EPA、DHA改善神經(jīng)系統(tǒng)的幾種間接機制研究進(jìn)展

張德勇 許曉路

(浙江樹人大學(xué)生物與環(huán)境工程學(xué)院，杭州 310015)

ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFA)在促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)健康方面的功效已經(jīng)被反復(fù)證實，其中研究最多的兩種分子是二十碳五烯酸(Ecosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，DHA)。它們還被嘗試應(yīng)用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)等神經(jīng)退行性疾病的治療，且確實能發(fā)揮一定的療效[1，2]。但對于EPA、DHA保護神經(jīng)系統(tǒng)的分子機制，目前所知有限。簡單來說，其機制涉及到直接機制和間接機制兩個方面。

直接機制方面，主要體現(xiàn)在DHA、EPA(尤其是DHA)本身就是神經(jīng)細(xì)胞的重要組成成分。DHA是腦中最主要的ω-3 PUFA，占腦PUFA的40%。因此，DHA本身對細(xì)胞膜的?；滍樞?、膜流動性、相行為、壓縮、滲透性、融合、觸發(fā)器和蛋白質(zhì)活性等諸多物理特性有直接的影響，還可驅(qū)動膽固醇耗盡區(qū)的生成。但是值得注意的是，從含量占比看，EPA的重要性似乎遠(yuǎn)不如DHA，EPA在腦中的含量通常比DHA低250～300倍。二者在腦磷脂中的結(jié)合部位也不同，DHA主要結(jié)合到磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰絲氨酸(PS)，而EPA更傾向于結(jié)合到磷脂酰肌醇(PI)[3]。但是越來越多的研究顯示，EPA、DHA對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用更多是通過各種復(fù)雜的間接機制來發(fā)揮作用的，包括調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞分化、調(diào)控突觸蛋白表達(dá)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎癥平衡等，而且很多時候還是先轉(zhuǎn)化成一些衍生物再發(fā)揮作用的。本文對近年來在這些間接機制方面的研究做一個簡要回顧。

1 EPA、DHA促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化的機制

有大量體內(nèi)、體外實驗顯示ω-3 PUFA能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化，但早期的研究未意識到對不同種類的ω-3 PUFA也需要進(jìn)一步精細(xì)區(qū)分。對比DHA和EPA的效應(yīng)，1 μmol/L的DHA和EPA均促進(jìn)了神經(jīng)干細(xì)胞的分化，且促進(jìn)程度比較接近。然而，二者在機制方面，所針對的細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子卻似乎有所不同。EPA顯著提高了Hes1的含量，而DHA卻降低了其含量。Hes1是一種抑制型轉(zhuǎn)錄因子，它抑制神經(jīng)干細(xì)胞的分化，促進(jìn)其增殖。此外，限制EPA導(dǎo)致了Hes6升高，后者與Hes1形成正反饋回路，促進(jìn)神經(jīng)元分化[4]。Mandhair等[5]研究表明EPA和DHA對神經(jīng)發(fā)生的影響機制是不完全一致的，在其研究中，10 mol/L的EPA顯著促進(jìn)了神經(jīng)元增殖，而10 mol/L的DHA則抑制了其增殖，但是抑制神經(jīng)元增殖可以理解為與促進(jìn)其分化具備同等作用[5]。EPA和DHA在調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞命運中的發(fā)揮的作用可能是基于在它們通過協(xié)作，維系bHLH (basic helix-loop-helix) 轉(zhuǎn)錄因子使其處于適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)水平。

添加EPA和DHA被觀察到對神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育具有調(diào)節(jié)作用，但目前尚不清楚其機制是否基于EPA、DHA的直接作用。研究顯示，一些衍生物可能參與了這個過程，如DHA-EA(N-二十二碳六烯醇乙醇胺，又稱突觸胺)能通過激活“PKA/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白”而誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化[6]。此外，DHA氧化后的衍生物NPD1也被證明能促進(jìn)胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)分化[7]。

