Duravlumab在中國Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌放化療后鞏固治療中的成本效果分析

姚林利，佘龍江，丁冬，祝友文，石茵，黃進(jìn)

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 腫瘤科，湖南 長沙 410008；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 藥學(xué)部，湖南 長沙 410008）

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是人類癌癥相關(guān)死亡的最常見原因［1-4］。根據(jù)中國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，中國肺癌的發(fā)病率（48.32/10 萬）和死亡率（39.27/10 萬）均很高［5］。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer,NSCLC）約占所有肺癌病例的85%，而其中約有1/3 的病人在診斷時處于Ⅲ期［6］。目前對于一般狀況良好，不能切除的Ⅲ期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療聯(lián)合放療（同步放化療）［7］。然而，在經(jīng)過同步放化療以后，患者中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival,mPFS）只有8 個月，5 年生存率只有15%～20%［8］。鑒于轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，5 年生存率低，同步放化療后，鞏固治療被認(rèn)為是一種可能改善臨床結(jié)果的策略。但既往隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括化療藥物、生物制劑的誘導(dǎo)或強(qiáng)化治療，表明在不可切除Ⅲ期NSCLC 治療方面，沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展［8-11］。

Durvalumab 是一種具有選擇性、高親和力的IgG1 單克隆抗體，可阻斷程序性死亡配體1（PDL1）與程序性死亡受體1（PD-1）和CD80 的結(jié)合，使T 細(xì)胞能夠識別和殺傷腫瘤細(xì)胞［12-13］，抵抗腫瘤免疫逃逸。一項(xiàng)涉及多個晚期實(shí)體腫瘤的早期臨床研究，其中包括ⅢB 期或Ⅳ期的NSCLC，顯示出durvalumab 具有令人鼓舞的抗腫瘤活性［14］。大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，在Ⅲ期不可切除的NSCLC 同步放化療以后，對比安慰劑，durvalumab 鞏固治療可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（mPFS：17.2 個月vs.5.6 個月）及總生存期（OS：NR vs.28.6 個月），同時，兩組之間的安全性相似［15］。因此，durvalumab 被美國、歐盟、日本等超過45 個國家批準(zhǔn)，用于治療不可切除性Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌，同時被NCCN 指南推薦為不可切除Ⅲ期NSCLC 同步放化療以后的唯一Ⅰ類推薦的鞏固治療。

但是盡管使用durvalumab 可以為晚期Ⅲ期NSCLC 患者帶來臨床獲益，但其高昂的價格也為患者家庭及社會帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何合理有效的運(yùn)用durvalumab 是使用過程中急需解決的問題。與中國相比，西方國家對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的思考更為普遍。因此，本研究旨站在中國政府角度分析durvalumab 作為Ⅲ期NSCLC 患者中鞏固治療的成本效果性。

1 資料與方法

1.1 分組與治療

患者來源于大型多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)PACIFIC。符合入組條件的709 例患者被隨機(jī)分為兩組，分別為接受durvalumab 鞏固治療和安慰劑治療，治療方案為：每2 周接受10 mg/kg 的durvalumab 或者同等劑量的安慰劑治療，每4 周視為1 個治療周期直至疾病進(jìn)展。進(jìn)展后的治療方案及比例參考PACIFIC。根據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)在每2 個治療周期進(jìn)行1 次影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評估。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

通過運(yùn)用TreeAge Pro 2018（TreeAge Software Inc.,Williamstown,MA）軟件構(gòu)建馬爾可夫（Markov）模型，以此來模擬不可切除Ⅲ期NSCLC患者鞏固治療過程中的疾病發(fā)展過程。模型使用3種狀態(tài)來描述疾病發(fā)展?fàn)顟B(tài)：無進(jìn)展生存期（PFS），進(jìn)展（PD）和死亡（Death），見圖1。模型周期為4 周，運(yùn)行時間為20 年。在每個治療組中，筆者分別估算了成本，壽命年（life-years,LYs），質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years,QALYs），然后計算增量成本效益比（incremental cost-effective ratios,ICERs）。模型的結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)基于PACIFIC 的結(jié)果，中國公開數(shù)據(jù)庫和已經(jīng)發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。

