基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的7類液體治療藥品的安全信號(hào)挖掘

李丹 吳斌 徐珽

摘 要 目的：基于美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS），對(duì)液體治療常用的7類藥品（普通林格液、乳酸林格液、醋酸林格液、羥乙基淀粉、琥珀酰明膠、右旋糖酐、人血白蛋白）相關(guān)的不良事件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為臨床液體治療藥品的安全使用提供參考。方法：在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中下載2004 年第1 季度-2019年第4季度共64個(gè)季度的相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)據(jù)清洗后，提取以7類常用液體治療藥品為首要懷疑藥品及次要懷疑藥品的不良事件報(bào)告病例，利用報(bào)告比值比法（ROR）和比例報(bào)告比值法（PRR）進(jìn)行不良事件信號(hào)挖掘。結(jié)果：共提取到相關(guān)報(bào)告病例2 383 例，其中普通林格液26 例（占1.09%）、乳酸林格液479 例（占20.10%）、醋酸林格液65 例（占2.73%）、羥乙基淀粉256 例（占10.74%）、琥珀酰明膠79 例（占3.32%）、右旋糖酐154 例（占6.46%）、人血白蛋白1 324 例（占55.56%）;男性879例（占36.89%），女性985例（占41.33%），其他不詳;年齡主要在18～64歲（950例，占39.87%）;報(bào)告者以醫(yī)師為主（634例，占26.60%）。382例（占16.03%）病例死亡。各類液體治療藥品的不良事件報(bào)告中，乳酸林格液（70例，占14.61%）與人血白蛋白（259例，19.56%）死亡病例占比最高。各類藥品報(bào)告例數(shù)排名前3 位的不良事件多為免疫系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病及血管與淋巴管類疾病。結(jié)論：液體治療藥品的不良事件主要與免疫系統(tǒng)和心臟器官有關(guān)。在治療過(guò)程中，尤其是對(duì)存在過(guò)敏史以及心臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者容量指標(biāo);在使用膠體注射液治療過(guò)程中，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注腎臟及泌尿系統(tǒng)相關(guān)不良事件、密切監(jiān)測(cè)腎功能。

關(guān)鍵詞 液體治療;美國(guó)FDA;不良事件報(bào)告系統(tǒng);數(shù)據(jù)挖掘

中圖分類號(hào) R973+.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）05-0595-07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To mine the data of adverse events of 7 kinds of commonly used fluid therapy drugs （normal Ringers solution， Ringers lactate solution， Ringers acetate solution， hydroxyethyl starch， succinylated gelatin， dextran and human albumin） based on FAERS database of FDA， in order to provide reference for carrying out fluid therapy in clinic safely. METHODS： Data from the first quarter of 2004 to the fourth quarter of 2019 （64 quarters） in FAERS database were downloaded. After data cleaning， adverse drug event report cases related to 7 kinds of fluid therapy drug as the primary and secondary suspected drugs were extracted， and ADR signal was mined by using the reporting odds ratio method （ROR） and the proportional reporting ratio method （PRR）. RESULTS： A total of 2 383 adverse event reports were extracted， including 26 reports （1.09%） of normal Ringers solution， 479 reports （20.10%） of Ringers lactate solution， 65 reports （2.73%） of Ringers acetate solution， 256 reports （10.74%） of hydroxyethyl starch， 79 reports （3.32%） of succinylated gelatin， 154 reports （6.46%） of dextran， 1 324 reports （55.56%） of human albumin. Totally 879 cases （36.89%） were male and 985 cases （41.33%） were female， the rest were unknown. The main age was 18-64 years old （950 cases， 39.87%）; most of the reporters were doctors （634 cases， 26.60%）. Totally 382 cases （16.03%） died. Among the adverse event reports of fluid therapy drugs， 70 cases （14.61%） administered Ringers lactated solution and 259 cases （19.56%） administered human albumin died. Among them， the top three adverse events in the number of reports were immune system diseases， heart organ diseases， vascular and lymphatic diseases. CONCLUSIONS： ADRs of fluid therapy drugs are mainly related to immune system and heart organ. In the process of them， especially for patients with allergic history and heart disease， patients volume indicators should be closely monitored; during fluid therapy， especially during the use of colloids，? great importance should be attached to renal and urinary system related adverse events， and renal function should be closely monitored.