2 EPA、DHA促進(jìn)突觸生成、改善突觸傳遞的機制

DHA對大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤-12(PC-12)細(xì)胞突起生成的長度和復(fù)雜性、大鼠胚胎海馬的原代培養(yǎng)、大鼠胚胎皮層神經(jīng)元等均有促進(jìn)效應(yīng)。除了促進(jìn)神經(jīng)突起的生長外，DHA還促進(jìn)了大鼠海馬神經(jīng)元的突觸形成[8]。Robson等直接比較了DHA、EPA對幼年(出生后第3天和第9天)、成年(2—4個月)和老年(18—20個月)大鼠的初級感覺神經(jīng)元的軸突促進(jìn)效應(yīng)。EPA、DHA在發(fā)育期都能促進(jìn)神經(jīng)突起的生長；但對于老齡大鼠，則只有DHA能產(chǎn)生正向作用[9]。

DHA、EPA的這些效應(yīng)可能與突觸蛋白的表達(dá)有密切關(guān)聯(lián)。用DHA處理后，突觸蛋白如突觸素、突觸前密度蛋白95等的表達(dá)水平有所增加，這些蛋白是有助于改善突觸傳遞功能的[10，11]。Cao等[12]研究也證實DHA能促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元的突觸蛋白和谷氨酸受體的表達(dá)。在大鼠生長期，DHA長期缺乏可導(dǎo)致突觸蛋白以及NMDA受體、AMPA受體表達(dá)量的降低。懷孕期母鼠ω-3 PUFA的缺乏可導(dǎo)致子鼠海馬NMDA受體的亞單位NR1、NR2A和NR2B表達(dá)量的下降。

PUFA的某些衍生物可能也參與了促進(jìn)突觸發(fā)生的機制。例如DHA-EA (N-二十二碳六烯醇酰胺，又稱突觸酰胺、突觸胺)能促進(jìn)神經(jīng)元突觸的形成。在GPR110 KO小鼠大腦中的突觸蛋白表達(dá)和突觸數(shù)量可顯著降低，消除了DHA-EA還誘導(dǎo)神經(jīng)源性分化和神經(jīng)突增生，表明了DHA-EA/GPR110 信號可能為神經(jīng)發(fā)生和突觸形成的重要機制。DHA-EA還能促進(jìn)蛋白激酶A底物的磷酸化，從而激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號通路，而CREB在突觸形成方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。

3 EPA、DHA的抗氧化應(yīng)激效應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)中的DHA可以清除自由基、避免脂蛋白的過氧化、抑制氧化應(yīng)激，緩解炎癥反應(yīng)和腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡。氧化應(yīng)激開始時，未酯化的DHA經(jīng)磷脂酶A2游離出來，代謝成二十烷類，其中的神經(jīng)保護素protectin D1是氧化應(yīng)激反應(yīng)中引起凋亡的產(chǎn)物和COX2的抑制劑[13]。

4 EPA、DHA對炎癥的調(diào)節(jié)作用

PUFA 從細(xì)胞膜磷脂池中游離出來后可代謝生成百余種脂類炎癥調(diào)節(jié)介質(zhì)。一般而言，源于ω-6 PUFA的衍生物往往具有促炎癥效應(yīng)，而源于ω-3 PUFA的衍生物則往往具有抗炎作用(但是仍有某些分子呈現(xiàn)微弱的促炎效應(yīng))，加上二者的代謝存在對酶系的競爭，因此可以視為二者從兩個相反的方面共同協(xié)調(diào)機體的炎癥平衡。由于ω-6 PUFA不在本文討論范圍，在此僅僅討論一下源于EPA、DHA這兩種ω-3 PUFA的脂質(zhì)炎癥調(diào)節(jié)介質(zhì)。在治療神經(jīng)退行性疾病的研究中多項研究顯示，這些炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)作用也是EPA、DHA發(fā)揮保護神經(jīng)作用的重要機制。如圖1、圖2及表1所示，游離的EPA、DHA在環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)和細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450)三種酶系的催化下，可以轉(zhuǎn)化成一系列的炎癥介質(zhì)分子，包括前列腺素(PG)、白三烯(LT)、消退素(Rv)、神經(jīng)保護素(NPD)、環(huán)氧二十碳四烯酸(EEQs)、環(huán)氧二十碳五烯酸(EDPs)、親電脂肪酸氧合衍生物(EFOX)、maresins(MaR)等。

