MTM1 基因突變致新生兒中央核性肌病2 例

鄭 珊，劉雪靜，田秀英

（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院/天津市人類發(fā)育與生殖調(diào)控重點實驗室新生兒科，天津 300100）

1 臨床資料

1.1 病例1 患兒男，生后因“肌張力低下、自主呼吸不規(guī)律34 分鐘”入我科。患兒為第1 胎第1 產(chǎn)，胎齡34 周，順產(chǎn)，出生體重2120 g，胎膜早破5 天，羊水清亮，產(chǎn)前胎心胎動無異常。未提供異常家族史?；純荷笏闹绍?、自主呼吸不規(guī)律，予窒息復(fù)蘇，1分鐘Apgar 評分4 分，5 分鐘6 分。入室查體精神反應(yīng)弱，自主呼吸表淺不規(guī)則，四肢肌張力弱，頸部細(xì)，四肢細(xì)長，原始反射陰性。初步診斷：早產(chǎn)兒、先天發(fā)育異常、新生兒窒息。入院后患兒表現(xiàn)為全身肌無力，四肢松軟，呼吸不規(guī)則，無法吞咽，無自主運動。予呼吸機(jī)輔助通氣治療，生后1 天查肌酶示肌酸激酶1971 U/L，肌酸激酶同工酶164 U/L。查腦電圖示腦電活動成熟度輕度延遲，睡眠周期未出現(xiàn)，原始腦電為不連續(xù)波形。生后13 天復(fù)查腦電圖示腦電活動成熟度輕度延遲，電壓偏低，睡眠周期出現(xiàn)，QS 期為不連續(xù)波形，AS 期為交替波形。生后22 天查頭顱B超示雙側(cè)腦室增寬（左側(cè)7.1 mm，右側(cè)6.8 mm）。遺傳代謝病檢查：無異常?？紤]不除外基因遺傳病，建議行基因檢測。家屬同意后提取受試者外周血基因組DNA，制備文庫，通過芯片對目標(biāo)基因編碼區(qū)及鄰近剪切區(qū)的DNA 進(jìn)行捕獲和富集，最后使用高通量測序平臺進(jìn)行突變檢測，目標(biāo)測序總體覆蓋率可達(dá)95%以上。采用美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基金組學(xué)學(xué)會（american college of medical genetics and genomics，ACMG）基因變異分級體系對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對目標(biāo)序列進(jìn)行PCR 后，進(jìn)行Sanger 測序驗證，并經(jīng)序列分析軟件得到驗證結(jié)果?；純涸赬 連鎖中央核性肌病相關(guān)基因MTM1（chrX-149832040）存在一處半合子突變（c.1602G＞A），導(dǎo)致氨基酸改變（色氨酸＞終止）。該基因突變與X 連鎖中央核性肌?。╟entronuclear myopathy，CNM）相關(guān)，為X 連鎖染色體隱性遺傳，其母為MTM1 基因的雜合突變（圖1）。

圖1 Sanger 測序結(jié)果

1.2 病例2 患兒男，患兒為第1 胎第1 產(chǎn)，胎齡39周，剖宮產(chǎn)出，出生體重2900 g，產(chǎn)前胎心監(jiān)護(hù)示頻繁晚期減速。未提供異常家族史?；純荷? 分鐘Apgar 評分5 分，5 min 評分3 分，10 min 評分3 分，予復(fù)蘇后氣管插管下由外院轉(zhuǎn)運至我科?；純喝朐簳r精神反應(yīng)差，偶有自主呼吸，四肢肌張力弱，雙側(cè)睪丸未觸及。初步診斷：新生兒窒息，新生兒缺氧缺血性腦病。入院后予亞低溫及呼吸機(jī)輔助通氣治療，亞低溫治療72 h 停用，因患兒自主呼吸弱，住院期間長期使用呼吸機(jī)治療，患兒四肢肌力及肌張力弱，無改善，原始反射陰性，不能吞咽。生后1 天查肌酶示肌酸激酶235 U/L，肌酸激酶同工酶50.1 U/L。查振幅整合腦電圖示腦電活動輕度異常，睡眠周期未出現(xiàn)，原始腦電為不連續(xù)波形。生后3 天查頭顱B 超示雙側(cè)側(cè)腦室增寬（左側(cè)寬5.8 mm，右側(cè)寬5.2 mm），雙側(cè)腦室旁白質(zhì)回聲輕度增強(qiáng)。生后33 天查頭顱MRI 檢查示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)輕度水腫，雙側(cè)腦室及第三腦室稍增寬，左枕部硬膜下異常信號，不除外少量出血。生后37 天復(fù)查振幅整合腦電圖示腦電活動成熟度好轉(zhuǎn)，睡眠周期出現(xiàn)，QS 期為交替波形，AS 期為連續(xù)波形。血尿代謝病檢查無異常。因患兒肌力、肌張力低下與檢查結(jié)果不符，常規(guī)臨床思維不足以解釋病情，故行基因檢查。家屬于生后48 天要求放棄治療，停止治療后患兒死亡。取受試者外周血DNA 行Trio 全外顯子高通量測序檢測，檢測出此患兒存在1 個致病基因（MTM1_ex13NM_000252.2），核苷酸變異位點位于c.1420C＞T，為半合子突變，與該種基因突變相關(guān)的疾病為中央核性肌病，其母為此基因的雜合突變，遺傳方式為X 染色體隱性遺傳（圖2）。

