使用活性炭纖維從中性鉬溶液中提取锝的方法研究

宋志浩，張?zhí)N瀚，王 寧，郭宏利，趙海龍，高 翔

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

非裂變方法生產99Mo通常以98Mo和100Mo作為原料，使用反應堆或加速器制備得到。非裂變方法制備的99Mo活度較低(1～10 Ci/g Mo)。若將低比活度99Mo吸附在裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器的氧化鋁柱上，得到的99Tcm洗脫液中99Tcm濃度較低，不能滿足藥典要求。因此，有必要開發(fā)從低比活度99Mo料液中富集99Tcm的工藝。除99Mo的β-衰變得到99Tcm，已經有通過加速器實現100Mo(p,2n)99Tcm核反應制備99Tcm的技術[5]。與低比活度99Mo料液中提取99Tcm面臨的問題相似，加速器制備99Tcm也需要從含有大量非放射性Mo的料液中提取99Tcm。

尋找用于鉬锝發(fā)生器中鉬锝分離的高效材料，以提高99Tcm放射性濃度，是獲得滿足臨床用要求的醫(yī)用99Tcm的一種有效途徑。低比活度99Tcm的提取技術可以分為四種[6]：溶劑萃取法，升華法，電化學法，以及柱色層法。柱色層法具有容易實現自動化，穩(wěn)定可靠的特點，因此成為研究的熱點。

現有技術中有使用Dowex-1×8[7]、ABEC樹脂[8-9]和活性炭材料[10-11]作為固相吸附材料分離鉬和锝的研究。其中，使用Dowex-1×8陰離子交換樹脂作為分離鉬和锝的固相材料需要使用有機溶劑進行淋洗，才能將锝從固相材料上解吸下來，臨床使用存在風險。2018年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了以ABEC樹脂為鉬锝分離材料的新型99Mo-99Tcm發(fā)生器RadioGenix[12]。RadioGenix系統使用氫氧化鉀溶解Mo，利用高濃度氫氧化鈉溶液進行Mo的洗滌，之后使用緩沖溶液或稀釋的氫氧化鈉溶液進行Tc的洗滌。雖然能夠獲得較高濃度的高锝[99Tcm]酸鈉溶液，但是分離過程中所需溶液種類較多，操作較繁瑣。在美國?？校褂没钚蕴坎牧献鳛殂f和锝的分離材料，其分離過程與ABEC樹脂的系統類似，同樣使用堿性的氫氧化鈉溶液作為初始溶液，之后使用氫氧化鈉溶液進行Mo的洗滌[10]，最后通過熱的稀堿液淋洗或者電化學方法獲得高濃度99Tcm溶液。同樣，該分離過程中所需溶液種類較多，操作較繁瑣。

活性炭作為一種用途廣泛的固相吸附材料，已經有報道其可用于分離鉬和錸[13]。在進行鉬和錸的分離實驗時，pH大于9時，活性炭材料對鉬顯示負吸附[13]，在pH為8.2時，活性炭對鉬僅顯示少量吸附。在使用活性炭吸附水中锝的實驗結果顯示，活性炭表面基團的種類和數量與其對锝的吸附密切相關[14]。因此，選擇合適的條件對活性炭材料進行表面改性，存在使其具有在中性條件下吸附锝而不吸附鉬的可能性，進而可將其用于從中性鉬溶液中提取锝，以克服使用酸性、堿性和有機溶劑提取锝時帶來的操作繁瑣和可能引入雜質的缺點。

1 實驗材料與儀器

1.1 主要儀器

電子天平：MS105，梅特勒托利多；滑軌式微波管式爐：CY-ST1200C-S，長儀微波；全自動γ計數器：PerkinElmer 2470，PerkinElmer；γ計數器：Raytest GABI，Raytest；酸度計：PHS-3E，上海雷磁；活度計：CRC-55tW，CAPINTEC。

