加溫濕化高流量鼻導(dǎo)管吸氧在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征治療中的臨床研究

王靜，萬(wàn)曉莉，劉俊麗，王燕，姚國(guó)，史寶海

（1.泰安市中心醫(yī)院 新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，山東 泰安 271000；2.濟(jì)南市第二婦幼保健院 新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，山東 濟(jì)南 271199）

目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究學(xué)者［1-4］普遍認(rèn)為高流量鼻導(dǎo)管吸氧（heated humidified high flow nasal cannula,HHHFNC）可作為新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome,RDS）治療過程中的有效呼吸支持方式，但新生兒RDS 病情程度是存在分級(jí)的，在國(guó)內(nèi)外眾多HHHFNC 治療新生兒RDS 的研究中，將RDS 病情分級(jí)作為亞組進(jìn)行的臨床研究和相關(guān)報(bào)道并不多。本研究在根據(jù)RDS早產(chǎn)兒胸片分級(jí)及吸入氣體氧濃度分?jǐn)?shù)（fraction of inspired oxygen,FiO2）進(jìn)行分組的基礎(chǔ)上，分析HHHFNC 應(yīng)用的效果及安全性，并與經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure,NCPAP）進(jìn)行臨床對(duì)照研究，比較兩者的使用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年1 月至2019 年6 月泰安市中心醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit,NICU）收治的臨床診斷為RDS 的早產(chǎn)兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》［5］，為保證入選患兒的同質(zhì)性，規(guī)定符合以下條件：①28 周≤胎齡（gestational age,GA）≤32 周，日齡≤48 h。②1 000 g≤出生體重（birth weight,BW）≤1 500 g。③家長(zhǎng)同意并簽署知情同意書。④獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度窒息（Apgar 評(píng)分<3 分），復(fù)蘇后仍無自主呼吸，嚴(yán)重先天性心臟病，存在與早產(chǎn)無關(guān)的潛在生命危險(xiǎn)的先天畸形，有遺傳代謝病或染色體病。符合上述所有條件，共入組患兒129 例，所有患兒均在生后出現(xiàn)呼吸困難、呻吟時(shí)即給予無創(chuàng)機(jī)械通氣輔助呼吸，進(jìn)入研究。其中治療過程中應(yīng)家長(zhǎng)要求放棄治療患兒3 例（HHHFNC 組2 例，NCPAP 組1 例），死亡1 例（HHHFNC 組1 例），完成本研究患兒共125 例，A 組（HHHFNC 組42 例，NCPAP 組39 例），B 組（HHHFNC 組20 例，NCPAP 組24 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 所有患兒根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予HHHFNC 輔助呼吸，對(duì)照組給予NCPAP 輔助呼吸。治療過程中根據(jù)患兒胸片檢查情況及患兒FiO2，將患兒分為兩組。A 組：胸片提示RDSⅠ～Ⅲ級(jí)且FiO2≤0.4（輕中度組），B 組：胸片提示RDS Ⅳ級(jí)或FiO2>0.4（重度組）。實(shí)驗(yàn)組跟對(duì)照組之間除呼吸支持方式不同外，其余基礎(chǔ)治療均基本相同。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及應(yīng)用 實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用HHHFNC 輔助呼吸，其濕化器由Fisher&Paykel 公司提供，鼻導(dǎo)管型號(hào)為CE0120，鼻導(dǎo)管外徑為0.2～0.24 cm，根據(jù)患兒鼻孔內(nèi)徑進(jìn)行選擇，一般選擇鼻導(dǎo)管外徑為鼻孔內(nèi)徑的1/2～2/3。根據(jù)患兒病情調(diào)節(jié)流量和吸入氧濃度，吸入氧濃度由空氧混合儀調(diào)節(jié)，流量由流量表調(diào)節(jié)，使用范圍在3～6 L/min，最高不超過8 L/min，氣道濕化溫度為37℃；對(duì)照組應(yīng)用NCPAP 輔助呼吸，NCPAP 采用瑞士AMS 公司的Fabian+NCPAP 型新生兒呼吸機(jī)，鼻塞直徑選擇根據(jù)廠家提供的比對(duì)標(biāo)尺與患兒的鼻孔內(nèi)徑比對(duì)后選擇，一般要使鼻塞與鼻腔之間形成密閉的空間，固定鼻塞與帽子。根據(jù)患兒病情調(diào)節(jié)吸入氧濃度以及所需要的氣道壓力，一般呼氣末壓力（positive end expiratory pressure,PEEP）設(shè)置范圍在3～8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），起始設(shè)置范圍6～8 cmH2O，氣道濕化溫度為37℃。

