經(jīng)支氣管鏡冷凍治療氣管支氣管結(jié)核的有效性及安全性的Meta 分析

陳 焱，李 鑫，江瑾玥

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

氣管支氣管結(jié)核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是肺結(jié)核的一種特殊類(lèi)型，是結(jié)核分枝桿菌侵襲氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜而引起的結(jié)核病[1]。TBTB 的臨床表現(xiàn)不典型，可表現(xiàn)為刺激性劇烈咳嗽、咳痰、咯血、喘息，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難等癥狀，疾病后期形成支氣管狹窄，甚至出現(xiàn)肺不張、肺毀損[2]。氣管支氣管結(jié)核發(fā)生率逐年上升，有研究表明[3]，肺結(jié)核患者合并氣管支氣管結(jié)核的概率高達(dá)10%～40%。此外氣管支氣管結(jié)核發(fā)病隱匿，并具有較強(qiáng)的傳染性，臨床診治困難且容易漏診[4]。冷凍治療是利用低溫對(duì)活體組織的破壞作用[5]，一是制冷物質(zhì)和冷凍器械產(chǎn)生的超低溫，使局部結(jié)核肉芽腫組織及結(jié)核分枝桿菌菌體因組織細(xì)胞內(nèi)的水分子迅速結(jié)晶成冰，從而細(xì)胞停止分裂并溶解壞死，二是引起局部血流停止及微血栓形成等慢性病理過(guò)程而壞死[6]。冷凍治療的優(yōu)勢(shì)在于能明顯減輕瘢痕組織增生，改善膠原的合成，使瘢痕性成纖維細(xì)胞向正常的成纖維細(xì)胞分化。此外，黏膜和肉芽組織的含水量較高，對(duì)冷凍治療特別敏感[7]。目前我國(guó)冷凍治療應(yīng)用于氣管支氣管結(jié)核的臨床研究較多，但研究的干預(yù)方式、干預(yù)次數(shù)、干預(yù)周期等存在差異，并且單個(gè)研究的樣本量小，因此本研究按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)冷凍治療應(yīng)用于氣管支氣管結(jié)核的有效性與安全性進(jìn)行Meta 分析，以期為冷凍治療在氣管支氣管結(jié)核中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：冷凍治療氣管支氣管結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：均符合《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南（試行）》中關(guān)于氣管支氣管結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組在常規(guī)抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上，予以經(jīng)支氣管鏡下冷凍治療，包括冷凍凍融和冷凍凍切，可聯(lián)合清理壞死及其他給藥方式；對(duì)照組僅常規(guī)抗結(jié)核藥物治療，包括霧化吸入給藥、氣管鏡下局部給藥等方式；④結(jié)局指標(biāo)：? 臨床療效：顯效：患者的臨床癥狀緩解，支氣管腔內(nèi)的病灶徹底清除，管腔通暢，黏膜光滑；有效：臨床癥狀部分改善，支氣管仍有充血水腫但支氣管管腔狹窄較前減輕；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，支氣管病變很少吸收或無(wú)吸收，局部病變無(wú)改善，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；? 痰菌轉(zhuǎn)陰率：連續(xù)3次抗酸桿菌涂片檢查陰性認(rèn)為已由陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性，痰菌轉(zhuǎn)陰率=陰性/總例數(shù)×100%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)；②無(wú)法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；③研究方法、數(shù)據(jù)資料明顯錯(cuò)誤的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、Web of Science，收集從建庫(kù)至2020 年2 月24 日關(guān)于冷凍治療氣管支氣管結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照研究。檢索語(yǔ)種包括中文和英文。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞包括：氣管支氣管結(jié)核、支氣管結(jié)核、氣管結(jié)核、內(nèi)膜結(jié)核、冷凍。英文檢索詞包括：tracheobronchial tuberculosis、endobronchial tuberculosis、cryotherapy、cold therapy、cryoablation、cryosurgery。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或由第3 名研究者協(xié)助判斷。提取資料包括作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 手冊(cè)推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱藏；③對(duì)受試者和研究者是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析，因結(jié)局指標(biāo)均為二分類(lèi)變量，故采用RR為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%，則說(shuō)明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床和方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析偏倚對(duì)某一指標(biāo)的影響時(shí)采用敏感性分析，依次剔除單個(gè)研究后重新進(jìn)行Meta 分析，估計(jì)綜合效應(yīng)大小。發(fā)表偏倚通過(guò)繪制漏斗圖進(jìn)行判斷。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索共得到805 篇文獻(xiàn)。按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩和全文篩選后，最終納入13 個(gè)RCT，共1298 例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13 個(gè)研究中，5 個(gè)使用隨機(jī)數(shù)字表法，1 個(gè)使用區(qū)組隨機(jī)分組法，1 個(gè)使用隨機(jī)平行分組法，6 個(gè)僅提及隨機(jī)未具體描述方法。所有研究均未描述分配隱藏方法及盲法，無(wú)選擇性報(bào)告偏倚，數(shù)據(jù)完整性較好。

2.3 納入文獻(xiàn)的基本情況 13 個(gè)研究均為中文文獻(xiàn)，時(shí)間為2015～2019 年，納入研究基本特征見(jiàn)表1。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共納入10 個(gè)研究，1018 例患者。研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.51，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示冷凍治療在氣管支氣管結(jié)核治療的總有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