圖2 DHA幾類衍生物的代謝生成途徑[8]

4.1 前列腺素

如圖1、表1所示，EPA可代謝生成某些3系列的前列腺素(PG)，但3系列的PG總體而言，對炎癥的調(diào)節(jié)效應(yīng)較為微弱，其中某些類別如PGG3、PGH3尤其短暫，會快速轉(zhuǎn)化成下游的各種其他種類的PG分子。就炎癥調(diào)節(jié)效應(yīng)而言，3系列的PG發(fā)揮的是促炎癥效應(yīng)，但是活性微弱，遠(yuǎn)不如2系列的PG(由ARA代謝而來)。如PGE2對COX-2 基因表達(dá)以及IL-6 生成的誘導(dǎo)作用非常顯著，而PGE3的作用就非常微弱。值得注意的是，3系列的PG仍屬于促炎癥介質(zhì)，與消退素等其他介質(zhì)分子相反，這使得EPA、DHA的衍生物對炎癥的調(diào)節(jié)效應(yīng)其實是呈現(xiàn)出了雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)，只不過總體以消退效應(yīng)為主。再從整體角度看，EPA還與ARA等其他脂肪酸競爭了酶，降低了其他促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，又間接發(fā)揮了緩解炎癥的效應(yīng)，因此其調(diào)節(jié)效應(yīng)是多樣化的。

表1 由EPA、DHA衍生的幾種炎癥介質(zhì)分子

圖1 EPA幾類衍生物的代謝生成途徑[8]

4.2 白三烯

EPA經(jīng)5-LOX 途徑生成5 系列的白三烯(LT)，具有一定的促炎效應(yīng)。但是與前列腺素的情況差不多，5系列的LT對炎癥的促進(jìn)性的調(diào)節(jié)作用也是較為微弱的，遠(yuǎn)不像其他系列的LT那么顯著。例如4系列的LT有明顯的促炎癥效應(yīng)，LTB4對中性粒細(xì)胞的趨化作用較LTB5高出10～100 倍，高水平的LTB4被認(rèn)為是腦動脈硬化所致進(jìn)展性缺血性腦卒中的危險因素之一[14]。當(dāng)然，從更宏觀的角度看，機體代謝生成5系列LT與生成其他系列的LT本身是存在酶的競爭關(guān)系的，從這個角度看，生成3系列LT本身緩解了其他更強烈的促炎LT的生成，又對炎癥起到一定的緩解效應(yīng)，因此其效應(yīng)應(yīng)該從多個角度來綜合看待。

4.3 消退素

消退素(Resolvin，Rv)包括源于EPA的RvE系列(RvE1、RvE2)和源于DHA的RvD系列(RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5 和RvD6)，它們由一般是由LOX酶或酰基化的COX-2酶催化而生成[15]。消退素可通過多個方面發(fā)揮強大的抗炎活性，其中最主要的包括調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的趨化性和吞噬能力，以及控制多種促炎癥介質(zhì)(如前列腺素PG、白三烯LT等)的表達(dá)和活性[12-15]。近年來對消退素信號途徑和受體的研究取得較大進(jìn)展?，F(xiàn)有研究主要集中在RvE1、RvE2、RvD1、RvD2、RvD3和RvD5幾種消退素的信號途徑，發(fā)現(xiàn)它們的受體屬于跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，并通過這一途徑發(fā)揮消退效應(yīng)。共發(fā)現(xiàn)4種消退素受體分子：D消退素受體1(DRV1/GPR32)、D消退素受體2(DRV2/GPR18)、脂蛋白和甲酰肽受體2(ALX/FPR2)和趨化因子樣受體1(CMKLR1，亦稱ERV1/ChemR23)[16]。

