卒中后失語語言和非語言認知功能相關的靜息態(tài)功能磁共振成像研究

姚婧璠，徐成，陳紅燕，王鑠，張玉梅

卒中后失語（poststroke aphasia，PSA）的語言障礙及恢復具有異質性，一方面與患者的年齡、性別、失語癥嚴重程度及病變部位等有關[1]；另一方面，PSA還常合并執(zhí)行功能、注意力、記憶力、推理等非語言認知功能損害[2]。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）通過血氧水平依賴信號中的自發(fā)低頻活動了解大腦內在活動，可用于探討認知相關的大腦功能活動[3]。研究表明，語言及認知加工有賴于分布式腦網絡之間的動態(tài)交互[4-5]。靜息態(tài)腦網絡的受損、激活及功能連接改變與失語癥患者的語言受損[6-8]及恢復[9]有關。此外，靜息態(tài)腦網絡還與執(zhí)行功能、注意力等認知功能有關[10]。但目前有關PSA語言功能的rs-fMRI研究相對較少，對非語言認知功能障礙的研究也未受到足夠重視。Schumacher等[11]發(fā)現PSA患者的注意力和執(zhí)行功能損傷與左側顳枕區(qū)、雙側楔前葉、頂上小葉、額葉及扣帶回等改變有關。PSA語言和非語言認知功能損害的潛在機制仍需進一步探討。本研究以PSA患者為研究對象，采用rs-fMRI方法了解PSA患者腦自發(fā)活動變化情況，探討PSA語言及非語言認知功能障礙相關的腦機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2019年3月-2020年1月連續(xù)就診于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院的PSA患者作為病例組。同時篩選年齡、性別、受教育程度相匹配的健康志愿者作為健康對照（healthy controls，HCs）組。

PSA組入組標準：①經西方失語成套測驗（western aphasia battery，WAB）[12]評估失語商（aphasia quotient，AQ）＜93.8分，即符合失語癥的診斷；②首次診斷的卒中，頭部MRI或CT提示病灶位于左側大腦半球；③發(fā)病時以言語功能障礙為主，肢體功能障礙較輕（肌力≥3級）；④母語為漢語普通話，右利手；⑤能夠配合完成試驗所需的神經心理學測驗及頭部MRI掃描。

PSA組排除標準：①AQ≥93.8分；②復發(fā)性卒中、小腦或腦干卒中；③發(fā)病前合并其他原因所致的語言功能障礙、構音障礙或認知障礙；④有精神障礙或合并焦慮抑郁狀態(tài)（漢密爾頓焦慮量表＞7分[13]，漢密爾頓抑郁量表≥8分[14]）；⑤合并意識障礙或其他嚴重的內科疾病、視聽障礙等；⑥存在MRI檢查禁忌證（體內金屬置入、幽閉恐懼癥等）。

HCs組排除標準：①已存在語言功能障礙或構音障礙；②有卒中或其他神經系統(tǒng)疾病史；③嚴重內科疾病及視聽障礙；④精神障礙或焦慮抑郁狀態(tài)；⑤存在MRI檢查禁忌證。

影像脫落標準：①頭MRI掃描過程中未完成或頭動＞3 mm，影響圖像效果；②研究過程中出現病情變化。

本研究獲得首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審查編號：KYSQ 2019-075-01）。所有受試者或其法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 一般資料采集 記錄患者的年齡、性別、受教育年限、BMI、既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、飲酒）。

1.3 神經心理學評估 選擇安靜、相對封閉、光線充足且陳設簡單的房間進行測試，評估PSA患者的語言功能和非語言認知功能。每項測驗均由同一名經過專業(yè)培訓的神經內科醫(yī)師進行，以保證評估結果的一致性。測試量表包括：①WAB[15]：收集患者信息量、流暢度、聽理解、復述和命名得分，并計算AQ；②洛文斯頓作業(yè)療法認知評定（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）漢化版[16]：包括定向（2～16分）、視知覺（4～16分）、空間知覺（3～12分）、動作運用（3～12分）、視運動組織時間（7～28分）、思維操作（7～31分）、注意力及專注力（1～4分），總分為26～115分（注意力及專注力單獨計分）。

1.4 頭部MRI方案

1.4.1 MRI掃描 頭部MRI掃描在神經心理學評估2 d內進行。使用德國Siemens 3.0T（Magnetom Trio Tim）超導型磁共振成像系統(tǒng)、32通道線圈采集數據。由同一名影像科醫(yī)師進行操作。掃描前，常規(guī)進行床位校正及勻場。被試呈仰臥位，使用海綿枕固定頭部，以減少頭動對圖像質量的影響；佩戴橡膠耳塞降低噪聲刺激、保護聽力。掃描范圍包括全腦及與前后聯合連線平行的層面。數據采集過程中，患者保持清醒、閉目、平靜呼吸，囑患者盡量避免任何思維活動。

