妊娠期高血壓疾病與細(xì)胞因子及補體的相關(guān)性分析

莫淑婷

（東莞市人民醫(yī)院 檢驗科，廣東 東莞 523000）

部分孕婦妊娠期的血壓可能升高，臨床稱其為妊娠高血壓病，由于計劃生育政策已經(jīng)在2016年有較大的改變，全面放開了二孩的生育，因此部分女性盡管年齡已超過40 歲依然還有生育意愿。人的血壓本來就會隨著年齡增長而逐漸升高，加之現(xiàn)代社會人們不良的生活習(xí)慣，以及來自職場與家庭的巨大壓力，都可能造成孕婦出現(xiàn)妊娠高血壓病，也越來越被臨床所重視。這種疾病隨著胎兒的生長會變得越來越突出，特別是妊娠20周及更大的周齡，且妊娠高血壓有著與普通高血壓相似的表現(xiàn)，除了可測量的血壓增高外，腎臟也同樣是主要受累的器官，患者腎小球濾過率增加，出現(xiàn)蛋白尿，進而因為膠體滲透壓降低而發(fā)生浮腫等。患者的腦部同樣受到威脅，可能出現(xiàn)抽搐，更嚴(yán)重甚至發(fā)生昏迷等情況，不僅影響妊娠結(jié)局還危及孕婦生命［1］。與原發(fā)性高血壓一樣，目前臨床還未對其發(fā)病機制達成一致意見，有待更多深入研究，但目前比較主流的意見是患者血管內(nèi)皮發(fā)生損傷后，無法正常進行自我修復(fù)，特別是血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的變化被接受程度最為廣泛，有研究認(rèn)為一旦血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能失調(diào)，就有可能出現(xiàn)血壓升高［2］。妊娠期間，孕婦的激素分泌自與非妊娠時期不同，基礎(chǔ)代謝率更高，多種激素分泌發(fā)生改變［3］。而激素又通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)影響到機體各個系統(tǒng)，例如免疫系統(tǒng)等［4］。而免疫系統(tǒng)的指標(biāo)又相對于激素更加容易進行檢測，因此本研究選用了炎性因子與補體，來分析它們與妊娠高血壓病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象選取自東莞市人民醫(yī)院2017 年3 月至2019 年10 月收治的所有產(chǎn)婦，均為回顧性樣本，將產(chǎn)婦病歷按照是否發(fā)生妊娠高血壓疾病進行分類，隨機抽取80 份病歷資料以作對照，從妊娠高血壓患者中隨機抽取200 份病歷資料以作為正式研究，在這200 例患者中按照程度不同，進行更詳細(xì)的劃分。其中輕癥組共148 例，涵蓋了從輕度到中度子癇前期；重癥組共52 例，這部分尚為子癇前期但已到重度。病歷記錄體現(xiàn)出的三組患者年齡與孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究依據(jù)人衛(wèi)第7 版《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］對妊娠期高血壓疾病進行確診與分類。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于其他疾病的高血壓；先天心功能不全；非完全民事行為能力人。

1.3 方法

所有樣本的檢測都為患者入院時采集，全部按照日常采樣標(biāo)準(zhǔn)進行，空腹時間、抽血時間與未參與研究的患者一致。采集到的樣本送檢驗科，水浴箱中析出血清，離心充分沉淀血細(xì)胞與纖維蛋白絲以后，取血清上全自動分析儀進行檢測，用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）法檢測的所有項目，必須依照說明書按時滴加終止液，并嚴(yán)格使用酶標(biāo)儀進行比色，將比色結(jié)果用酶標(biāo)儀進行計算后輸出。

1.3.1 ELISA 檢測項目 血清中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、患者外周血中間白細(xì)胞介素（IL）-12和IL-4 水平。

1.3.2 全自動生化分析儀檢測的項目 患者外周血中補體中的C3、C4 水平，免疫球蛋白（Ig）G、A、M 所有樣本均由有資質(zhì)的檢驗師進行操作，并且在檢驗后進行過復(fù)核才發(fā)出報告。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 18.0 統(tǒng)計軟件處理收集到的所有數(shù)據(jù)。用Spearman 檢驗分析相關(guān)性，精確Fisher 檢驗來分析率之間的差異，三組之間均數(shù)的差異用ANOVA 檢驗，若三組之間不完全相同，則進行SNK-t檢驗進一步分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組之間實驗室檢查結(jié)果的比較