KEYWORDS? ?Fluid therapy; FDA; Adverse event reporting system; Data mining

液體治療是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)十分重要的一部分，常用于住院患者的靜脈輸注治療，以進(jìn)行液體復(fù)蘇、維持治療等[1];還可用于預(yù)防或糾正患者血容量和/或電解質(zhì)失衡的問(wèn)題，改善重要器官的灌注情況[2]。液體治療藥品通常分為晶體注射液與膠體注射液，根據(jù)組成成分的不同，晶體注射液、膠體注射液又可細(xì)分為很多品種：晶體注射液按緩沖體系酸根的不同可分為普通林格液、乳酸林格液和醋酸林格液等;膠體注射液可分為人工膠體注射液與天然膠體注射液，其中的人工膠體注射液包含羥乙基淀粉、明膠、右旋糖酐等，天然膠體注射液則主要包含白蛋白。

目前，液體治療中對(duì)于藥品品種的選擇尚存較大爭(zhēng)議。例如：通常認(rèn)為在液體復(fù)蘇時(shí)，膠體注射液由于溶質(zhì)為大分子，在恢復(fù)患者血容量方面更有效且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，而達(dá)到同樣的目標(biāo)所需的晶體注射液量則更多[3-5]。但是，有Meta分析結(jié)果顯示，并沒(méi)有來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)表明膠體注射液復(fù)蘇可降低重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，反而可能增加患者輸血及腎臟替代治療需求[6-7]。此外，在安全性方面，目前關(guān)于液體治療的臨床研究較多地關(guān)注藥物對(duì)患者腎功能和病死率的影響[7-8]，而對(duì)液體治療藥物不良反應(yīng)全面分析的研究較少，尤其缺乏基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)的挖掘分析。

美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）是當(dāng)前向公眾免費(fèi)開(kāi)放的全球最大不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)之一。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)包含了海量由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員、藥品生產(chǎn)商、消費(fèi)者等自愿提交的藥品不良事件報(bào)告。這些報(bào)告可以用數(shù)據(jù)挖掘的方法進(jìn)行定量分析，以進(jìn)行藥物相關(guān)不良事件的信號(hào)挖掘[9-10]，并用于藥物警戒。本研究擬基于FARES數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)7 類常見(jiàn)靜脈液體治療藥品相關(guān)的不良事件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為臨床液體治療藥物的安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

藥品不良事件數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，共下載2004 年第1 季度-2019 年第4 季度共64 個(gè)季度的美國(guó)信息互換標(biāo)準(zhǔn)代碼（American standard code for information interchange，ASCII）的數(shù)據(jù)[11]。提取其中的個(gè)人信息記錄（DEMO）、藥品信息記錄（DRUG）、不良事件記錄（REAC）和患者轉(zhuǎn)歸記錄（OUTC）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

根據(jù)FAERS說(shuō)明文件去除DEMO文件中的重復(fù)報(bào)告，并映射到DRUG、REAC和OUTC文件。FAERS不良事件數(shù)據(jù)采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（Medical dictionary for regulatory activities）中的首選術(shù)語(yǔ)（Preferred terms，PT）編碼。本研究以系統(tǒng)器官分類（System organ classification，SOC）和PT作為分析描述的對(duì)象。采用MedDRA 21.1軟件用于PT和SOC編碼及語(yǔ)言漢化[12]。

1.3 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)筆者在研究前期的總結(jié)，結(jié)合目前液體治療指南推薦的液體治療藥品分類及品種的研究結(jié)果，本研究將液體治療藥品歸為7 類，包括3 類晶體注射液和4 類膠體注射液（詳見(jiàn)表1）[13-14]。本研究對(duì)7 類液體治療藥品按類別進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，限定上報(bào)藥品的“Role_COD”為“首要懷疑藥品（Primary suspect drug）”和“次要懷疑藥品（Secondary suspect drug）”，聯(lián)合使用藥品名稱和主要成分檢索DRUG表中的“drugname”和“prod_ai”字段，手工排除不相關(guān)病例，進(jìn)一步限制給藥途徑僅為靜脈給藥，得到對(duì)應(yīng)的報(bào)告編碼（PRIMARYID）與病例編碼（CASEID），映射到REAC表，篩選出對(duì)應(yīng)報(bào)告事件，并通過(guò)SOC映射到系統(tǒng)分類。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本研究采用FDA推薦的報(bào)告比值比法（Reporting odds ratio，ROR）和比例報(bào)告比值法（Proportional repor- ting ratio PRR）進(jìn)行藥品不良事件信號(hào)檢測(cè)。PRR法以報(bào)告例數(shù)≥3、PRR≥2且χ2≥4為檢出信號(hào)[10];ROR法以雙側(cè)檢驗(yàn)95%置信區(qū)間（CI）下限>1為檢出信號(hào)[15]。本研究在PRR法和ROR法同時(shí)檢出信號(hào)時(shí)確定為信號(hào)陽(yáng)性。統(tǒng)計(jì)分析采用Excel 2019版軟件。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及構(gòu)成比表示，對(duì)不良事件報(bào)告分類情況、7 類液體治療藥品報(bào)告例數(shù)排名前3 位的PT檢測(cè)結(jié)果及7 類藥品相關(guān)信號(hào)陽(yáng)性不良事件的SOC和PT進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告情況