RvE1與ERV1/ChemR23結(jié)合后可激活下游通路，產(chǎn)生的結(jié)果包括中性粒細(xì)胞凋亡被促進(jìn)、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用增強、炎癥細(xì)胞NF-κB信號傳導(dǎo)被抑制、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少[17，18]。與RvE1相比，RvE2介導(dǎo)的促消退效應(yīng)更傾向于針對中性粒細(xì)胞。然而，RvE1和RvE2是否共享同樣的受體和信號途徑尚不清楚[16，17]。RvD系列消退素能結(jié)合DRV1/GPR32、DRV2/GPR18和ALX/FPR2，但對3種不同的受體分子的親和力大小并非一成不變的。RvD1通過ALX/FPR2和DRV1/GPR32傳輸信號，RvD2通過DRV2/GPR18途徑傳輸信號，RvD3通過ALX/FPR2和DRV1/GPR32傳輸信號，RvD5通過DRV1/GPR32傳輸信號[16]。ALX/FPR2途徑的激活產(chǎn)生的結(jié)果是抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化，抵消中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移和產(chǎn)生促炎癥介質(zhì)的能力[18]。DRV1/GPR32信號不僅促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用和巨噬細(xì)胞向預(yù)分解表型的極化，而且還通過阻止T細(xì)胞向Th1和Th17表型分化和促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成來調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。另外，RvD2-DRV2/GPR18軸除了參與調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞浸潤能力和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬功能外，似乎在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[16]。

RvE1特異性結(jié)合孤兒受體ERV1/ChemR23和BLT1(一個白三烯B4受體)，而RvD1特異性結(jié)合DRV1/GPR32和ALX(一個脂蛋白A4受體)。這種特異性可能決定了源于EPA和源于DHA的SPM發(fā)揮各自獨特的效應(yīng)。值得注意的是，同一種消退素受體也可以因環(huán)境變化、激動劑的存在等原因而激活不同的下游信號通路。而且除了消退素等促消退介質(zhì)，一些促炎介質(zhì)也可能激活消退素受體，但導(dǎo)致的生物反應(yīng)傳導(dǎo)卻可能是不同、甚至完全反向的。例如，chemerin和lipoxin A4可分別作為ERV1/ChemR23和ALX/FPR2的促炎配體[16]。此外，一些消退素也可能與其他受體結(jié)合，超出其特定的GPCRs，從而促進(jìn)多途徑的促分解作用。例如，RvE1可作為白三烯B受體1(BLT1)的部分激動劑，抑制白三烯誘導(dǎo)的白細(xì)胞促炎信號[19]。因此，消退素及其受體在參與炎癥平衡方面除了主要的促分解效應(yīng)，還有許多復(fù)雜微妙的不同效應(yīng)存在，還有許多疑問有待進(jìn)一步研究。

4.4 保護素

在DHA的衍生物中，還有一類神經(jīng)保護素protectins。就保護神經(jīng)系統(tǒng)的角度而言，其中最值得關(guān)注的是神經(jīng)保護蛋白D1(NPD1，10R-17S-二羥基-二十二碳六烯酸)，NPD1可因氧化應(yīng)激、癲癇、腦缺血-再灌注以及有神經(jīng)營養(yǎng)素存在等情況下迅速生成，往往在神經(jīng)損傷反應(yīng)中啟動大量合成，對腦損傷、暴露于β淀粉樣肽的大腦有保護作用，被看好未來能應(yīng)用于許多神經(jīng)相關(guān)疾病的治療[20]。關(guān)于NPD1在衰老和阿爾茨海默病(AD)大腦中的腦細(xì)胞存活和修復(fù)中的作用方面也取得了較大進(jìn)展，如戴頌陽發(fā)現(xiàn)其通過抑制GSK-3β活性在AD病人中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，抑制GSK-3β活性后可以降低Aβ42的表達(dá)、降低Tau蛋白過度異常磷酸化水平、降低細(xì)胞凋亡率、改善自噬活性等諸多神經(jīng)保護作用[21]。