若RDS 患兒病情進(jìn)展或加重，可應(yīng)用牛肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant,PS）（珂立蘇，北京華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）100 mg/kg輔助治療，方法采用插管-PS-CPAP（intubation surfactant extubation,INSURE）技術(shù)。HHHFNC 或NCPAP 失敗予以機(jī)械通氣輔助呼吸，必要時(shí)可根據(jù)患兒情況給予或再次給予PS 治療，氣管插管方式均采用經(jīng)嘴氣管插管（避免因插管造成鼻損傷）。NCPAP 或HHHFNC 失敗標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)iO2>60%，或流量或者壓力上調(diào)至理想值時(shí)仍出現(xiàn)以下情況：①持續(xù)低氧血癥；②反復(fù)或嚴(yán)重的呼吸暫停（apnea of prematurity,AOP）（經(jīng)刺激不能緩解≥4 次/h 或≥6 次/6 h，或需面罩復(fù)蘇囊正壓通氣）；③嚴(yán)重代謝性或呼吸性酸中毒［血?dú)夥治鰌H 值<7.2，PCO2>65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］；④心力衰竭；⑤休克。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療效果指標(biāo)：重新氣管插管率、無創(chuàng)機(jī)械通氣總時(shí)間（無創(chuàng)機(jī)械通氣僅指HHHFNC 或NCPAP）、可耐受經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)間（經(jīng)口喂養(yǎng)且24 h內(nèi)在不減少奶量的情況下無腹脹及胃內(nèi)潴留等情況發(fā)生）、達(dá)全胃腸道喂養(yǎng)時(shí)間（120 mL/kg，無潴留）、住院時(shí)間。②并發(fā)癥發(fā)生率：鼻損傷（皮膚破損、鼻中隔損傷）、氣胸、腹脹、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、肺動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus,PDA）等的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)T<1時(shí)使用Fisher 確切概率法；計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布時(shí)，組間比較使用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布時(shí)，組間比較使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A 組中兩組患兒一般臨床資料、治療效果、并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.1.1 一般臨床資料 實(shí)驗(yàn)組跟對(duì)照組患兒性別組成、是否剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前地塞米松應(yīng)用、胎齡、出生體重、5'Apgar 評(píng)分等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.1.2 治療效果 兩組氣管插管發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；且兩組在無創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、可耐受經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)間、達(dá)全胃腸道喂養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表1 A 組中兩組患兒一般臨床資料比較

表2 A 組中兩組患兒治療效果比較

2.1.3 并發(fā)癥發(fā)生率 兩組患兒在鼻損傷、腹脹發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)于氣胸、NEC（Ⅱ級(jí)及以上）及PDA 發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.2 B 組中兩組患兒一般臨床資料、治療效果、并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.2.1 一般臨床資料 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患兒性別組成、是否剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前地塞米松應(yīng)用、胎齡、出生體重、5'Apgar 評(píng)分等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.2.2 治療效果 兩組重新氣管插管數(shù)、無創(chuàng)通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組在可耐受經(jīng)口喂養(yǎng)時(shí)間、達(dá)全胃腸道喂養(yǎng)時(shí)間上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表3 A 組中兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［n(%)］

表4 B 組中兩組患兒一般臨床資料比較

表5 B 組中兩組患兒治療效果比較

2.2.3 并發(fā)癥發(fā)生率 HHHFNC 組患兒鼻損傷發(fā)生0 例，NCPAP 組患兒鼻損傷發(fā)生6 例，發(fā)生率為25.00%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組其他各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