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)清洗，共獲得液體治療藥品相關(guān)不良事件報(bào)告2 383 例，其中普通林格液26 例（占1.09%）、乳酸林格液479 例（占20.10%）、醋酸林格液65 例（占2.73%）、羥乙基淀粉256 例（占10.74%）、琥珀酰明膠79 例（占3.32%）、右旋糖酐154 例（占6.46%）、人血白蛋白1 324 例（占55.56%）。

納入報(bào)告患者男女比例約為1 ∶ 1.1，性別未知519 例（占21.78%）;年齡主要分布在18～64 歲（950 例，占39.87%）。報(bào)告者以醫(yī)師為主（634 例，占26.61%）。

納入的液體治療藥品相關(guān)不良事件病例報(bào)告中，結(jié)果事件為死亡的病例達(dá)382 例（占16.03%）。晶體注射液中，乳酸林格液報(bào)告死亡病例占該藥品不良事件的比例最高（70 例，占14.61%）;膠體注射液中，人血白蛋白報(bào)告死亡病例占該藥品不良事件的比例最高（259 例，占19.56%）。7 類液體治療藥品相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息詳見(jiàn)表2。

2.2 7類液體治療藥品相關(guān)不良事件報(bào)告例數(shù)排名前3 位的PT檢測(cè)結(jié)果

對(duì)以常用的7 類液體治療藥品為首要懷疑藥品及次要懷疑藥品的PT進(jìn)行信號(hào)分析，并映射到對(duì)應(yīng)的SOC。結(jié)果7 類液體治療藥品相關(guān)不良事件報(bào)告例數(shù)排名前3 位的不良事件多為免疫系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病、血管與淋巴管類疾病。其中，除普通林格液相關(guān)的胃腸道系統(tǒng)的“惡心”事件外，其余經(jīng)PRR法和ROR法均檢出信號(hào)陽(yáng)性，詳見(jiàn)表3。

2.3 7類液體治療藥品相關(guān)信號(hào)陽(yáng)性不良事件SOC和PT總結(jié)

將各類液體治療藥品為首要及次要懷疑藥品檢出信號(hào)陽(yáng)性的PT按器官/系統(tǒng)進(jìn)行匯總，結(jié)果見(jiàn)表4。各類液體治療藥品相關(guān)信號(hào)陽(yáng)性不良事件報(bào)告例數(shù)較多的多為免疫系統(tǒng)疾?。ㄆ渲幸运侔l(fā)過(guò)敏反應(yīng)較為常見(jiàn)）和心臟器官疾病。

3 討論

液體治療的藥品主要分為晶體注射液和膠體注射液。0.9%氯化鈉注射液是臨床常用的晶體注射液，由于其常作為溶劑用于靜脈藥品的配制，故本研究未對(duì)其相關(guān)不良事件進(jìn)行挖掘。林格液是在0.9%氯化鈉注射液中加入氯化鉀及氯化鈣的溶液劑[16]，目前普通林格液已基本退出市場(chǎng)，因此不良事件報(bào)告數(shù)量較少。乳酸林格注射液和醋酸林格注射液分別在林格液的基礎(chǔ)上增加了乳酸鹽或醋酸鹽，因均可在體內(nèi)代謝為HCO-

