多技術(shù)融合手術(shù)在非肌層浸潤性膀胱癌治療中的臨床效果分析

馬曜輝 單中杰 郭亮 張楠

膀胱癌發(fā)病率位居全球惡性腫瘤的前10位[1]，其中約75%的患者為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[2]。目前，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是治療NMIBC最常用的手術(shù)方法之一[3]，但TURBT術(shù)中出血量較多，獲取的腫瘤組織散碎，導(dǎo)致術(shù)后病理分期診斷準(zhǔn)確度降低，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率相對較高，臨床應(yīng)用有一定局限性[4]。隨著醫(yī)療技術(shù)的更新發(fā)展，窄帶光成像(narrow band optical imaging, NBI)及銩激光等技術(shù)逐漸在膀胱癌術(shù)中應(yīng)用[5-6]，但尚未形成系統(tǒng)的融合技術(shù)手術(shù)方案。本研究結(jié)合臨床檢驗，提出一種基于NBI、腫瘤基底組織分離、腫瘤完整剝離及銩激光技術(shù)聯(lián)合的多技術(shù)融合NMIBC手術(shù)方案，并通過比較其與TURBT手術(shù)近期、遠(yuǎn)期療效的差異，評估該方案治療NMIBC的療效，從而為臨床膀胱癌的治療提供新的研究方向。

對象與方法

一、一般資料

本研究為前瞻性隊列研究，研究對象為2016年5月至2018年5月在鄭州人民醫(yī)院治療的142例NMIBC患者。根據(jù)手術(shù)方式不同將患者分為融合組和TURBT組，其中融合組89例，男63例，女26例；年齡49～78歲，平均(62.21±4.55)歲；TURBT組53例，男41例，女12例；年齡48～77歲，平均(63.75±5.49)歲，兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)超聲、膀胱鏡及病理檢查確診為NMIBC，病理分期及分級明確；②臨床資料完整；③對本研究知情同意，能按時復(fù)查并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癌細(xì)胞肌層浸潤者；②復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性膀胱腫瘤者；③合并尿路結(jié)石者；④合并其他惡性腫瘤；⑤伴有心腦血管疾病或肝、腎等重要臟器疾病，或免疫、血液系統(tǒng)、凝血功能異常者?；颊呔邮馨螂装└问中g(shù)，術(shù)后均行規(guī)律吉西他濱灌注化療。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

二、治療方法

兩組患者的手術(shù)均由同一組人員完成。其中融合組采用多技術(shù)融合式手術(shù)：患者取截石位，行靜脈全身麻醉，采用奧林巴斯OTV-S7Pro攝像系統(tǒng)、奧林巴斯CLV-S40Pro光源系統(tǒng)、自制膀胱黏膜注射針、無菌注射用水、Cybm TM 2 μm銩激光手術(shù)系統(tǒng)，激光功率50～80 W，光導(dǎo)纖維直徑550 μm，生理鹽水持續(xù)術(shù)中沖洗。首先，白光下行膀胱鏡檢查(圖1A)，明確腫瘤位置、大小、數(shù)目及與輸尿管口情況；然后切換NBI下檢查，并與白光下檢查區(qū)域一一對照(圖1B)，并對可疑腫瘤組織單獨送術(shù)中快速病理檢查。置入自制膀胱黏膜注射針，模擬局部浸潤麻醉法，距腫瘤邊緣約0.5～1.0 cm處(注意避開血管)，邊潛行邊進(jìn)針邊注射無菌用水，使注射部呈球狀隆起；依此方法多點注射，使腫瘤基底四周呈球狀突起(圖2A、B)，退出注射針[4]；置入銩激光光導(dǎo)纖維，距腫瘤邊緣約0.5～1.0 cm處，以環(huán)形的方式進(jìn)行切割，深度達(dá)淺肌層，切除的同時及時止血，并用鏡鞘撬剝腫瘤，從而完整切除腫瘤及淺肌層，保留深肌層及深肌層外漿膜層或結(jié)締組織(圖2C、D、E)；對于癌旁原位癌，于邊緣約0.5 cm處切割，方法及切割深度同上。NBI模式下對于腫瘤邊緣進(jìn)行復(fù)檢(圖2F)，發(fā)現(xiàn)可疑組織時用上述方法處理。置入活檢鉗分別取腫瘤基底(1塊)及周圍切緣組織(2～3塊)，以及完整切除的腫瘤組織(沖洗出膀胱)，送術(shù)后病理活檢(圖3A)。對白光下未發(fā)現(xiàn)異常但NBI下顯示可疑的組織送術(shù)中快速病理(圖3B)，回示為腫瘤組織的，依次進(jìn)行注射、銩激光切割處理；對腫瘤基底面及腫瘤周邊出血點行銩激光低功率止血處理。