1.2 主要試劑

二水合鉬酸鈉(分析純，100 g)、高錸酸鉀(分析純，1 g)、濃鹽酸(分析純，500 mL)、氯化鈉(分析純，500 g)：國藥集團北京化學試劑公司；活性炭纖維：SY-1000，比表面積為900～1 000 m2/g，南通森友炭纖維有限公司；高锝[99Tcm]酸鈉注射液：原子高科股份有限公司；氫氧化鈉：藥用級，500 g，成都華邑藥用輔料制造有限責任公司；滅菌注射用水：藥用級，500 mL，石家莊四藥有限公司；層析空柱：DE02-E型，5 mL，天演生物；氧化鋁柱：80～120目，填充量2 g，原子高科股份有限公司。

2 實驗方法

2.1 活性炭纖維處理

為了保證實驗結果的準確性，需要清除活性炭纖維(ACF)表面雜質。將活性炭纖維浸入滅菌注射用水中煮沸，沸騰后換水，連續(xù)重復清洗。最后將活性炭纖維在烘箱中烘干，裝進自封袋中備用。

堿液處理活性炭纖維處理條件為，0.25 mol/L NaOH溶液完全浸沒活性炭纖維，室溫條件下浸泡，用滅菌注射用水多次浸洗，直至洗滌后水pH在7.0～8.0，洗滌后烘干，裝進自封袋中備用。

2.2 活性炭纖維對鉬和锝的靜態(tài)吸附

2.2.1活性炭纖維對高锝酸根的吸附 用NaOH和鹽酸配制pH為1、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14的溶液，并用pH計測定其pH。配制濃度為2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。

用上述溶液分別配制0.28 μmol/mL的高錸酸鉀溶液，并加入少量高锝[99Tcm]酸鈉(20 mCi)作為示蹤劑，得到15份待吸附溶液。分別取1 mL待吸附溶液樣品，測量其計數率A0。

取活性炭纖維，稱定吸附材料約0.1g，質量記為W1，加入到裝有吸附材料的注射劑瓶中，加入待吸附溶液各2 mL。在相同溫度下吸附12 h，分別取1 mL上清液測定其計數率A1(必要時離心獲取上清液)。按照公式(1)計算材料在各吸附體系下的平衡吸附量q。

q=MTc×nRe×(A0-A1)/(A0×W1)

(1)

其中：MTc為99Tcm的摩爾質量，nRe為2 mL待吸附溶液中錸的物質的量，A0，A1和W1的物理含義如上所述。

2.2.2活性炭對鉬酸根的吸附 用NaOH和鹽酸配制pH為1、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14的溶液，并用pH計測定其pH。配制濃度為2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。

用上述pH溶液和NaOH溶液分別配制濃度為6 μmol/mL的鉬酸鈉溶液，并加入少量鉬[99Mo]酸鈉(2 mCi)作為示蹤劑，得到15份待吸附溶液。取活性炭纖維15份，稱定吸附材料質量約0.1 g，記為W2。取2 mL待吸附溶液加入到裝有吸附材料的注射劑瓶中，室溫下吸附。用γ計數器測定靜置的上清溶液及含活性炭纖維溶液，兩者計數率分別記為A2和A3(經衰變矯正)。使用公式(2)計算吸附量q。當A3>A2時，說明活性炭纖維對鉬酸鈉有吸附作用；當A3=A2時，說明活性炭纖維對鉬酸鈉不產生吸附；當A3

q=MMo×nMo×(A3-A2)/

[(A2+A3)×W2]

(2)

其中：MMo為99Mo的摩爾質量，nMo為2 mL待吸附溶液中鉬的物質的量，A2，A3和W2的物理含義如上所述。

2.3 中性鉬溶液中提取锝

2.3.1鉬锝分離柱(SPE柱)組裝 取合適的活性炭纖維填充至層析空柱，使用注射用水推注，進行活性炭纖維的沖洗，直至洗脫液呈中性。

2.3.2模擬Mo-Tc溶液的配制 取10 mL滅菌注射用水、5.85 g氯化鈉和2.42 g二水合鉬酸鈉配制成中性鉬溶液，向其中加入少量(<0.1 mL)的99Mo-99Tcm平衡溶液，模擬中子俘獲技術制備的99Mo溶液或加速器制備99Tcm的溶液中鉬[99Mo]的濃度(<0.2 Ci/g Mo)，用于99Tcm的提取實驗。