3而被機(jī)體利用，故有一定的抗酸緩沖能力[17]，是目前臨床較為常用的晶體注射液。晶體注射液除可用于補(bǔ)充血容量外，也常用于補(bǔ)充Na+、K+、Ca2+等電解質(zhì)與調(diào)節(jié)酸堿平衡。膠體注射液較晶體注射液可快速且持久地補(bǔ)充血容量;另外，人血白蛋白還可以用于低蛋白血癥患者的治療。膠體注射液以天然膠體人血白蛋白和人工膠體羥乙基淀粉最為常用。

本研究發(fā)現(xiàn)，7 類液體治療藥品的不良事件主要涉及免疫系統(tǒng)疾病（如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)、蕁麻疹等）以及血容量相關(guān)不良事件（如心臟器官疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病與各類檢查中，表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、血壓異常、電解質(zhì)紊亂等），與液體治療常見(jiàn)并發(fā)癥及藥品說(shuō)明書(shū)中常見(jiàn)不良反應(yīng)基本相符[14]。因此，在臨床進(jìn)行靜脈液體治療的過(guò)程中，尤其是對(duì)存在過(guò)敏史以及心臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者容量指標(biāo)，包括無(wú)創(chuàng)指標(biāo)如血壓、脈搏、心率、呼吸頻率、血氧飽和度等，有創(chuàng)指標(biāo)如中心靜脈壓、心排血量、每搏輸出量、中心靜脈血氧飽和度等，以及實(shí)驗(yàn)室檢查如血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)及血?dú)夥治鯷14，18]，從而降低相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于液體治療相關(guān)腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病的不良事件，晶體注射液中僅乳酸林格液檢測(cè)到信號(hào)陽(yáng)性，報(bào)告的不良事件（17 例）包括腎衰竭、腎小管壞死、腎皮質(zhì)壞死;而膠體注射液中4 類藥品均檢測(cè)到信號(hào)陽(yáng)性，不良事件（共90 例）包括腎衰竭、腎損傷、急性腎損傷等，提示膠體注射液與患者腎功能受損關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。但由于患者的腎功能受到疾病狀態(tài)、年齡等多種因素的影響，膠體注射液的使用對(duì)患者腎功能的影響尚需更多高質(zhì)量的臨床研究、基礎(chǔ)研究對(duì)因果關(guān)系加以驗(yàn)證。此外，除羥乙基淀粉外，其他6 類藥品的說(shuō)明書(shū)中均未提及腎臟及泌尿系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，因此在臨床液體治療過(guò)程中，對(duì)羥乙基淀粉以外的液體，尤其是膠體注射液，也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類不良事件、密切監(jiān)測(cè)腎功能。

從報(bào)告病例的轉(zhuǎn)歸情況中可見(jiàn)，在報(bào)告液體治療導(dǎo)致不良事件的病例中，死亡病例占16.03%，危及生命的病例占14.60%，另有17.00%的患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，且均以白蛋白治療病例報(bào)告最多。該結(jié)局一方面可能與液體治療相關(guān)，另一方面可能與患者本身疾病狀態(tài)有關(guān)（如血容量不足、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、電解質(zhì)紊亂等），存在高估可能。但此結(jié)果仍提示液體治療相關(guān)不良事件亦可導(dǎo)致較嚴(yán)重后果，臨床應(yīng)給予重視。

本研究存在一定的局限性：首先，由于FAERS數(shù)據(jù)為自愿報(bào)告，其中包括公眾的報(bào)告，存在漏報(bào)、選擇性報(bào)告及信息缺失等問(wèn)題[19]。例如本研究中患者性別、年齡以及用藥適應(yīng)證等信息有缺乏，由于不確定患者的用藥時(shí)機(jī)及用藥目的，所以無(wú)法將圍手術(shù)期患者與內(nèi)科患者的液體治療分開(kāi)。此外，雖然分析得到藥品與不良事件存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但實(shí)際的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本次研究基于FAERS大數(shù)據(jù)的信號(hào)挖掘方法，對(duì)7類常用液體治療藥品的不良事件進(jìn)行了信號(hào)統(tǒng)計(jì)與分析，較為全面地評(píng)價(jià)了各類液體治療藥品對(duì)人體各器官/系統(tǒng)的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。7 類液體治療藥品相關(guān)信號(hào)陽(yáng)性不良事件報(bào)告例數(shù)較多的為免疫系統(tǒng)疾?。ㄆ渲幸运侔l(fā)過(guò)敏反應(yīng)較為常見(jiàn)）和心臟器官疾病。因此，對(duì)存在過(guò)敏史以及心臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者容量指標(biāo)。另外，在臨床液體治療過(guò)程中，尤其是使用膠體注射液治療過(guò)程中，還應(yīng)關(guān)注腎臟及泌尿系統(tǒng)相關(guān)不良事件、密切監(jiān)測(cè)患者腎功能。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] National Institute for Health and Care Excellence （NICE）. Intravenous fluid therapy for adults in hospital ：updated May 2017 [EB/OL]. [2020-08-05]. http：//www.nice.org.uk/guidance/cg174.

