、放松訓(xùn)練、認(rèn)知療法、問(wèn)題解決和行為活化，CBT已被確定為一個(gè)具體可行的可替代藥物的療法。也有研究顯示，PD患者定期體育鍛煉包括有氧運(yùn)動(dòng)、健身、普通運(yùn)動(dòng)和平衡訓(xùn)練，可能會(huì)明顯改善情緒癥狀[30]。

4 總結(jié)

抑郁焦慮是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響PD患者生活質(zhì)量，需要臨床醫(yī)師、藥師、護(hù)理人員和家庭成員之間密切合作，從而對(duì)患者實(shí)施藥物治療、社會(huì)支持、心理治療等多途徑的綜合治療方案。治療抑郁焦慮的藥物種類繁多，但對(duì)PD患者抑郁焦慮癥狀有效的藥物還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？古两鹕∷幬锒喟桶肥荏w激動(dòng)劑普拉克索在改善運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，也能緩解抑郁癥狀，單胺氧化酶抑制劑也有潛在的抗抑郁作用；SSRIs、SNRIs常用作PD抑郁治療的藥物；TCA雖然具有較好的抗抑郁療效，但其不良反應(yīng)限制了在臨床中的應(yīng)用；其他抗抑郁藥物還缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。