3類降糖藥物在2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病中的應用

顧群 黃琳 羅櫻櫻

摘 要 目的：為2型糖尿?。═2DM）合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者降糖藥物的選擇提供參考。方法：以“2型糖尿病”“動脈粥樣硬化性心血管疾病”“二甲雙胍”“人胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1 RA）”“鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2I）”的中英文為檢索詞，通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年6月，收集降糖藥物在T2DM合并ASCVD患者中的應用案例，從臨床獲益證據(jù)、作用機制和安全性方面逐一闡述。結果：二甲雙胍、GLP-1 RA和SGLT2I均能顯著改善心血管結局，且SGLT2I可以顯著降低心衰住院風險，預防和延緩心衰的發(fā)生。3類藥物心血管保護作用機制有所不同，但均通過多種途徑（包括減少肝糖生成、促進胰島素分泌、抑制葡萄糖吸收等）達到改善心血管結局的目的。在安全性方面，二甲雙胍和GLP-1 RA類藥物應注意其胃腸道不適等不良反應;SGLT2I類藥物應注意其泌尿生殖系統(tǒng)感染以及糖尿病酮癥酸中毒等。結論：3類降糖藥物均具有心血管保護作用且安全性良好，適用于T2DM合并ASCVD患者; SGLT2I還適用于心衰患者。

關鍵詞 2型糖尿病;動脈粥樣硬化性心血管疾病;二甲雙胍;人胰高血糖素樣肽1受體激動劑;鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑;心血管獲益

中圖分類號 R977.1+5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）05-0634-07

糖尿病患者罹患心血管疾病的風險遠遠高于非糖尿病患者，這與糖尿病患者長期的高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、脂代謝異常等狀態(tài)密切相關[1-3]。大規(guī)模流行病學研究發(fā)現(xiàn)，43.2%的中國糖尿病患者死于心腦血管疾病，其中18.7%死于缺血性心臟病，17.1%死于卒中，7.3%死于其他心血管疾病[4]。另有研究報道，約70%的糖尿病患者死于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）并發(fā)癥[5]。ASCVD日益成為2型糖尿?。═2DM）患者致死或致殘的主要原因[6]。

2019年歐洲心臟病學會（ESC）與歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）聯(lián)合發(fā)布了《2019年ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南》，對糖尿病治療的管理提出了新的建議：將心血管事件作為糖尿病管理的主線[7]。這意味著，在糖尿病整體治療中，應該從預防糖尿病心血管事件、改善合并心衰的治療入手，進行更加全面、安全、強化的心血管風險管理。然而，降糖藥物品種繁多，針對T2DM合并ASCVD患者，應該如何選擇風險獲益比最優(yōu)的降糖藥物，值得關注。

早在2008年，美國FDA就發(fā)布了強制性指導意見，要求所有新批準上市的降糖藥物必須進行心血管安全性評估[8]。根據(jù)這一意見，目前全球已開展了一系列新型降糖藥物的心血管結局研究[9-20]。傳統(tǒng)降糖藥物由于不受這條強制性要求的制約，缺少心血管結局研究證據(jù)，其心血管安全性評估通?；卺槍堤侵委煵呗缘拇笮碗S機對照臨床試驗數(shù)據(jù)或基于降糖療效的多項隨機對照臨床試驗的薈萃分析結果。

根據(jù)已有的大型心血管結局研究顯示，二甲雙胍可用于中危心血管風險的體質量超重的T2DM患者[7]。目前進行的心血管結局研究顯示，與人胰高血糖素樣肽1（GLP-1）高度同源的 GLP-1受體激動劑（GLP-1 RA）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2I）具有明顯的優(yōu)越性：單用無低血糖反應，且耐受性和安全性良好，同時還能顯著改善糖尿病患者的心血管臨床預后[21]。因此，目前明確有心血管獲益的降糖藥物有3類：二甲雙胍、GLP-1 RA和SGLT2I[22]。

鑒于此，本文以“2型糖尿病”“動脈粥樣硬化性心血管疾病”“二甲雙胍”“人胰高血糖素樣肽1受體激動劑”“鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑”的中英文為檢索詞，通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Clinical Trials、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年6月，收集上述3類降糖藥物在T2DM合并ASCVD患者中的應用案例，從臨床獲益證據(jù)、作用機制和安全性方面逐一闡述，旨在為T2DM合并ASCVD患者降糖藥物的選擇提供參考。

1 改善T2DM合并ASCVD患者心血管結局的臨床獲益證據(jù)

