亞低溫聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果及預(yù)后分析

韓艷梅

（信陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科，河南 信陽(yáng) 464000）

新生兒缺氧缺血性腦病（Neonatal hypoxicischemic encephalopathy，HIE）指因各種因素引起新生兒腦組織血液供應(yīng)機(jī)制異常后，出現(xiàn)的腦組織壞死、腦出血、腦水腫等現(xiàn)象。該病具較高的病死率，并會(huì)造成不可逆性腦損傷，導(dǎo)致腦性癱瘓、癲癇、智力低下等一系列嚴(yán)重后遺癥出現(xiàn)。目前，此病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，亦無(wú)有效治愈方案[1]。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，亞低溫（Mild hypothermia，MH）療法，目前已成為治療HIE的常規(guī)手段，在提升HIE患兒生存率上發(fā)揮重要作用。但在臨床上，部分患者接受亞低溫等綜合治療后仍未達(dá)預(yù)期療效，且遺留有腦癱、智力低下、聽(tīng)力及視覺(jué)障礙等一系列神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥[2]。因此，在臨床治療中，不僅要盡快恢復(fù)HIE患兒腦部血液循環(huán)，抑制腦組織缺氧缺血癥狀，而且對(duì)已缺損神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)及重建也不容忽視。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是誘導(dǎo)神經(jīng)元存活、發(fā)展的蛋白家族，屬于生長(zhǎng)因子，在神經(jīng)受損時(shí)可經(jīng)損傷的軸突逆行傳輸至神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，然而關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與亞低溫聯(lián)合應(yīng)用于新生兒缺氧缺血性腦病中的報(bào)道仍不多見(jiàn)。

因此，本研究擬通過(guò)前瞻性對(duì)照研究方式，以療效、預(yù)后為主要觀察指標(biāo)探究MH聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在HIE治療中的臨床價(jià)值，以期為HIE的臨床治療提供試驗(yàn)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2017年12月至2019年3月在本院出生的HIE患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為足月患兒；家屬知曉研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒、先天性畸形、遺傳疾病、死亡；家長(zhǎng)無(wú)法配合隨訪問(wèn)卷調(diào)查。最終納入64例HIE患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各32例，其中觀察組男17例，女15例，體重4109~6950g，平均5108.34±419.52 g，胎齡36~41周，平均38.50±1.98周，合并剖宮產(chǎn)14例，出生1min Apgar評(píng)分0~3分患兒11例，4~7分25例，7~9分20例；對(duì)照組男16例，女16例，體重4210~7050 g，平均5068.34±421.55 g，胎齡36~42周，平均38.89±2.01周，合并剖宮產(chǎn)16例，出生1min Apgar評(píng)分0~3分患兒11例，4~7分24例，7~9分21例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

所有患兒均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的《新生兒缺氧缺血性腦部診斷表》[5]給予常規(guī)HIE診療，包括維持生命體征（通氣、心律、血壓、血糖及電解質(zhì)），同時(shí)針對(duì)治療期間出現(xiàn)的不良并發(fā)癥均給予積極對(duì)癥治療，如抗氧化、抑制驚厥、降低顱內(nèi)壓等。

對(duì)照組患兒于出生6 h內(nèi)給予MH治療，具體如下：嚴(yán)密監(jiān)控患兒直腸溫度并依據(jù)HIE程度將溫度維持在相應(yīng)水平（32～34℃），持續(xù)72 h后以0.5 g·kg-1的頻率緩慢恢復(fù)至正常溫度，觀察組患兒在此基礎(chǔ)上給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（注射液用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，北京舒泰神生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：S20060023，規(guī)格：30 μg/瓶），使用時(shí)將其加入2ml生理鹽水溶解后肌注，30μg/次，持續(xù)28 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間

治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒生命體征，記錄意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、反射恢復(fù)時(shí)間、肌張力恢復(fù)時(shí)間。

1.3.2 血清生化檢查

分別于治療前及治療28 d時(shí)采集患兒空腹靜脈血5 ml，抗凝離心處理后，在流式細(xì)胞儀上進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附發(fā)檢測(cè)血清髓鞘堿性蛋白（Serum myelin basic protein，MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Neurotrophin，NTF）及神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factor，NGF）的水平。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)超氧化物歧化酶（Oxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。

1.3.3 神經(jīng)功能

治療28 d后，采用新生兒神經(jīng)行為測(cè)定（Neonatal behavioral assessment scale，NBNA）評(píng)分對(duì)新生兒發(fā)育情況進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定時(shí)需嚴(yán)格遵循評(píng)定對(duì)環(huán)境的要求，保持半昏暗光線，將室溫維持在24～28℃，并在絕對(duì)安靜的環(huán)境中進(jìn)行，且測(cè)定時(shí)應(yīng)先將因而置于測(cè)定環(huán)境中30 min后開(kāi)始操作，每次操作時(shí)間不得超過(guò)10 min，分值與神經(jīng)功能呈負(fù)相關(guān)；18月齡時(shí)預(yù)后評(píng)分采用嬰幼兒發(fā)育貝利量表（Bayley scales of infant development，BSID），量表內(nèi)容包括心理量表（163項(xiàng)）及運(yùn)動(dòng)量表（81項(xiàng)），由嬰兒照顧人或監(jiān)護(hù)人完成，79分以下為發(fā)育異常兒，80~119分為發(fā)育正常，120以上為發(fā)育優(yōu)秀，分值與能力呈正相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過(guò)率或構(gòu)成比表示，采用X2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