掃描序列及參數：①T1加權三維磁化強度預備梯度回波序列（three-dimensional magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，3D-MPRAGE）：重復時間（repetition time，TR）1900 ms，回波時間（echo time，TE）2.13 ms，翻轉角（flip angle，FA）9°，矩陣256×256，視野（field of view，FOV）256×256，層厚1 mm，層間隔0 mm；②平面回波成像（echo planar imaging，EPI）：TR 8500 ms，TE 89 ms，FA 90°，矩陣128×128，FOV 282×282，層厚3.5 mm，層間隔0 mm，層數36。

1.4.2 rs-fMRI圖像預處理 以Matlab 10.0作為操作平臺，采用DPARSF（data processing assistant for resting-state fMRI）軟件（http：//www.restfmri.net/forum/DPARSF）[17]進行預處理。主要過程：圖像格式轉換；去除前10個時間點，排除掃描開始時由于磁場不均勻造成的影響；時間及頭動校正；圖像標準化；用6 mm FWHM高斯核進行平滑處理；去線性飄移；最后對頭像進行0.01～0.1 Hz帶通濾波，回歸去除頭動信號、白質信號、腦脊液信號。

1.4.3 低頻振幅分析 基于預處理后的restfMRI數據，使用Brainnetome Atlas模板對全腦進行分區(qū)，并從rest-fMRI數據中提取出每個腦區(qū)的活動水平信息。低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）是一種測量局部神經元自發(fā)活動幅度的分析方法，通過檢測特定頻率范圍（0.01～0.08 Hz）內的腦功能活動，進而從能量角度反映靜息狀態(tài)下大腦的自發(fā)神經活動[18]。ALFF值升高，提示大腦興奮性增加；ALFF值降低，提示大腦興奮性受到抑制[19]。ALFF對大腦的每個體素的時間序列進行傅里葉變換，通過計算該時間序列在低頻段（0.01～0.1 Hz）下的功率譜，得出各體素的低頻振蕩振幅，從而得到大腦各體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平的高低。

1.4.4 功能連接密度分析 對于給定的體素，通過計算某個體素與其他體素時間序列之間的Pearson相關系數（r）來定義功能連接的數量，功能連接密度（functional connectivity density，FCD）是r＞0.6的灰質體素時間序列的數量。r＞0.6的兩個體素被認為是強連接。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件包進行數據處理和分析。連續(xù)變量以或M（P25～P75）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或非參數秩和檢驗。分類變量以例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。比較兩組患者的影像學指標（ALFF、FCD值），多重比較進行FWE（family-wise error）校正；并將ALFF與WAB及LOTCA評分進行Pearson相關分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床特征 共21例PSA患者順利完成了多模態(tài)磁共振成像檢查，其中5例患者在掃描過程中出現明顯頭動，PSA組最終納入16例；同時篩選年齡、性別、受教育程度相匹配的健康志愿者17例作為HCs組。兩組患者的年齡、性別、受教育年限、BMI及既往史差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 卒中后失語患者WAB及LOTCA評估結果PSA患者的AQ為61.6±23.8，流暢性得分為6.4±2.7，信息量為4.8±2.9，聽理解為8.3±2.2，復述為5.9±3.2，命名為5.8±2.8。

PSA患者的LOTCA評 分與2004年LOTCA漢化版的信效度研究中得到的中國人群常模數據[16]進行比較，結果發(fā)現PSA組的LOTCA總分低于中國常模（78.20±22.63vs97.65±16.24，P=0.003）。此外，定向、空間知覺、動作運用、注意力及專注力得分也低于中國常模（P＜0.001，P=0.023，P＜0.001，P＜0.001）（表2）。

2.3 兩組rs-fMRI分析結果 經FWE校正后發(fā)現，與HCs組比較，PSA組患者雙側海馬、海馬旁回、顳下回等區(qū)域ALFF值升高，左側額下回島蓋部、島葉等部位ALFF值降低（圖1）。

經FWE校正后發(fā)現，與HCs組比較，PSA組患者右側海馬、海馬旁回的FCD值升高，左側頂下回、枕上回、枕中回、楔前葉等腦區(qū)FCD值降低（圖2）。

2.4 PSA患者WAB/LOTCA評分和ALFF的相關性分析 與WAB的相關性分析發(fā)現，左側額下回島蓋部的ALFF值與AQ及流暢度得分呈正比（r=0.693，P=0.026；r=0.662，P=0.037）（表3）。

表1 兩組一般臨床特征比較

表2 卒中后失語患者與中國常模LOTCA評分比較

圖1 卒中后失語患者雙側大腦半球低頻振幅值變化情況

圖2 卒中后失語患者雙側大腦半球功能連接密度值變化情況

與LOTCA的相關性分析發(fā)現，左側額下回島蓋部的ALFF值與定向得分呈正比（r=0.642，P=0.045），左側海馬的ALFF值與注意力及專注力評分呈正比（r=0.706，P=0.022）（表4）。