經(jīng)ANOVA 方差分析顯示，三組之間所有項目比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組、輕癥組與重癥組之間的差異呈現(xiàn)出顯著的梯度變化，其中從對照組到重癥組依次升高的為TNF-α、IL-12 及C3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；依次降低的為：IL-4、IgG、IgA、IgM、C4，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 炎性因子與免疫球蛋白及補體水平在不同組之間的差別（±s）

表1 炎性因子與免疫球蛋白及補體水平在不同組之間的差別（±s）

2.2 相關(guān)性分析

采用Spearman 相關(guān)性分析，探討孕婦不同程度的血壓水平是否與炎癥因子及細(xì)胞因子相關(guān)，結(jié)果顯示相關(guān)性在±0.7 以上的項目為TNF-α（r=0.746,P=0.037）、IL-12（r=0.709,P=0.021）與C3（r=-0.723,P=0.004）。

3 討論

隨著人們對孕期健康越來越重視以及生育年齡的延后，妊娠期高血壓疾病已經(jīng)成為臨床上不僅常見，且受到醫(yī)患雙方都高度重視的疾病，在產(chǎn)前檢查中也成為了不可缺少的項目。目前暫時沒有發(fā)現(xiàn)具體的發(fā)生機制，但可見的是在其發(fā)展過程中，孕婦的全身小動脈可發(fā)生持續(xù)的痙攣收縮，這種收縮又將造成血管內(nèi)皮受損［6］。有研究指出炎癥因子也可能在妊娠期高血壓疾病的整個病程中扮演著重要角色，因此本研究進行了多種因子檢測。

結(jié)果顯示所有項目的分布在三個組之間都有顯著差異，因此我們對相鄰的二組之間數(shù)據(jù)進行了進一步的比較，發(fā)現(xiàn)對照組、輕癥組與重癥組之間的差異呈現(xiàn)出顯著的梯度變化，其中從對照組到重癥組依次升高的為TNF-α、IL-12 及C3，依次降低的為：IL-4、IgG、IgA、IgM、C4?？梢娺@些項目在患者妊娠高血壓病的發(fā)生與發(fā)展中，一定是受到了某種程度的調(diào)節(jié)，或者可能本身就在病程中發(fā)揮了重要作用。此后，就所有項目，與患者的血壓進行了相關(guān)性分析，但最終有較為顯著關(guān)系的指標(biāo)只有三項，分別為TNF-α（r=0.746）、IL-12（r=0.709）與C3（r=-0.723）。由此看出與妊娠期高血壓病相關(guān)最緊密的項目是TNF-α、IL-12 與補體中最豐富的成分C3。TNF-α本身能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成細(xì)胞因子，一般其水平在血液中相對較低，主要作用是起到免疫功能的調(diào)節(jié)作用。IL-12 在細(xì)胞免疫方面，是一種發(fā)揮了廣泛作用，非常重要的白細(xì)胞介素，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，并且誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞向Th1 方向分化?，F(xiàn)在關(guān)于IL-12 的研究多關(guān)于炎癥與腫瘤，本研究顯示在妊娠高血壓病中，機體免疫系統(tǒng)確實在相當(dāng)程度上受到了影響。這種具體影響可能通過多種分子通道起到作用，本研究未涉及信號通路，但各項數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出妊娠高血壓患者與普通孕婦之間的差異。

從補體結(jié)果可見，重癥妊娠高血壓患者比輕癥者和對照者的免疫水平有非常明顯的降低。補體系統(tǒng)在人體整個免疫系統(tǒng)中，發(fā)揮作用的方式為非特異性的，它并不直接與抗原物質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合，而是誘導(dǎo)細(xì)胞破壞。一旦機體處于病理狀態(tài)，存在抗原抗體復(fù)合物時，或者微生物甘露糖激活補體，則可以誘發(fā)補體的三種激活途徑，從而誘發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，起到維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用。但真正在臨床上能夠監(jiān)測的為C3 與C4，通過本研究發(fā)現(xiàn)，與妊娠高血壓病情嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)程度較高的補體為C3，另外兩種分別為IL-12及TNF-α 水平。而值得注意的是C3 與妊娠高血壓之間的關(guān)系為負(fù)相關(guān)。

綜上所述，臨床上除了密切監(jiān)測患者血壓外，還需要定期關(guān)注C3、IL-12 與TNF-α 的水平，因為這三者可以輔助判斷病情嚴(yán)重程度，動態(tài)監(jiān)測這三項，比直接監(jiān)測血壓更為穩(wěn)定，更有利于在用藥物控制血壓的情況下，及時了解病情變動，有利于指導(dǎo)臨床及時干預(yù)。