至于EPA衍生的SPMs，尚未發(fā)現(xiàn)有明確的神經(jīng)保護素或類似分子，其神經(jīng)保護作用情況尚有待進(jìn)一步探索。

4.5 Maresins

Maresins(MaR)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種炎癥因子，尚無統(tǒng)一的翻譯名稱，本文采用英文原名。Maresins是由巨噬細(xì)胞中的DHA在12-LOX酶的催化下生成。目前發(fā)現(xiàn)的maresins主要包括3 種，即maresin1、maresin2、maresin-LS，其中maresin-LS又可分為maresin-L1 和maresin-L2。它們分別在炎癥消退階段由內(nèi)源性DHA 通過脂加氧酶、可溶性環(huán)氧化物水解酶和細(xì)胞色素P450 等一系列酶促反應(yīng)合成的一類含多羥和多不飽和共軛雙鍵分子，其碳鏈長度均為22C，包含6個雙鍵。根據(jù)其羥基的位置及構(gòu)象、雙鍵位置及構(gòu)象的不同而命名不同[22]。

Maresin1 可通過限制中性粒細(xì)胞浸潤、增強巨噬細(xì)胞吞噬凋亡中性粒細(xì)胞及壞死細(xì)胞、抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生、抑制核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB) 的活性、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的從頭合成、提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，使炎癥消退，并且能發(fā)揮減緩炎性疼痛、促進(jìn)組織再生等效應(yīng)。Maresin1 對巨噬細(xì)胞的影響，除了抑制其產(chǎn)生促炎性介質(zhì)，還能導(dǎo)致細(xì)胞表型由經(jīng)典活化型轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y消退型，從而促進(jìn)凋亡細(xì)胞的吞噬作用、加速炎癥消退。Maresins的炎癥調(diào)節(jié)效應(yīng)在全身各處能發(fā)揮廣泛的作用，其中也包括在神經(jīng)系統(tǒng)中，可能是其保護神經(jīng)系統(tǒng)的機制之一。在各種急、慢性炎癥引起人體組織的紅腫熱痛、組織損傷時，瞬時受體電位香草酸亞型1(Transient receptor potential family vanilloid subtype 1，TRPV1)表達(dá)于初級感覺神經(jīng)元并在介導(dǎo)疼痛和受傷后痛覺過敏中起重要作用。在小鼠上的一項研究通過在小鼠足底注射辣椒素引起炎性疼痛時注射Maresin1，發(fā)現(xiàn)Maresin1 能劑量依賴性地抑制發(fā)生在神經(jīng)元的TRPV1電流，阻斷辣椒素誘導(dǎo)的內(nèi)向電流，從而減輕小鼠炎癥性疼痛[22]。另外還有研究顯示，maresin1能減輕小鼠腹腔注射化療劑長春新堿(Vincristine, Oncovin，VCR)引起的化療后神經(jīng)性疼痛[22]。在渦蟲(一種身體受傷后能夠快速再生的低等無脊椎生物)上面的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人工切除其前部并暴露于促消退介質(zhì)分子中時，此時maresin1 的生物合成被迅速激活，并顯著刺激了組織的再生，而且其效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性[22]。這些結(jié)果表明，maresin1 為促進(jìn)器官組織再生及減輕炎性疼痛提供了新的代謝途徑

4.6 親電脂肪酸氧合衍生物(EFOX)