與對(duì)照組相比，觀察組患兒意識(shí)、反射及肌張力恢復(fù)時(shí)間明顯縮短（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 患兒血清相關(guān)指標(biāo)水平比較

與治療前相比，治療后兩組MBP及NSE水平下降（P<0.05），NTF、NGF水平上升（P<0.05），其中觀察組更為顯著（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 患兒治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平比較

與治療前相比， 治療后兩組患兒SOD水平上升（P<0.05），MDA水平下降（P<0.05），其中觀察組更為顯著（P<0.05），見(jiàn)表3。

表1 患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（±SD，n=32）

表1 患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（±SD，n=32）

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，***P<0.001。

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表2 患兒血清相關(guān)指標(biāo)水平比較（±SD，n=32）

表2 患兒血清相關(guān)指標(biāo)水平比較（±SD，n=32）

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

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表3 患兒治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±SD，n=32）

表3 患兒治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±SD，n=32）

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

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2.4 患兒預(yù)后各評(píng)分指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，觀察組治療28 d后NBNA、18月齡Bayley神經(jīng)評(píng)功能及18月齡Bayley心理運(yùn)動(dòng)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 患兒預(yù)后各評(píng)分指標(biāo)比較（±SD，n=32）

表4 患兒預(yù)后各評(píng)分指標(biāo)比較（±SD，n=32）

注：與對(duì)照組相比， **P<0.01；***P<0.001。

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3 討論

HIE發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚不能完全闡明，因而治療難度極大，多數(shù)HIE中重度患兒經(jīng)治療后仍伴有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3]。但新生兒身體各組織器官處于飛速發(fā)展階段，在該階段對(duì)神經(jīng)功能給予積極治療可有效恢復(fù)甚至重建神經(jīng)系統(tǒng)，直接改善患兒預(yù)后[4]。治療HIE患兒，需迅速緩解或恢復(fù)患兒腦部血液供應(yīng)障礙，根據(jù)造成患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素給予有效針對(duì)性治療，有效減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，幫助患兒修復(fù)或重建神經(jīng)系統(tǒng)[5]。亞低溫是臨床常用的HIE治療方式，其安全性及有效性已被廣泛認(rèn)可，能有效改善足月HIE患兒預(yù)后，因此許多發(fā)達(dá)國(guó)家已將該種治療方式列入常規(guī)HIE診療方案[6]；但在治療中，仍有多數(shù)患兒預(yù)后較差。而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作為有效的神經(jīng)修復(fù)劑，雖已被應(yīng)用于治療HIE患兒，但與亞低溫聯(lián)合治療的研究十分鮮見(jiàn)，因而，筆者將亞低溫與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合使用，旨在彌補(bǔ)該治療方案的空白，為臨床確定HIE患兒治療方案提供一定依據(jù)。

本研究通過(guò)整理HIE患兒NBNA評(píng)分及神經(jīng)功能評(píng)分發(fā)現(xiàn)，在治療前兩組患兒基線資料無(wú)差異情況下，治療28d后觀察組NBNA評(píng)分顯著低于對(duì)照組，提示觀察組患兒神經(jīng)損傷程度較對(duì)照組輕，且18月齡時(shí)觀察組患兒Bayley各項(xiàng)目評(píng)分也顯著優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說(shuō)明采用亞低溫聯(lián)合神經(jīng)生長(zhǎng)因子的觀察組患兒預(yù)后較單獨(dú)使用亞低溫治療的對(duì)照患兒更佳。

本研究結(jié)果顯示，采用亞低溫聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的觀察組患兒意識(shí)、反射及肌張力恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能顯著縮短臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間，從而間接減輕神經(jīng)損傷，這可能是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與亞低溫發(fā)揮協(xié)同作用所致。

較多文獻(xiàn)指出NTF及NGF可有效促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)與再生，通過(guò)恢復(fù)靶組織功能保護(hù)神經(jīng)功能[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療28 d后，不同的治療方案均能顯著降低患兒MBP、NSE及MDA水平，并升高NTF、NGF及SOD水平，尤其是觀察組的療效更為顯著，進(jìn)一步證實(shí)亞低溫聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療在恢復(fù)患兒神經(jīng)功能的作用。MBP是髓鞘受累的標(biāo)志性物質(zhì)，NSE為反應(yīng)神經(jīng)元軸突損傷及再生的靶向標(biāo)志分子，兩者可清晰的反應(yīng)神經(jīng)損傷程度及范圍；而MDA升高會(huì)直接抑制SOD的保護(hù)水平，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而加速細(xì)胞凋亡[8]。本研究結(jié)果中，提示亞低溫與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，可以加快臨床正?；謴?fù)時(shí)間，同時(shí)幫助維持患兒體內(nèi)存活或尚未發(fā)育完成的神經(jīng)細(xì)胞所需營(yíng)養(yǎng)因子；并降低MDA水平，提高SOD水平，從而增強(qiáng)細(xì)胞防御力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)[9-10]。

綜上所述：亞低溫聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能有效縮短HIE患兒臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)與再生，增加細(xì)胞防御力，減少應(yīng)激反應(yīng)，改善患兒預(yù)后。