1.1 二甲雙胍

關于二甲雙胍心血管獲益的大型研究是英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[23]。 該研究旨在探討應用二甲雙胍強化降糖對初診T2DM患者心血管終點事件的影響。研究所納入的4 075例初診T2DM患者中，有1 704例體質量超重患者。結果發(fā)現(xiàn)，與胰島素或磺脲類藥物治療相比，應用二甲雙胍強化降糖有助于降低體質量超重的T2DM患者心血管終點事件風險的發(fā)生率，且患者較少發(fā)生體質量增加和（或）低血糖。據(jù)此，該研究認為二甲雙胍較其他傳統(tǒng)降糖藥具有更多心血管獲益，可作為體質量超重的T2DM患者的一線治療藥物。

1.2 GLP-1 RA

近年發(fā)表的研究結果顯示，與人GLP-1高度同源的利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽具有確鑿的心血管保護作用;而與人GLP-1同源性低的艾塞那肽、利司那肽沒有觀察到有統(tǒng)計學意義的心血管保護作用[24-25]。LEADER研究（利拉魯肽）、PIONEER 6研究（口服索馬魯肽）、SUSTAIN-6研究（注射索馬魯肽）、REWIND研究（度拉糖肽）是GLP-1 RA具有代表性的研究[9-14]。

1.2.1 利拉魯肽 LEADER研究旨在探討GLP-1 RA利拉魯肽對具有心血管合并癥或高危因素的T2DM患者心血管終點事件的影響[9-10]。該研究共入選了32個國家（包括中國）9 340例T2DM合并ASCVD患者。患者隨機接受每日1次皮下注射利拉魯肽1.8 mg（或最大耐受劑量）或安慰劑，隨訪3.5～5年。結果顯示，利拉魯肽組患者在心血管方面獲益顯著：主要心血管不良事件（MACE）風險降低了13%，其中心血管死亡風險降低了22%，非致死性心肌梗死風險降低了12%，非致死性卒中風險降低了11%，全因死亡風險降低了15%。基于LEADER研究結果，2020年5月14日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了利拉魯肽注射液的心血管適應證：適用于伴有心血管疾病的T2DM成人患者，可降低其MACE風險[26]。

1.2.2 索馬魯肽 目前，索馬魯肽有口服和注射2種劑型上市。PIONEER 6研究主要針對的是口服索馬魯肽對患者心血管結局的影響[11]。該研究共入組3 183例具有較高心血管事件風險的T2DM患者，比較每日1次口服索馬魯肽14 mg或安慰劑的心血管結局差異，隨訪時間為16個月。結果顯示，與安慰劑組相比，口服索馬魯肽組患者的心血管死亡事件發(fā)生率降低了51%，全因死亡率降低了49%，但非致死性心肌梗死或非致死性卒中的發(fā)生率無顯著差異。

SUSTAIN-6研究旨在評估注射用索馬魯肽對T2DM患者心血管事件以及其他長期結局的影響[12]。該研究將患者分為4組，其中索馬魯肽組患者分別接受索馬魯肽0.5、1.0 mg每周1次皮下注射，安慰劑組患者分別接受安慰劑每周1次皮下注射，隨訪2.1年。結果，2種劑量的索馬魯肽組患者平均體質量分別降低了3.6、4.9 kg，安慰劑組患者的平均體質量分別降低了0.7、0.5 kg;2種劑量的索馬魯肽組患者平均收縮壓分別降低了3.4、5.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），安慰劑組患者的平均收縮壓分別降低了2.2、2.8 mmHg;與安慰劑組相比，索馬魯肽組患者主要終點事件中MACE的發(fā)生率降低了26%（其中非致死性卒中風險降低了39%）。上述結果顯示，心血管高危的T2DM患者接受索馬魯肽治療不僅可以降低體質量和血壓，還能顯著降低MACE發(fā)生率。該研究還發(fā)現(xiàn)，索馬魯肽組患者在加用降壓藥少于安慰劑組的情況下，其血壓降低幅度仍顯著大于安慰劑組，進一步證實索馬魯肽有明顯的降壓作用;與此同時，索馬魯肽組患者加用他汀類與抗血小板藥物的比例也在一定程度上低于安慰劑組，提示索馬魯肽可能對心血管系統(tǒng)具有多方面的有益影響。