TURBT組：患者取截石位，行靜脈全身麻醉，采用奧林巴斯OTV-S7Pro攝像系統(tǒng)、奧林巴斯CLV-S40Pro光源系統(tǒng)、佳樂離子氣化電切鏡、PKSP超脈沖等離子發(fā)生器等儀器。經(jīng)尿道插入等離子氣化電切鏡，生理鹽水持續(xù)術(shù)中沖洗。先白光下行膀胱鏡檢查，可疑腫瘤組織單獨送術(shù)中快速病理檢查，使用電切環(huán)自腫瘤表面開始分層切割，邊切割邊電凝止血，切割深度至肌層；對于癌旁原位癌組織一并切除處理。并置入活檢鉗分別取腫瘤基底(1塊)及周圍切緣組織(2～3塊)，以及完成后沖洗出膀胱的切除腫瘤組織送病理檢查。

A：術(shù)中切除包含肌層組織的瘤灶(HE染色，×100)；B：白光下未發(fā)現(xiàn)可疑組織術(shù)中病理回示為膀胱癌(HE染色，×100)圖3 病理圖片

三、術(shù)后處理

兩組患者術(shù)后均留置三腔氣囊導(dǎo)尿管，0.9%生理鹽水持續(xù)膀胱沖洗，沖洗液轉(zhuǎn)清澈后拔除尿管。術(shù)后48 h內(nèi)行吉西他濱(灌洗液為1 g吉西他濱+0.9%生理鹽水40 ml)膀胱灌注化療1次，之后每周1次，持續(xù)8周，而后每2周1次，持續(xù)4周，進(jìn)而改為每月1次，持續(xù)6個月，每次灌洗時間均為60 min。

四、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計兩組患者的手術(shù)時間(自麻醉完成、膀胱鏡檢查開始至退出所有器械結(jié)束)、術(shù)中出血量(統(tǒng)一為術(shù)中回收液量-術(shù)中沖洗量-術(shù)中補液量)、膀胱沖洗時間、術(shù)后住院時間、手術(shù)并發(fā)癥率(主要為閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔)、灌注化療的不良反應(yīng)、尿管留置時間以及病理檢查肌層發(fā)現(xiàn)率、可疑組織病理陽性檢出率；所有患者術(shù)后規(guī)律復(fù)查，術(shù)后第1年每3個月復(fù)查1次，第2年起每6個月復(fù)查1次，出現(xiàn)異常時可酌情提高復(fù)查頻率。復(fù)查項目主要包括生化檢查(血、尿常規(guī)、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查)以及影像學(xué)檢查，包括腹部超聲檢查及CT平掃+增強(qiáng)，若提示占位性病變、可疑包塊，則進(jìn)一步行膀胱鏡聯(lián)合NBI檢查明確是否復(fù)發(fā)。隨訪截止時間為2020年5月，中位隨訪時間31個月。統(tǒng)計觀察兩組患者的1年、2年復(fù)發(fā)率，定義無進(jìn)展生存期為手術(shù)結(jié)束當(dāng)天至確診膀胱癌復(fù)發(fā)的時間。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

結(jié)果顯示，兩組患者在性別、年齡、腫瘤數(shù)目、最大腫瘤直徑、腫瘤分期及分級上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料

二、兩組患者術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)比較

融合組手術(shù)時間顯著高于TURBT組，術(shù)中出血量、膀胱沖洗時間、尿管留置時間、術(shù)后住院時間均顯著低于TURBT組(均P<0.05)；在手術(shù)并發(fā)癥方面，融合組的手術(shù)總并發(fā)癥率、閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率顯著低于TURBT組(P<0.05)，膀胱穿孔率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)差異性分析

三、兩組患者病理活檢結(jié)果比較

融合組患者的肌層發(fā)現(xiàn)率、可疑組織活檢陽性率均顯著高于TURBT組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組病理檢查結(jié)果比較[例(%)]

四、兩組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)、生存狀況比較

隨訪截止時，融合組中位隨訪時間31個月，TURBT組中位隨訪時間29個月，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；融合組患者的1年、2年復(fù)發(fā)率以及隨訪截止復(fù)發(fā)率均顯著低于TURBT組，見表4。Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示，融合組中位無進(jìn)展生存期為32個月，TURBT組為35個月，融合組整體無進(jìn)展生存期長于TURBT組(χ2=4.736，P=0.030)，見圖4。隨訪期間無失訪病例。

表4 兩組患者隨訪腫瘤復(fù)發(fā)率的比較[例(%)]