使用自制的兩柱反式鉬锝發(fā)生器裝置，按照以下程序進行99Tcm的提取實驗(圖1)。1)99Tcm吸附工藝過程。注射泵抽取Mo-Tc料液，將其泵送到鉬锝色層分離柱，最后回流到Mo-Tc料液罐；2)Mo洗滌工藝過程。注射泵抽1 mol/L NaCl溶液，泵送到鉬锝色層分離柱，廢液被廢液罐收集；注射泵抽取空氣吹趕鉬锝色層分離柱和管路中的1 mol/L NaCl溶液；3)99Tcm淋洗、被酸性氧化鋁柱吸附。注射泵分別抽取滅菌注射用水、空氣，并將其泵送過鉬锝色層分離柱、酸性氧化鋁柱，最后被廢液罐收集；4)淋洗酸性氧化鋁柱得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液。注射泵抽取0.9%氯化鈉注射液和空氣，泵送過酸性氧化鋁柱，最后通過三通閥的選擇，淋洗液被高锝[99Tcm]酸鈉注射液瓶收集。

①——99Tcm吸附；②——Mo洗滌；③——99Tcm淋洗和被酸性氧化鋁柱吸附；④——淋洗酸性氧化鋁柱得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液

2.4 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液的質控分析

按照2020版《中國藥典》“高锝[99Tcm]酸鈉注射液”項下的要求，對利用NaOH溶液改性后的活性炭纖維提取得到的高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液進行檢測，并利用該淋洗液對注射用亞錫亞甲基二膦酸鹽(MDP藥盒)和注射用亞錫甲氧異腈(MIBI藥盒)進行標記。

3 結果與討論

3.1 活性炭纖維對鉬和锝的靜態(tài)吸附

3.1.1活性炭纖維對高锝酸根的靜態(tài)吸附 陽國桂等[11]曾進行了活性炭纖維在不同酸度溶液中對高锝酸根離子的吸附性能研究。與文獻[11]比較，經過NaOH溶液改性后的活性炭纖維對99Tcm的靜態(tài)吸附能力沒有顯著變化(圖2)。

圖2 改性后的活性炭纖維對99Tcm的靜態(tài)吸附性能與OH-離子濃度的關系

在考察范圍內，改性后的活性炭纖維對99Tcm的吸附低點是在pH=5的溶液中，吸附能力為2.67 mg/g。99Tcm的比活度以5.255×106Ci/g計，2.67 mg99Tcm合計約14 000 Ci，而普通99Mo-99Tcm發(fā)生器中裝載的99Tcm一般不超過4 Ci，這說明改性后的活性炭纖維對99Tcm的靜態(tài)吸附能力可以滿足發(fā)生器需要。

3.1.2活性炭纖維對鉬酸根的靜態(tài)吸附 在之前的報道中，活性炭纖維在不同酸度的溶液中對鉬酸根有一定的吸附能力[11]，但是，重新進行的NaOH溶液改性/未改性活性炭纖維對鉬酸鈉的靜態(tài)吸附實驗得到了不同的結果，如圖3所示。在pH大于5的溶液中，吸附數值為負，根據公式(2)，吸附數值為負值說明A39時，用EDTA法分析鉬，得到了相似的負吸附結果。遠離活性炭的溶液部分的鉬含量較高，可能是由于在一定條件下，靜電作用使得活性碳纖維對鉬酸鈉顯示出了排斥。

圖3 改性/未改性活性炭纖維對99Mo的靜態(tài)吸附性能與OH-離子濃度的關系

已知活性炭纖維對高锝酸根具有快速吸附作用[11]，綜合活性炭纖維對高锝酸根和鉬酸根的靜態(tài)吸附實驗結果，在pH大于5的溶液中，活性炭纖維快速吸附高锝酸根，而不吸附鉬酸根。利用這一性質，可能實現在含有大量鉬酸根的中性溶液中特異性提取高锝酸根，后續(xù)實驗驗證了該可能性。

3.2 活性炭纖維用于中性鉬溶液中提取锝

按2.3節(jié)的步驟分離完成后，對高锝[99Tcm]酸鈉注射液活度進行校正。校正時間定為產品活度測量時間與料液活度測量時間之差，收率按照校正后產品活度(99Tcm)與加入料液活度百分比計算。結果列于表1。