1.2.3 度拉糖肽 REWIND研究是探討在常規(guī)治療基礎上，加用度拉糖肽對T2DM患者主要心血管事件的影響[13-14]。該研究納入受試者9 901例（其中69%的受試者無心血管疾病），在常規(guī)治療基礎上分別給予度拉糖肽1.5 mg或安慰劑每周1次皮下注射治療，隨訪5.4年。結果顯示，度拉糖肽組患者MACE的發(fā)生風險降低了12%，其中非致死性卒中風險降低了24%。這表明無論患者是否確診有心血管疾病，度拉糖肽均能給患者帶來一致的MACE獲益。

雖然以上GLP-1 RA的研究結果均證實了其心血管獲益作用，但不同藥物之間仍然顯示出了差異，詳見表1。從表1可以看出，盡早對T2DM合并ASCVD確診或高危風險的患者使用利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽，可以延緩其心血管疾病進展，保護其心腦血管[21]。

1.3 SGLT2I

多項大型臨床研究顯示，SGLT2I對合并ASCVD確診或高危風險的T2DM患者具有心血管保護作用。代表性研究包括：EMPA-REG OUTCOME研究（恩格列凈）、CANVAS Program研究和CREDENCE研究（卡格列凈）、DECLARE-TIMI 58研究和DAPA-HF研究（達格列凈）[15-20]。

1.3.1 恩格列凈 EMPA-REG OUTCOME研究在全球42個國家納入了7 020例T2DM患者，平均隨訪3.1年，旨在評估在標準治療基礎上加用恩格列凈（10 mg/d或25 mg/d）或安慰劑的效應[15-16]。結果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可使MACE風險降低14%、心血管死亡風險降低38%、全因死亡風險降低32%。各組患者終點事件曲線在治療3個月時就開始分離，提示應用恩格列凈治療在短時間內即可出現(xiàn)臨床“硬終點”獲益。該研究還發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使患者心衰惡化住院風險降低35%，并可降低心衰導致的住院率或病死率，以及住院的全因死亡風險，還能輕度降低患者的血壓和體質量。因此，對于T2DM合并ASCVD患者，在常規(guī)治療基礎上加用恩格列凈，不僅可以顯著降低心血管死亡風險，還可以顯著降低心衰住院風險，預防和延緩心衰的發(fā)生，延長其壽命。

1.3.2 卡格列凈 CANVAS Program研究是卡格列凈心血管評估研究，其綜合了CANVAS 和 CANVAS-R 2項研究，共納入10 142例心血管疾病確診或高危風險的T2DM患者[17]?；颊唠S機接受卡格列凈（300 mg/d或100 mg/d）和安慰劑治療，平均隨訪188.2周。結果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈組患者的MACE發(fā)生率降低了14%，心衰住院風險降低了33%，心衰住院或心血管死亡復合終點風險降低了22%。

CREDENCE研究探討的是卡格列凈對合并2期或3期慢性腎病并大量蛋白尿的T2DM患者腎臟終點事件的影響[18]。雖然該研究專門針對腎病高危人群而設計，但其結果也為卡格列凈的心血管獲益提供了有力的證據(jù)支持。該研究共納入4 401例患者，在常規(guī)治療基礎上隨機接受卡格列凈（100 mg/d）或安慰劑治療，中位隨訪時間2.6年。結果顯示，卡格列凈組患者復合心血管終點事件MACE發(fā)生率降低了20%，心血管死亡或心衰住院風險降低了31%，因心衰住院風險降低了39%。

1.3.3 達格列凈 DECLARE-TIMI 58研究共納入17 160例合并ASCVD確診或高危風險的T2DM患者，在常規(guī)治療基礎上，分別給予達格列凈（10 mg/d）或安慰劑治療，隨訪4.5年[19]。結果顯示，可能由于納入較多未確診ASCVD的患者，達格列凈對主要終點事件MACE的影響與安慰劑比較無顯著差異，也未顯示出能降低全因死亡風險，但達格列凈可使因心衰住院或心血管死亡復合終點風險降低17%、心衰住院風險降低27%。由此可知，早期應用達格列凈可有效減少T2DM合并ASCVD患者的心血管死亡或心衰住院風險，可在更廣泛的人群中實現(xiàn)心血管獲益。

DAPA-HF研究旨在評估在心衰標準治療基礎上加用達格列凈（10 mg/d）或安慰劑的療效及安全性差異[20]。該研究共納入4 744例射血分數(shù)降低的心衰患者（其中45%為糖尿病患者），中位隨訪時間為18.2個月。結果顯示，對于射血分數(shù)降低的心衰患者，應用達格列凈可以顯著降低其主要復合終點事件的發(fā)生率，可使心血管死亡和心衰惡化復合風險降低26%、心血管死亡風險降低18%、心衰惡化風險降低30%、全因死亡風險降低17%。該研究提示，無論糖尿病患者還是非糖尿病患者，達格列凈均能顯著降低其心血管死亡或心衰惡化風險，因而達格列凈的適用人群可擴展到非糖尿病患者。