圖2 Sanger 測序結(jié)果

2 討論

中央核性肌?。–NM）是一種遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其病理特點是肌肉活檢中可見中央核[1]。CNM 按遺傳方式不同，分為常染色體隱性、常染色體顯性以及X 連鎖隱性遺傳[2]。其中前兩者的發(fā)病時間、嚴(yán)重程度、臨床特點及預(yù)后均不同于X 連鎖遺傳方式。一般來說，常染色體顯性比X 連鎖遺傳起病晚，病情輕，常染色體隱性遺傳介于兩者中間。

X-連鎖CNM 主要見于男性，其臨床表現(xiàn)多變，在出生時表現(xiàn)為明顯肌無力和肌張力減退、外部眼肌麻痹和呼吸衰竭。大部分的患兒在生后第1 個月內(nèi)死亡。若給予呼吸支持和藥物后，部分患兒可幸存到青少年時期或者更長[3]。產(chǎn)前的跡象包括胎動減少，羊水過多，易發(fā)生出生窒息。受影響的嬰兒通常是巨大兒，身長在第90 百分位以上，頭圍較大，通常存在隱睪[1]。此兩例患兒臨床表現(xiàn)典型，基因檢測結(jié)果也符合X-連鎖CNM 基因突變類型。

研究發(fā)現(xiàn)，有超過90%的X-連鎖CNM 患兒，其致病基因位于肌管蛋白（MTM1）的xq28 突變，男性患兒肌無力在新生兒時期發(fā)作，臨床醫(yī)生足以提出X-連鎖CNM 的假設(shè)，并應(yīng)行MTM1 基因分析[4]。MTMI 基因位于Xq28 近端，長度約100 kb，包括15個外顯子，范圍在44～207 bp，突變分布于整個編碼序列，但最常見于12、4、11、8、9 外顯子[5]。女性攜帶者中MTMI 基因突變約占85%，因此，致病基因要多于嚴(yán)重X 連鎖疾病中統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，且女性攜帶者可出現(xiàn)較輕的臨床癥狀[6]，對于臨床癥狀輕微或無臨床癥狀但有家族史的女性，應(yīng)行MTM1 基因篩查，對未來的產(chǎn)前診斷及基因咨詢有重大意義[1]。

多數(shù)報道提示由肌肉活檢提供病理學(xué)依據(jù)，此病病理特點為細(xì)胞核位于肌細(xì)胞中央，呈多核或雙核。因中央核自身并無特殊性，可見于多種病理過程，如失神經(jīng)支配、肌營養(yǎng)不良、代謝性肌病、中毒性肌病等，因此本病的診斷需結(jié)合遺傳學(xué)特征、臨床表現(xiàn)綜合判斷。文中兩例患兒均未行肌肉組織病理學(xué)檢查。

綜上所述，X-連鎖CNM 發(fā)病時間早，癥狀嚴(yán)重，預(yù)后差，死亡率高。臨床醫(yī)生應(yīng)向此類患兒的家屬提供遺傳咨詢，進(jìn)行產(chǎn)前診斷，避免同樣疾病的再次發(fā)生。