圖4 兩組無進(jìn)展生存曲線分析

討 論

NMIBC是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，復(fù)發(fā)率相對高于其他惡性腫瘤[7]。TURBT是治療NMIBC的常用微創(chuàng)手術(shù)之一，其被認(rèn)為是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來TURBT被發(fā)現(xiàn)存在一定局限性，如微小腫瘤易被遺漏[8]、深度不易控制[9]、閉孔神經(jīng)反射等并發(fā)癥風(fēng)險[10]及復(fù)發(fā)風(fēng)險較高等；此外，TURBT一般會導(dǎo)致腫瘤標(biāo)本破碎，難以滿足病理精確檢測臨床分期的要求。因此，臨床上亟需開發(fā)新的療效更好、并發(fā)癥和復(fù)發(fā)風(fēng)險低的手術(shù)方式。隨著科學(xué)技術(shù)設(shè)備的不斷進(jìn)步，可利用各種技術(shù)設(shè)備的配合彌補傳統(tǒng)手術(shù)的局限性。NBI是不借助任何染色劑及顯影劑，僅通過特殊濾光器過濾掉普通內(nèi)鏡光源的寬帶光譜，保留窄帶光譜的光，可形成立體感，更好地顯示黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)和黏膜下血管，從而有助于早期發(fā)現(xiàn)微小病灶[11]。有報道顯示，NBI對微小病灶及原位癌的檢出率高于普通內(nèi)鏡[12-13]。由于TURBT切割腫瘤和電凝止血并非同步進(jìn)行，術(shù)中止血效果較差，術(shù)后電凝止血創(chuàng)面焦痂脫落后也易導(dǎo)致創(chuàng)面出血，從而使術(shù)后膀胱沖洗時間、留置導(dǎo)尿管時間和術(shù)后住院時間延長[14]。與TURBT術(shù)相比，銩激光切割術(shù)在止血方面具有顯著優(yōu)勢，已在泌尿外科中廣泛應(yīng)用，其中2 μm銩激光由于波長在1.75～2.22 μm，與組織在高溫中對激光的吸收峰(1.92 μm)接近，從而有利于被組織吸收、促使有效切割。2 μm銩激光的穿透深度僅0.2 mm，切割過程中可迅速氣化凝固，具有止血作用，進(jìn)而可減少術(shù)中出血量；另外其可快速的留下組織凝固層，降低創(chuàng)面滲血發(fā)生率[15]，從而可減少術(shù)后膀胱沖洗時間；此外，銩激光切割無電場效應(yīng)，可避免閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生，其對靶組織的熱損傷較小，也不易發(fā)生膀胱穿孔[16-17]。而組織快速凝固也可使腫瘤周圍的血管和淋巴管快速封閉，從而降低癌細(xì)胞擴(kuò)散、腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[18]。腫瘤基底組織分離技術(shù)是通過注射針在膀胱黏膜下注入無菌水進(jìn)行水?dāng)U張，利用了水的張力均勻擴(kuò)散原理，將腫瘤與肌層沿解剖層面自然分離，有利于沿清晰層面行精細(xì)切割[19]。腫瘤完整剝離技術(shù)是在距腫瘤基底周邊0.5～1.0 cm處進(jìn)行環(huán)形切割，從而可以獲取完整腫瘤標(biāo)本，以便于病理檢測[20]。因此，將NBI、2 μm銩激光技術(shù)、腫瘤基底組織分離術(shù)及腫瘤完整剝離術(shù)聯(lián)合運用，可達(dá)到優(yōu)化臨床療效的目的。本研究結(jié)果顯示，與TURBT組相比，融合組術(shù)中出血量、術(shù)后的膀胱沖洗時間、尿管留置時間、術(shù)后住院時間、閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔等并發(fā)癥率均降低，而肌層發(fā)現(xiàn)率、可疑組織活檢陽性率顯著升高；在復(fù)發(fā)方面，融合組無進(jìn)展生存期整體顯著長于TURBT組。以上結(jié)果提示，基于銩激光等的融合技術(shù)治療NMIBC術(shù)后恢復(fù)快、復(fù)發(fā)率低，近期及遠(yuǎn)期療效均較好。

綜上所述，本研究認(rèn)為與TURBT相比，通過多種技術(shù)、設(shè)備的融合手術(shù)方案治療NMIBC具有更大優(yōu)勢，符合目前NMIBC治療以及病理檢查的更高要求，使患者獲益更多。當(dāng)然，該融合方法也存在一定不足之處，如所需設(shè)備較多、手術(shù)時間較長、手術(shù)過程較繁瑣及學(xué)習(xí)曲線較長等，可能導(dǎo)致醫(yī)療成本升高。此外，本研究樣本量較小、隨訪周期較短，因此后續(xù)仍需收集大量病例進(jìn)行深入探索。