圖1 模擬Ⅲ期肺癌的疾病進(jìn)展過程的Markov 模型

1.3 模型生存和進(jìn)展風(fēng)險評估

Durvalumab 治療組及安慰劑對照組的生存曲線均來源于PACIFIC 的數(shù)據(jù)。首先，使用GetData Graph Digitizer（version 2.25；http：//www.getdatagraph-digitizer.com/index.php）軟件從PACIFIC 中公布的OS Kaplan-Meier 曲線中提取數(shù)據(jù)。對得到的數(shù)據(jù)使用R 軟件（version 3.5.1；http：//www.rproject.org）進(jìn)行Weibull 擬合，得到參數(shù)shape（γ）和參數(shù)scale（λ），t周期的OS 設(shè)為S（t），t周期的死亡轉(zhuǎn)移概率M 為：，而S(t)=exp(-λtγ)（λ>0；γ>0），最終，Markov模型中每個周期的死亡轉(zhuǎn)移概率為：1-exp（Scale*（_stage）^Shape-Scale*（_stage+1）^Shape）（_stage代表Markov 周期）。用同樣的方法可以對兩個治療組的PFS 曲線進(jìn)行Weibull 擬合，得到的結(jié)果，見表1。

1.4 成本及效用值估算

本研究從中國經(jīng)濟(jì)情況出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥物成本，影像學(xué)檢查成本，實(shí)驗(yàn)室檢查成本和不良反應(yīng)成本。見表2。給藥的方案來源于臨床試驗(yàn)PACIFIC，參照中國人的平均體表面積1.72 m2，平均體重65 kg 來計算給藥劑量［16］。藥物成本均來自中國國家醫(yī)療保障局、大型三甲醫(yī)院、中國患者援助政策和已經(jīng)發(fā)表的文章［17-18］。隨訪費(fèi)用包括影像學(xué)檢查（CT 每8 周一次，進(jìn)展后每12 周一次）和實(shí)驗(yàn)室評估（每2 周一次）。治療相關(guān)的不良事件成本通過將嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率乘以管理每個不良事件成本來計算。不良反應(yīng)的發(fā)生率來源于PACIFIC，僅納入了3級或3 級以上發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)。按照中國的規(guī)定藥物經(jīng)濟(jì)評價指南（2011）［19］，該模型的貼現(xiàn)率假設(shè)為3%，意愿支付值（willingness-topay,WTP）閾值設(shè)定為中國人均GDP 的三倍（＄30 828）［17］。匯率為（1 美元=6.8985 元）［20］。Ⅲ期NSCLC 患者的PFS 狀態(tài)和PD 狀態(tài)效用值分別為0.81 和0.67，數(shù)據(jù)參考已經(jīng)發(fā)表的文章［21］。見表2。

表1 兩種治療方式PFS 曲線以及OS 曲線Weibull 模擬的參數(shù)

表2 成本、效用值的參數(shù)值及其分布

1.5 敏感性分析

模型的穩(wěn)定性通過使用一元敏感度和概率敏感度分析來檢驗(yàn)。一元敏感度分析分析了對ICER值影響較大的前10 個參數(shù)。概率靈敏度分析是考慮各因素變化對結(jié)果產(chǎn)生的總和的影響，將所有具有不確定性因素的參數(shù)均輸入建立的模型進(jìn)行運(yùn)算，對不同的參數(shù)設(shè)定特殊的分布，用蒙特卡羅模擬（Monte Carlo simulation）的方法將模型運(yùn)行1 000 次，結(jié)果用散點(diǎn)圖和可接受曲線（costeffectiveness acceptability curve）顯示。用于敏感度分析的參數(shù)的變化范圍和分布類型，見表2。

2 結(jié)果

2.1 基線結(jié)果

模型運(yùn)行20 年后，兩組中99%的患者均處于死亡狀態(tài)。與安慰劑組相比，durvalumab 治療方案增加了0.51QALYs（0.59LYs），增加的成本為＄11 287，因此ICER 值為每QALY 為＄22 067（每LY 為＄19 099）。見表3。

表3 基線結(jié)果

2.2 敏感性分析

一元敏感度分析的結(jié)果顯示在龍卷風(fēng)圖中，見圖2。對ICER 的影響最大的參數(shù)是durvalumab的價格。其他影響因素包括PFS 的效用值，進(jìn)展以后治療策略及PD 的效用值。概率敏感度分析的結(jié)果顯示在散點(diǎn)圖（見圖3）和可接受曲線（見圖4）中，在WTP 值為＄30 828 時，散點(diǎn)圖表示蒙特卡羅模擬（1 000 次）的ICER 值。結(jié)果顯示durvalumab 在WTP 值為＄30 828 時具有成本效果性的概率為77%。可接受度曲線表明，相對成本效益隨WTP 閾值的數(shù)值變化而變化。當(dāng)每個QALY 獲得的WTP 為＄42 000 時，durvalumab 治療具有成本效益的可能性接近90%。當(dāng)閾值小于＄20 200 時，durvalumab 獲得成本效益的可能性小于50%。