雖然以上SGLT2I的研究結果均證實了其心血管獲益作用，但不同藥物之間仍然顯示出了差異，詳見表2。在這些藥物中，達格列凈僅能降低次要終點，即心衰住院或心衰住院和心血管死亡復合終點風險，不能降低主要終點MACE發(fā)生風險。恩格列凈和卡格列凈取得了更好的研究結果，二者均可降低MACE發(fā)生風險。其中，恩格列凈的研究結論更為突出——不僅可降低MACE風險，還能降低全因死亡風險，并且各種風險降低的幅度均高于或等于另外2種藥物，尤其是可降低心血管死亡發(fā)生率達38%，效果顯著。而卡格列凈雖然可以降低MACE風險，但在降低復合終點風險及全因死亡風險方面與對照組比較差異并無統(tǒng)計學意義。這可能與各研究入組患者基線水平不同有關：EMPA-REG OUTCOME研究入選人群中有99%合并心血管疾病，CANVAS Program研究和DECLARE-TIMI 58研究入選人群中僅有65.6%和40.6%合并心血管疾病，其余入選人群為合并有心血管危險因素[27]。3種SGLT2I研究雖然選擇人群不一樣，但得到的結果卻有相似之處，尤其在心衰方面的療效顯著。3種SGLT2I均可以降低患者心衰住院率，甚至在DAPA-HF研究中，達格列凈心衰獲益人群拓展到了非糖尿病患者（研究納入非糖尿病患者人數(shù)達55%）。因此，對于T2DM合并射血分數(shù)降低的心衰患者，SGLT2I應作為首選治療藥物。

2 心血管獲益的作用機制

2.1 二甲雙胍

二甲雙胍可通過減少心血管疾病的風險因素（包括肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等）而起到心血管保護作用[28]。其可能通過改善血脂譜、增加胰島素的敏感性、改善血管內皮細胞功能、增加血流量、減少一氧化氮（NO）形成、降低動脈粥樣硬化斑塊中活化巨噬細胞對脂質的攝取，從而達到抗動脈粥樣硬化作用[29]。

2.2 GLP-1 RA

大量研究已證實，與人GLP-1高度同源的GLP-1 RA類藥物（利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽）具有確鑿的心血管保護作用，可通過多途徑、多機制抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和進展，包括減少低密度脂蛋白膽固醇、改善內皮功能等[30-32]。

2.2.1 保護血管內皮 血管內皮損傷是各種原因造成的動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)，GLP-1 RA可通過降低微血管通透性、改善血管舒張功能來減輕炎性因子對血管內皮的損傷[33]。

2.2.2 降低血壓和血脂 GLP-1 RA可通過增加血管舒張、抑制平滑肌增生、抑制血小板聚集，從而降低收縮壓[34-35]。同時，GLP-1 RA還可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油等水平 [33，36-37]，從而減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，GLP-1 RA還可以抑制脂肪干細胞的增殖，促進脂肪分解[33]。

2.3 SGLT2I

SGLT2I可通過多種作用機制綜合產(chǎn)生心血管效應，最重要的機制體現(xiàn)在降血壓、滲透性利尿和降低容量負荷等血流動力學方面;另外，該類藥物還可通過降低血糖和體質量、減少內臟脂肪和尿酸等改善代謝異常[22]。

2.3.1 降低血壓 SGLT2I的降壓機制可能與其滲透性利尿及血管效應等有關[22]。其利尿作用可降低收縮壓，但不會導致低血壓，因而尤其適用于糖尿病伴有高血壓的患者[38]。其通過降低血壓可以減輕患者心臟后負荷、降低心肌耗氧量，這對心衰患者也將產(chǎn)生有益影響[22]。

2.3.2 利尿作用 SGLT2I可通過抑制鈉離子重吸收而輕度利尿，還可減少細胞外液量而減輕心臟前負荷、降低心肌耗氧量，進而減少心衰患者的容量負荷[22]。

2.3.3 降低血脂 研究證明，SGLT2I可以降低三酰甘油水平，同時升高高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，但不增加低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值[28]。