2.4.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率 共納入7 個(gè)研究，748 例患者。研究間有異質(zhì)性（P=0.001，I2=73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示冷凍治療在氣管支氣管結(jié)核治療的痰菌轉(zhuǎn)陰率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖3。

2.4.3 不良反應(yīng) 共有4 篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，其中蘭翔等[13]研究中觀察組出現(xiàn)1 例出血，1 例氣管壁穿孔；對(duì)照組出現(xiàn)3 例結(jié)核病灶播散、2 例血氧飽和度降低、1 例氣管壁穿孔。劉軍等[14]研究中觀察組出現(xiàn)2 例出血、4 例發(fā)熱、1 例氣胸；對(duì)照組出現(xiàn)10 例出血、11 例發(fā)熱、8 例氣胸。劉榮奎等[16]研究中觀察組出現(xiàn)3 例出血、2 例胸痛、1 例呼吸困難；對(duì)照組出現(xiàn)2 例出血、3 例胸痛。杜江渝等[9]研究中觀察組出現(xiàn)1 例出血、3 例胸痛；對(duì)照組出現(xiàn)2 例出血、1例胸痛，6 例一過(guò)性氧飽和度下降。研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.14，I2=45%），采用固定效應(yīng)模型Meta 分析，結(jié)果顯示冷凍治療氣管支氣管結(jié)核不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖4。

2.5 敏感性分析 對(duì)痰菌轉(zhuǎn)陰率這一指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，剔除杜江渝等[9]研究后，異質(zhì)性消除，對(duì)其余研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示與剔除前結(jié)果的總體趨勢(shì)一致[RR=1.40，95%CI=（1.22，1.61），P＜0.05]。

2.6 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入總有效率比較的10 個(gè)研究進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚分析，以試驗(yàn)組與對(duì)照組療效的效應(yīng)量RR為橫坐標(biāo)，研究樣本量為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，圖中對(duì)稱(chēng)軸左右研究數(shù)基本相等，且大致呈漏斗型分布，納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚不大，見(jiàn)圖5。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

3 討論

氣管支氣管結(jié)核分為Ⅰ型（炎癥浸潤(rùn)型）、Ⅱ型（潰瘍壞死型）、Ⅲ型（肉芽增殖型）、Ⅳ型（瘢痕狹窄型）、Ⅴ型（管壁軟化型）、Ⅵ型（淋巴結(jié)瘺型）[4，21]。氣管支氣管不同于肺結(jié)核，因支氣管壁的結(jié)構(gòu)的損傷，常規(guī)的抗結(jié)核藥物治療難以直達(dá)病灶，故療程長(zhǎng)，且易發(fā)展為支氣管狹窄，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[22]。

圖2 冷凍治療與常規(guī)抗結(jié)核化療的總有效率森林圖

圖3 冷凍治療與常規(guī)抗結(jié)核化療的痰菌轉(zhuǎn)陰率森林圖

圖4 冷凍治療與常規(guī)抗結(jié)核化療的不良反應(yīng)森林圖

圖5 發(fā)表偏移-漏斗圖

冷凍治療的原理是反復(fù)制冷-復(fù)溫循環(huán)，使增殖的肉芽組織內(nèi)血流終止及血栓形成，導(dǎo)致肉芽組織生長(zhǎng)中斷，具有安全、可保持氣道結(jié)構(gòu)完整、不破壞軟骨、黏膜可再生、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[23]。研究報(bào)道[24]，冷凍治療創(chuàng)口的修復(fù)比較合乎生理要求，很少引起組織缺損等不良反應(yīng)，極少引起組織變形和機(jī)能障礙。冷凍治療氣管支氣管結(jié)核雖然起效相對(duì)較慢，但是療效明確，且遠(yuǎn)期效果好。有研究顯示[13]，冷凍術(shù)有利于提高臨床治療療效。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冷凍治療氣管支氣管結(jié)核的總有效率及痰菌轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于常規(guī)抗結(jié)核化療，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。我國(guó)為結(jié)核大國(guó)，目前對(duì)于冷凍治療應(yīng)用于氣管支氣管結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照研究很多，但多中心大樣本研究較少，故本次研究通過(guò)Meta 分析進(jìn)行整合，擴(kuò)大研究樣本量，以提高檢驗(yàn)效能。本Meta 分析不足之處在于僅納入中文語(yǔ)種文獻(xiàn)，結(jié)論推及更適用于中國(guó)地區(qū)。由于冷凍治療實(shí)踐的特殊性，不可能做到研究對(duì)象和干預(yù)者的雙盲。此外納入的研究樣本量較小且質(zhì)量總體偏低，可能存在發(fā)表性偏倚、測(cè)量偏倚及實(shí)施偏倚，因而本研究的證據(jù)等級(jí)不高。今后的臨床研究應(yīng)注意采用充分的隨機(jī)方法，報(bào)告失訪情況，以減少各種偏倚。

綜上所述，經(jīng)支氣管鏡冷凍治療在總有效率、痰菌轉(zhuǎn)陰率及降低不良反應(yīng)方面優(yōu)于常規(guī)抗結(jié)核藥物治療。但研究可能存在發(fā)表偏倚和實(shí)施偏倚，有待于臨床開(kāi)展多中心的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。