親電脂肪酸氧合衍生物(EFOX)是一類由COX-2和5-LOX合成的、源自EPA和DHA的新型脂類抗炎介質(zhì)分子，包括5-oxo-EPA和7-oxo-DHA[23]。EFOXs被證明具有廣泛的抗氧化作用和抗炎作用，包括作為核轉(zhuǎn)錄因子的激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，激活Nrf2依賴的抗氧化反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和誘導(dǎo)的NO活化巨噬細(xì)胞中的表達(dá)。有研究顯示，連續(xù)4個月每天補充1g EPA和0.4g DHA顯著增加了5-oxo-EPA和7-oxo-DHA的形成，與源于DHA的消退素的產(chǎn)生趨勢相似，顯示了它們遵循統(tǒng)一途徑；而且，COX-2的阿司匹林乙?；诧@著增加了EFOXs的產(chǎn)生，進(jìn)一步顯示出其合成途徑。盡管EFOX的研究尚且較為有限，每種EFOS分子各自的效應(yīng)尚待精確區(qū)分，但上述發(fā)現(xiàn)至少表明，在EPA、DHA發(fā)揮抗炎和促炎癥消退作用方面，不能忽視這些新發(fā)現(xiàn)的介質(zhì)所起到的貢獻(xiàn)[8]。

4.7 酰胺類衍生物的抗炎作用

DHA-EA、EPA-EA分別是DHA和EPA酰胺衍生物，在分化脂肪細(xì)胞中的研究顯示，補充DHA-EA可減少促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等的產(chǎn)生[24]。在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中，DHA-EA和EPA-EA還可以被進(jìn)一步環(huán)氧化變成環(huán)氧二十碳五烯酸-乙醇酰胺(19，20-EDP-EA)、環(huán)氧二十碳四烯酸-乙醇酰胺(17，18-EEQ-EA)。McDougle等在小膠質(zhì)細(xì)胞上證實了19，20-EDP-EA 和17，18-EEQ-EA均可抑制促炎生物標(biāo)記物IL-6 及NO的產(chǎn)生，同時促進(jìn)了抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10(IL-10)的生成，表明它們參與了炎癥調(diào)控，發(fā)揮抑制炎癥的效應(yīng)[25，26]。

5 EPA、DHA對微管蛋白的調(diào)節(jié)效應(yīng)

Serrano-Garcia等研究發(fā)現(xiàn)DHA還可以通過調(diào)節(jié)微管蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護作用。微管蛋白是細(xì)胞骨架中的微管的主要結(jié)構(gòu)單元，對神經(jīng)元的生長、形態(tài)、運輸和極性等起著至關(guān)重要的作用。該研究發(fā)現(xiàn)魚藤酮可使α-微管蛋白降低，而用DHA預(yù)處理則可降低魚藤酮對微管蛋白的不良影響，發(fā)揮保護作用[27]。

6 展望

雖然PUFA早就被發(fā)現(xiàn)有益于神經(jīng)系統(tǒng)的健康，但早期對其作用機制的認(rèn)識較為籠統(tǒng)，既未意識到需要精確區(qū)分不同種類的PUFA分子所具有的不同效應(yīng)，也未意識到其各類代謝衍生物在促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)健康中的具體參與程度。如上所述，近年來的研究在鎖定了EPA、DHA等具體PUFA分子之后，進(jìn)一步加大了對其代謝衍生物的關(guān)注、研究。尤其是神經(jīng)保護素、消退素、Maresins等對神經(jīng)系統(tǒng)健康起到重要調(diào)節(jié)作用的分子更是成為了近年來的研究熱點。這些研究有助于揭示PUFA在保護神經(jīng)系統(tǒng)健康方面以往被忽略的一些重要的間接機制，也有助于將來更精確、更科學(xué)地將PUFA或其某些衍生物應(yīng)用于治療AD、PD等神經(jīng)退行性疾病。