表6 B 組中兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［n(%)］

3 討論

新生兒RDS 是由于PS 缺乏所致，多見于早產(chǎn)兒，生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、青紫和呼吸衰竭。病理上出現(xiàn)肺透明膜，又稱肺透明膜?。╤yaline membrane disease,HMD）［5］。我國(guó)新生兒RDS 發(fā)病率約為1%，雖然較歐美國(guó)家低，但仍是新生兒監(jiān)護(hù)室中，特別是早產(chǎn)兒中最常見的疾病之一，且該病的死亡率、致殘率高，嚴(yán)重威脅著患兒的生命［6］。一般RDS 早產(chǎn)兒出生后6～12 h即出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、口唇發(fā)紺、呼氣相呻吟等呼吸窘迫癥狀，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭。

目前，肺表面活性物質(zhì)替代療法及呼吸支持是RDS 早產(chǎn)兒治療過程中最有效的措施。歐洲RDS 防治指南2016 版指出，對(duì)于所有存在RDS高危因素且無需氣管插管復(fù)蘇的患兒均應(yīng)使用NCPAP，有RDS 風(fēng)險(xiǎn)新生兒應(yīng)在生后立即使用CPAP，并盡可能持續(xù)使用CPAP 以避免氣管插管［7］。如果RDS 進(jìn)展需要使用PS，越早越好，采用INSURE 技術(shù)可以最大程度避免機(jī)械通氣或減少氣漏［8］，但是預(yù)防性應(yīng)用INSURE 并不比單獨(dú)使用NCPAP 效果好［9］。所以本實(shí)驗(yàn)沒有預(yù)防性給予INSURE 方案，僅在RDS 病情進(jìn)展或加重時(shí)應(yīng)用PS 輔助治療，治療失敗需要?dú)夤懿骞軝C(jī)械通氣輔助呼吸者，可根據(jù)患兒病情再次追加PS。

NCPAP 在新生兒RDS 治療中所起的作用不言而喻，但越來越多研究表明，NCPAP 在使用過程中極易造成患兒鼻黏膜表皮脫落、潰瘍、壞死，鼻中隔損傷甚至鼻部變形，胃腸道脹氣，氣胸等并發(fā)癥，患兒耐受性差，哭鬧明顯，不易安撫，導(dǎo)致護(hù)理難度提高，加重護(hù)理人員工作負(fù)擔(dān)［10-12］。HHHFNC 作為一種新型無創(chuàng)輔助通氣模式，在對(duì)吸入氣體加溫加濕的基礎(chǔ)上進(jìn)行輔助通氣，可有效防止氣道熱量、水分散失和氣道黏膜纖毛受損，其鼻導(dǎo)管纖細(xì)，不需要與患兒鼻孔形成密閉空間，提高了患兒的舒適度，避免了NCPAP 的不足。HHHFNC 在國(guó)外應(yīng)用已非常普遍［13-14］，國(guó)內(nèi)應(yīng)用也在逐步增加。

自HHHFNC 發(fā)明并應(yīng)用于臨床以來，國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究就從未停歇，但在HHHFNC 作為RDS 早產(chǎn)兒初始治療方面，目前眾多相關(guān)多中心研究及系統(tǒng)評(píng)價(jià)效果并未對(duì)其有效性及安全性得出統(tǒng)一的結(jié)論。LAVIZZARI 等［15］的一項(xiàng)通過對(duì)316 例輕中度RDS 早產(chǎn)兒（29～36+6周）的隨機(jī)臨床非劣效性試驗(yàn)顯示HHHFNC 的使用在主要轉(zhuǎn)歸方面不劣于NCPAP，當(dāng)HHHFNC 作為28 周以上早產(chǎn)兒輕中度RDS 的主要治療方法時(shí)，其療效和安全性與NCPAP/BiPAP 相似。HEGDE 等［16］的前瞻性研究也得出了相似的結(jié)論。但SHIN 等［17］的一項(xiàng)隨機(jī)臨床非劣效性試驗(yàn)，選取30～35 周的RDS 早產(chǎn)兒進(jìn)行試驗(yàn)，并以需要插管或機(jī)械通氣的發(fā)生率為主要觀察結(jié)果，結(jié)果顯示：隨機(jī)分配至HHFNC 組的42 例嬰兒中有16 例顯示治療失敗，而使用NCPAP 的43 例嬰兒中有9 例顯示治療失敗。盡管HHHFNC 與NCPAP 相比是安全的，但不能確定HHHFNC 作為呼吸窘迫早產(chǎn)兒初始呼吸支持的有效性是否低于NCPAP。CONTE 等［18］系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，涵蓋1227 例新生兒的6 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的匯總結(jié)果則顯示，中等質(zhì)量的證據(jù)表明，對(duì)于胎齡≥28 周的RDS 早產(chǎn)兒，HHHFNC 比NCPAP的失敗率高，風(fēng)險(xiǎn)比為1.57。低質(zhì)量證據(jù)顯示HHHFNC 和NCPAP 在插管需求和支氣管肺發(fā)育不良率方面無顯著差異。HHHFNC 產(chǎn)生的鼻部損傷率較低（風(fēng)險(xiǎn)比為0.50）。