3 討論

語言作為高級腦功能，涉及復雜的神經功能整合和功能分化，有賴于多個腦區(qū)的協(xié)同作用，失語癥患者語言功能缺損所涉及損傷腦區(qū)可能比以往的研究結果更為廣泛[20]。靜息態(tài)網絡是了解大腦生理功能的有效手段，從整個大腦功能改變的角度研究失語癥的潛在機制，是在解剖定位理論上的進一步補充和發(fā)展。

本研究發(fā)現，PSA患者雙側海馬、海馬旁回、顳下回等區(qū)域的自發(fā)活動增加，FCD升高，提示海馬結構的局部活動特征可能預測患者的語言構建能力。此外，研究還發(fā)現左側額下回島蓋部、島葉等部位自發(fā)活動降低；左側頂下回、枕上回、枕中回、楔前葉等腦區(qū)FCD顯著降低。楔前葉等部位是默認模式網絡的重要組成部分，而左側額下回、顳下回、頂下回等部位又是左側額頂網絡的重要組成部分，這些結果提示了PSA患者合并默認模式網絡及左側額頂網絡等靜息態(tài)腦網絡受損，與之前的研究得到的結論一致[8-9]。

表3 卒中后失語患者WAB評分與ALFF值的相關性分析

表4 卒中后失語患者LOTCA評分與ALFF值的相關性分析

研究表明，默認模式網絡與語言功能相關，它的激活改變在一定程度上促進語言功能的恢復[9]。有學者發(fā)現，卒中后運動性失語患者默認模式網絡的功能連接明顯減弱，這些腦區(qū)的聯絡減弱，造成了語言產生障礙[6]。治療前默認模式網絡的完整性還可以預測失語癥患者的語言功能預后[21]。額葉涉及語言加工的多個方面，既包括語義的啟動、加工，也對發(fā)音及語調有影響，可以認為額葉在語言處理中處于中心位置。有研究發(fā)現，左側額頂網絡是語言-認知相關的神經網絡，主要包括左側額下回背側及顳葉后下部區(qū)域等。相對于健康人，失語癥患者的網絡聯通性明顯降低；理解障礙越嚴重，左側額頂網絡的連通性越低[8]。

本研究發(fā)現，左側額下回島蓋部的自發(fā)活動與失語癥的嚴重程度有關。有研究發(fā)現，額頂葉的功能連接減弱與聽理解障礙有關[22]。而本研究并未進一步證實兩者之間的關系。有學者認為，左側額頂網絡的功能連接減弱影響工作記憶能力中的語音回路及中央執(zhí)行系統(tǒng)，進而導致失語癥患者的聽理解障礙[23]，但仍需進一步證實。此研究提示，語言功能不僅是個別語言中樞的作用，更是神經網絡整合的結果。

本研究還發(fā)現，左側額下回島蓋部、左側海馬的自發(fā)活動與定向及注意力等非語言認知功能密切相關，提示腦功能連通性減弱與認知功能損害有關；PSA語言損害與非語言認知功能損害可能存在共同的神經機制。目前，PSA非語言認知功能障礙的影像學研究較少受到重視，PSA非語言認知功能障礙的神經機制尚不明確。來自卒中后認知功能障礙的證據表明，認知功能也是通過功能模塊化的分布式網絡來介導的[5]。近期有研究發(fā)現，失語癥患者左側顳枕區(qū)、雙側楔前葉、頂上小葉、額葉及扣帶回等結構改變與注意力和執(zhí)行功能等非語言認知功能障礙有關[11]。但如何進一步區(qū)分失語癥患者語言和非語言認知功能障礙相關的功能改變差異，仍需更加深入地探索。

本研究局限性在于，第一，語言是所有認知功能的核心，與其他非語言性認知功能密切相關，本研究無法將兩者相對應的影像學改變完全區(qū)別開來，可能造成一定的結果偏差；第二，樣本量不足，不能進一步對失語癥患者進行腦功能網絡分析，無法比較不同失語癥類型的腦功能改變差異。

本研究基于rs-fMRI數據，發(fā)現PSA合并部分腦區(qū)自發(fā)活動的增加或減少；這些腦區(qū)局部活動強度的變化及腦區(qū)間的連通性改變，與PSA語言和非語言認知功能損害有關。這有助于從整體水平上加深對PSA語言及非語言認知功能障礙的理解與認識，為深入了解失語癥的病理生理機制提供客觀的影像學依據。

【點睛】本研究利用rs-fMRI技術，發(fā)現PSA患者語言及非語言認知功能損害與部分腦區(qū)局部活動強度的變化及腦區(qū)間的連通性改變有關，這些變化為深入了解失語癥的病理生理機制提供了客觀的影像學依據。