2.3.4 改變能量代謝及利用模式 心臟能量代謝障礙被認為是心衰發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一[39]。SGLT2I可使能量代謝的底物從碳水化合物轉為脂質，同時可減少胰島素分泌、增加胰高血糖素釋放，進而促進酮體的產(chǎn)生[40-41]。酮體被證明是比脂肪酸和葡萄糖更有效的心臟能量來源，酮體增加會使線粒體水平的心臟能量代謝效率提高[42]。因此，SGLT2I可為心臟功能尤其是衰竭的心臟功能帶來益處[43-44]。

2.3.5 胰高血糖素效應 胰高血糖素可調節(jié)心臟對葡萄糖的利用，并具有一定正性肌力作用[45]。SGLT2I可通過使尿糖排泄增多及對胰腺α細胞的直接作用而提高胰高血糖素水平[46-47]，這對于降低T2DM患者心衰住院及心血管死亡風險有一定意義。

3 安全性

3.1 二甲雙胍

二甲雙胍相對比較安全，主要不良反應是胃腸道不適和維生素B12缺乏等[48]。其中，胃腸道不適主要發(fā)生在用藥早期，隨著治療時間的延長，大部分患者均可耐受[48]。建議通過從小劑量開始逐漸增加藥物劑量、非緩釋劑型分次服用、及時更換藥物劑型等來避免胃腸道不適的發(fā)生。長期服用二甲雙胍可能導致維生素B12丟失，引起疲勞、惡性貧血、神經(jīng)損傷等多方面疾病[28，49]，進而加速糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)生。因此，應注意監(jiān)測患者體內維生素B12水平，適當予以補充。此外，用藥前應監(jiān)測患者肝腎功能，如果其轉氨酶水平大于3倍正常上限，或腎小球濾過率低于45 mL/（min·1.73 m2），則需禁用二甲雙胍[6]。

3.2 GLP-1 RA

GLP-1 RA類藥物在臨床使用過程中，應注意其胃腸道不適和胃排空減慢等不良反應。患者主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、消化不良等，呈劑量依賴性，這可能與該類藥物的中樞神經(jīng)調節(jié)作用有關[50]。這些不良反應主要發(fā)生在用藥最初幾周，可隨著治療時間延長而減輕[50]。建議臨床使用從小劑量開始，逐漸加量;也可以選用胃腸道不良反應較小的藥物，如利司那肽等。

3.3 SGLT2I

SGLT2I類藥物在臨床使用過程中，應注意其可能導致泌尿生殖系統(tǒng)感染以及糖尿病酮癥酸中毒。美國FDA近期發(fā)布聲明，需高度警惕使用SGLT2I后發(fā)生男性生殖器壞疽的風險[51]，建議患者服藥期間注意個人外陰部衛(wèi)生、適量飲水、保持排尿通暢，以減少感染發(fā)生。糖尿病酮癥酸中毒是SGLT2I不常見但嚴重的不良反應，若患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難，需立即檢測其動脈血酮體比和血酸堿度以明確診斷，一旦確診立即停用SGLT2I;如果患者聯(lián)合胰島素治療，應避免隨意停用胰島素或突然減量;當急性應激狀態(tài)（如感染、創(chuàng)傷等）發(fā)生時，需暫停SGLT2I，待應激狀態(tài)解除后重新使用[18]。此外，若患者存在血容量過低情況，需警惕使用SGLT2I可增加發(fā)生腎功能不全風險;當腎小球濾過率低于45 mL/（min·1.73 m2）時，不建議使用SGLT2I[21]。

4 結語

綜上所述，本文從臨床證據(jù)、作用機制和安全性3個方面梳理了目前明確有心血管獲益的3類降糖藥物（詳見表3）。3類降糖藥物均具有心血管保護作用，適用于T2DM合并ASCVD患者;SGLT2I還適用于心衰患者。本文可為臨床對T2DM合并ASCVD患者降糖藥物的選擇提供參考。

近年來，糖尿病的診治理念已從以血糖管理為中心，全面轉變?yōu)橐源蠓档托难茱L險、延長糖尿病患者壽命為中心[21]。預防和延緩糖尿病患者大血管病變和微血管病變，成為治療T2DM的目標。目前，在糖尿病合并心血管疾病的領域，藥物研發(fā)過程已在不斷推進;未來幾年，各種正在進行的大規(guī)模的有關降糖藥物的心血管結局研究將會提供更多證據(jù)，將會有更多更有效的降糖藥物來滿足傳統(tǒng)降糖藥未能滿足的治療需求，為T2DM合并心血管疾病的患者提供更多的治療選擇。

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（收稿日期：2020-09-10 修回日期：2020-02-16）

（編輯：胡曉霖）