國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究［3-4，19-22］結(jié)論相對(duì)統(tǒng)一，對(duì)于28 周以上的RDS 早產(chǎn)兒，HHHFNC 的效果與NCPAP 相似，且HHHFNC 組患兒鼻損傷、腹脹及氣胸等發(fā)生率均低于NCPAP 組，是早產(chǎn)兒RDS有效且更安全的無創(chuàng)輔助通氣方式。

胎齡越小，使用HHHFNC 的風(fēng)險(xiǎn)就相對(duì)越高，目前對(duì)于胎齡<28 周的RDS 早產(chǎn)兒，極少有HHHFNC 應(yīng)用的相關(guān)研究。本實(shí)驗(yàn)從安全性角度出發(fā)，選取28 周≤GA≤32 周，日齡≤48 h，1 000 g≤BW≤1 500 g 的RDS 早產(chǎn)兒（限定體重是為了最大程度保證患兒的同質(zhì)性），并根據(jù)患兒治療過程中胸片及FiO2對(duì)患兒病情程度進(jìn)行分級(jí)后分組，比較了不同病情分組中，各自實(shí)驗(yàn)組跟對(duì)照組治療效果及相關(guān)并發(fā)癥等方面的差異。結(jié)果顯示，對(duì)于輕中度RDS 早產(chǎn)兒，HHHFNC 作為輔助呼吸支持方式可與NCPAP 達(dá)到相似的治療效果；對(duì)于重度RDS 早產(chǎn)兒，HHHFNC 作為輔助呼吸支持方式效果不及NCPAP。治療失敗率較高，但并發(fā)癥如患兒鼻損傷發(fā)生率要比NCPAP 組低。A 組跟B組中實(shí)驗(yàn)組跟對(duì)照組在NEC 發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與筆者對(duì)患兒采用早期經(jīng)口奶瓶微量喂養(yǎng)法有關(guān)。有研究顯示早期經(jīng)口奶瓶微量喂養(yǎng)可早日建立經(jīng)口喂養(yǎng)，使患兒體重增長(zhǎng)加速，縮短住院天數(shù)，后遺癥發(fā)生率低，提高極低出生體重兒的生存質(zhì)量，是一種行之有效的喂養(yǎng)方法［23］。

HHHFNC 是一個(gè)相對(duì)開放的系統(tǒng)，鼻導(dǎo)管的外徑不會(huì)堵塞患兒鼻孔。傳統(tǒng)觀念一般建議鼻導(dǎo)管外徑不超過鼻孔內(nèi)徑的1/2。本研究中為了增大HHHFNC 所產(chǎn)生的氣道正壓，選擇鼻導(dǎo)管外徑為鼻孔內(nèi)徑的1/2～2/3，取得了良好效果。

本研究的不足之處是樣本量較小，單中心、非雙盲的臨床研究可能會(huì)導(dǎo)致分組以及治療措施上的選擇偏倚。HHHFNC 作為新生兒RDS 初始治療的確切療效還需繼續(xù)開展進(jìn)一步的大樣本或多中心隨機(jī)對(duì)照研究。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)HHHFNC 可作為輕中度早產(chǎn)兒RDS 初始治療的一線治療方案，但對(duì)于重度RDS 早產(chǎn)兒，HHHFNC 作為初始治療方案時(shí)，選擇應(yīng)慎重。