圖2 一元敏感度分析龍卷風(fēng)圖

圖3 概率敏感度分析結(jié)果圖

圖4 成本效果的可接受曲線圖，在不同的WTP 值下的優(yōu)勢策略

3 討論

2017 年5 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)durvalumab 用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，2018 年2 月美國FDA 又批準(zhǔn)durvalumab 用于治療Ⅲ期不可切除的，接受放化療以后無進(jìn)展的局部晚期NSCLC 患者。2019 年12 月durvalumab 被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，用于接受鉑類為基礎(chǔ)的化療同步放療以后未出現(xiàn)進(jìn)展的Ⅲ期NSCLC 的鞏固治療，也是中國獲批的唯一一種PD-L1 單抗。新藥的批準(zhǔn)以臨床療效為基礎(chǔ)，而醫(yī)藥費(fèi)用則是急劇增長。根據(jù)美國衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)從2000 年到2015 年，與癌癥相關(guān)的總費(fèi)用每年平均增加7.0%?？紤]到免疫療法在未來幾年用于癌癥治療的預(yù)期增長，腫瘤患者支出無疑將增加［22］；根據(jù)中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒，2013 年至2017 年全國財政醫(yī)療衛(wèi)生累計支出59 502 億元，在全國財政支出所占比重日益增大［23］。

醫(yī)療費(fèi)用的急劇增加與藥物價格、不良反應(yīng)的治療和晚期腫瘤的生活質(zhì)量相關(guān)，越來越多的西方國家開始關(guān)注藥物的成本效果性。根據(jù)CRISS等［24］研究結(jié)果，在美國，Ⅲ期NSCLC 患者放化療后不進(jìn)行鞏固治療，平均每位患者以＄185 944獲得2.34 個QALYs。Durvalumab 鞏固治療的平均費(fèi)用為＄201 563，產(chǎn)生2.57 個QALYs，ICER 估計為＄67 421。對于不可切除Ⅲ期不可切除NSCLC,durvalumab 鞏固治療是一種昂貴但具有成本效益的選擇。根據(jù)PANJE 等［25］的研究結(jié)果，在瑞士，對于Ⅲ期不可期切除NSCLC 患者，durvalumab 以67 239 法郎增量成本，產(chǎn)生了0.67增量QALYs，當(dāng)WTP 閾值為每QALY/10 萬瑞士法郎時，durvalumab 具備成本效果性。

據(jù)了解，本研究是第一個估算durvalumab 在中國Ⅲ期NSCLC 同步放化療以后鞏固治療中的成本效果分析。在模型中，與安慰劑對照組相比，durvalumab 治療方案的ICER 值為每QALY＄22 067，具有成本效果性。根據(jù)一元敏感度分析、提示，對模型影響最大的因素是durvalumab的價格，當(dāng)其價格在波動范圍內(nèi)取得最大值時，其ICER 值依然小于三倍WTP 值，這得益于中國的慈善援助政策（Patient Assistance Program,PAP），增加了durvamulab 的推廣率及經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。其次對ICER 值影響較大的參數(shù)是PFS 和PD 狀態(tài)的效用值，這提示在延長患者生存期的同時，患者的生存質(zhì)量也是不容忽視的一個問題。

在臨床前和前期的臨床研究中已有結(jié)果顯示，放療可以對免疫治療起到增敏作用，其主要通過調(diào)節(jié)PD-L1 的表達(dá)從而起效，因而對于同步放化療之后的Ⅲ期肺癌患者給予durvalumab 鞏固治療顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期及總生存期，生存期越長，ICER 值越小，減低健康資源消耗。因而進(jìn)一步提升療效，新的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將為長期以最低成本進(jìn)行最佳治療提供可能。

這項(xiàng)研究有幾個值得注意的局限性。首先，與許多成本效果分析研究相似，本研究的模型是基于以前發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，而不是前瞻性收集的數(shù)據(jù)。但是，本研究是通過R 語言使用Weibull 分布來模擬生存曲線。模擬的PFS 和OS曲線與臨床試驗(yàn)隨訪數(shù)據(jù)基本一致，符合本病的自然結(jié)局。第二，本研究使用的健康效用值參數(shù)來自于PACIFIC 試驗(yàn)EQ-5D 量表，可能不適用于中國人群。然而，這是一個不可避免的限制，因?yàn)橹袊壳暗尼t(yī)療保健系統(tǒng)還沒有完全發(fā)展。第三，本研究的成本數(shù)據(jù)僅來自于大城市醫(yī)院的抽樣調(diào)查，并不能完全代表不同地區(qū)不同醫(yī)院的成本數(shù)據(jù)。

當(dāng)WTP 為＄30 828 時，在中國，不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同步放化療以后，durvalumab鞏固治療是一個具有成本效果性的選擇。