表1 活性炭纖維預處理方式對兩柱發(fā)生器裝置99Tcm提取的影響

在增大活度的實驗中，繼續(xù)考察改性后的活性炭纖維在中性鉬溶液中提取锝的應用，結果列于表2。實驗進行了3次約26 mCi的平行實驗，但是受限于99Mo料液來源與實驗室輻射防護水平限制，僅進行了1次最高活度為130 mCi衰變平衡的99Mo-99Tcm料液的驗證實驗。由表2結果可知，NaOH溶液改性過的活性炭纖維在提取中性鉬溶液中的99Tcm時，99Tcm收率可保持在90%以上。

表2 中等活度實驗結果

3.3 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液質控分析

利用2.3節(jié)锝提取流程，提取99Mo活度約100 mCi的非平衡99Mo-99Tcm料液中的99Tcm(重復利用表2中實驗4的99Mo料液，為配合質控分析，未等衰變平衡即進行實驗)，最終得到活度為59.6 mCi，體積為6 mL的高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液。對所得淋洗液依照藥典標準進行檢驗，結果列于表3。由表3可知，所得高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液符合藥典對高锝[99Tcm]酸鈉注射液的要求。

表3 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液分析結果及與藥典要求的比較

按照藥典標準，使用上述高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液對MDP藥盒和MIBI藥盒進行標記并質控分析，99Tcm-MDP使用色譜紙為Whatman-1，展開劑分別為85%甲醇和0.9%氯化鈉注射液；99Tcm-MIBI色譜紙為聚酰胺-6，展開劑為乙腈，實驗結果列于表4。實驗結果表明，MDP與MIBI標記物放化純度均符合《中國藥典》要求。

表4 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液對MDP和MIBI的標記結果

4 討論

傳統裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器的結構適用于高比活度99Mo溶液中提取99Tcm。該類結構的吸附柱吸附長半衰期母核素，而不吸附短半衰期的子核素。

Horwitz等[15]提出多柱選擇性反式發(fā)生器(multicolumn selectivity inversion generator, MSIG)結構最初是為了分離212Bi和90Y等核素，該類結構的吸附柱吸附短半衰期的子核素，而不吸附母核素。加拿大在使用加速器利用100Mo(p,2n)99Tcm反應進行99Tcm生產時，就使用了該結構，并在兩柱中間增加一個離子交換柱進行淋洗液中和。目前將MSIG結構商業(yè)化的是NorthStar公司的RadioGenix，該系統也是從低比活度99Mo溶液中提取99Tcm。

將RadioGenix目前用于99Mo-99Tcm分離的流程用試劑、材料和時間等與本研究活性炭纖維系統進行對比，結果列于表5。由表5可知，與RadioGenix系統的分離過程相比，本研究所用活性炭纖維系統使用廉價易得的活性炭纖維取代了價格高昂的ABEC樹脂；使用1 mol/L氯化鈉溶液作為99Mo料液載體，避免了KOH、H2O2和乙酸鈉等可能對高锝[99Tcm]酸鈉注射液引入雜質的試劑的使用；洗脫液為中性溶液使得后續(xù)過程中不必進行溶液酸度調節(jié)。此外，在99Mo-99Tcm分離時間上，本研究所用活性炭纖維系統也有明顯縮短。

表5 RadioGenix與活性炭纖維系統的比較

5 結論

活性炭纖維可以用作從低比活度(<0.2 Ci/g Mo)中性99Mo溶液中提取99Tcm的分離材料，按照既定流程得到的高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液符合《中國藥典》要求，該淋洗液對MDP藥盒和MIBI藥盒的標記物的放化純度符合2020年版《中國藥典》要求。對比FDA批準的RadioGenix系統，使用活性炭纖維的兩柱選擇性反式發(fā)生器，具有固相分離材料價格低廉易得，所得锝洗脫液為中性溶液，在制備锝[99Tcm]放射性藥物的后續(xù)過程中不必進行溶液酸度調節(jié)的優(yōu)點。