[ 2 ] 郭姍姍，涂家生，吳新民，等.兒童晶體液臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，39（10）：1325-1330.

[ 3 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì).麻醉手術(shù)期間液體治療專家共識(shí)：2014年修訂稿[EB/OL]. [2020-08-05]. http：//guide.medlive.cn/guideline/6633.

[ 4 ] ORBEGOZO CORT?S D，GAMARANO BT，NJIMI H， et al. Crystalloids versus colloids：exploring differences in fluid requirements by systematic review and meta-regression [J]. Anesth Analg，2015，120（2）：389-402.

[ 5 ] MARTIN GS，BASSETT P. Crystalloids vs. colloids for fluid resuscitation in the intensive care unit：a systematic review and meta-analysis[J]. J Crit Care，2019，50：144- 154.

[ 6 ] QURESHI SH，RIZVI SI，PATEL NN，et al. Meta-analysis of colloids versus crystalloids in critically ill，trauma and surgical patients [J]. Br J Surg，2016，103（1）：14-26.

[ 7 ] LEWIS SR，PRITCHARD MW，EVANS DJ，et al. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill people[J]. Cochrane Database Syst Rev，2018，8（8）：CD000567.

[ 8 ] VIVES M，CALLEJAS R，DUQUE P，et al. Modern hydroxyethyl starch and acute kidney injury after cardiac surgery：a prospective multicentre cohort[J]. Br J Anaesth，2016，117（4）：458-463.

[ 9 ] DUGGIRALA HJ，TONNING JM，SMITH E，et al. Use of data mining at the Food and Drug Administration[J]. J Am Med Inform Assoc，2016，23（2）：428-434.

[10] EVANS SJ，WALLER PC，DAVIS S. Use of proportional reporting ratios （PRRs） for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports [J]. Pharmacoepidemiology Drug Safety，2001，10（6）：483-486.

[11] FDA. FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） quarterly data extract files[EB/OL].（2020-02-06） [2020- 08-05].https：//fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/ FPD-QDE-FAERS.html.

[12] TIEU C，BREDER CD. A critical evaluation of safety signal analysis using algorithmic standardised MedDRA queries[J]. Drug Saf，2018，41（12）：1375-1385.

[13] EL GKOTMI N，KOSMERI C，F(xiàn)ILIPPATOS TD，et al. Use of intravenous fluids/solutions：a narrative review [J]. Curr Med Res Opin，2017，33（3）：459-471.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì).外科病人圍手術(shù)期液體治療專家共識(shí)：2015[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志，2015，35（9）：960- 966.

[15] SAKAEDA T，TAMON A，KADOYAMA K，et al. Data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system[J]. Int J Med Sci，2013，10（7）：796-803.

[16] RINGER S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart[J]. J Physiol，1883，4（1）：29-42.

[17] ODOR P，BAMPOE S，DUSHIANTHAN A，et al. Perioperative administration of buffered versus non-buffered crystalloid intravenous fluid to improve outcomes following adult surgical procedures：a cochrane systematic review[J]. Perioper Med （Lond），2018，7（27）：45-49.

[18] JEREMY PT，ANDREW JL，RUPERT MP，et al. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients：2009[EB/OL]. [2020-08-05]. https：//www.bapen.org.uk/pdfs/bapen_pubs/giftasup.pdf.

[19] PALLERIA C，LEPORINI C，CHIMIRRI S，et al. Limitations and obstacles of the spontaneous adverse drugs reactions reporting：two “challenging” case reports[J]. J Pharmacol Pharmacother，2013，4（Suppl 1）：S66-S72.

（收稿日期：2020-09-04 修回日期：2020-12-24）

（編輯：劉明偉）