康達(dá)心口服液對(duì)慢性心力衰竭患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的影響

王婷 熊尚全 林超 吳翔 詹萍 喬建峰

慢性心力衰竭是各種心臟病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期的階段，以氣促、液體潴留為主要臨床表現(xiàn)。隨著中國(guó)人口老年化加劇，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，死亡率和再住院率居高不下[1]。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用不同類型藥物治療慢性心力衰竭，其療效要優(yōu)于單用一種藥物[2]。中西醫(yī)結(jié)合治療在治療方面顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，2018中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南肯定了中醫(yī)藥的治療效果[1]。近年來(lái)，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing，CPET)在全球范圍內(nèi)廣泛用于循環(huán)及呼吸系統(tǒng)的疾病鑒別、療效評(píng)估、預(yù)測(cè)預(yù)后及病情程度分級(jí)[3]。本文探討常規(guī)藥物聯(lián)合使用康達(dá)心口服液治療陽(yáng)氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭CPET各參數(shù)的變化情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2020年1月～2020年7月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的慢性心力衰竭急性加重期患者70例，出院后病情穩(wěn)定2～4周。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、康達(dá)心組。研究過(guò)程中對(duì)照組1例未按時(shí)復(fù)査相關(guān)指標(biāo)，1例患者失訪脫落；康達(dá)心組有2例未按時(shí)復(fù)査相關(guān)指標(biāo)，1例患者失訪脫落，予剔除。最終納入統(tǒng)計(jì)的有65例，其中男41例，女24例，年齡(60.327.21)歲。對(duì)照組NYHA心功能分級(jí)：II級(jí)16例、III級(jí)17例；康達(dá)心組NYHA心功能分級(jí)：II級(jí)16例、III級(jí)16例。兩組性別、年齡、病程、血壓、靜息心率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本科研經(jīng)過(guò)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[1]慢性心力衰竭的定義和分類中診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照2014年頒布的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》[4]辨為陽(yáng)氣虧虛血瘀證，主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：怕冷和(或)喜溫，胃脘、腹、腰、肢體冷感、冷汗，面色、口唇紫暗等癥；舌象：舌質(zhì)紫暗(或有瘀斑、淤點(diǎn)或舌下脈絡(luò)迂曲青紫)，舌體胖大，或有齒痕。脈象：脈細(xì)、沉、遲無(wú)力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合以上慢性心力衰竭西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)心功能分級(jí)屬II、III級(jí)患者；(3)年齡在25～80歲；(4)出院后病情穩(wěn)定2～4周。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)急性冠脈綜合征；(2)尚未控制的心律失常、嚴(yán)重主動(dòng)脈縮窄及降主動(dòng)脈瘤；(3)急性心包炎或心肌炎、動(dòng)脈栓塞或肺栓塞；(4)急性發(fā)熱性疾病；(5)慢性阻塞性肺疾病等慢性肺疾病；(6)殘疾人或不能合作者。

1.5 中止、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)中途退出研究的患者；(2)未按醫(yī)囑執(zhí)行、自行服用其他具有溫陽(yáng)利水、活血化瘀的中藥(包括口服制劑、湯劑、注射劑、中藥茶飲等)；(3)不能堅(jiān)持隨訪者。

1.6 治療方法

兩組均觀察12周。治療期間，患者注意休息，避免勞累、感染，限制鈉鹽和水分?jǐn)z入，避免寒冷等刺激。

對(duì)照組：參照2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[1]，患者均予：(1)沙庫(kù)巴曲纈沙坦(諾華制藥有限公司，批號(hào)：SDH996)，起始劑量50 mg 每天兩次，根據(jù)耐受情況可增加至200 mg 每天兩次；(2)琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：2008039)47.5 mg 每天一次(根據(jù)心率及血壓調(diào)整用量)；(3)螺內(nèi)酯片(大連百利天華制藥有限公司，批號(hào)：T20N038)20 mg 每天一次；(4)若β受體阻滯劑已達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/分鐘，加用伊伐布雷定(施維雅制藥有限公司，批號(hào)：20190119)5 mg 每天兩次。合并穩(wěn)定性心絞痛患者參照2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[5]進(jìn)行治療，合并高血壓患者參照2018年《中國(guó)高血壓防治指南》[6]進(jìn)行治療，合并糖尿病患者參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]進(jìn)行治療。

康達(dá)心組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服康達(dá)心口服液(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：閩藥制字Z06106059)，處方：附子10 g、黃芪18 g、葶藶子9 g、豬苓12 g、當(dāng)歸9 g、澤蘭9 g組成。于早、中、晚飯后1小時(shí)口服，每日3次，每次1支10 mL(相當(dāng)于1.9 g生藥量)，治療12周。

1.7 觀察指標(biāo)及方法

1.7.1 觀察指標(biāo) 在納入觀察前1天及12周末分別進(jìn)行明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分(minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)、N末端B型利鈉肽原(N teminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、CPET。MLHFQ共計(jì)21個(gè)條目，評(píng)價(jià)心衰的典型癥狀及體征、軀體活動(dòng)、社會(huì)活動(dòng)等，各條目記分釆用線性條目方法，分值為0～5分，總分105分，分值越高，代表生活質(zhì)量越差。NT-proBNP于清晨采集靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體免疫夾心法測(cè)定。

1.7.2 檢測(cè)方法 CPET采用德國(guó)耶格(JAEGER)公司生產(chǎn)的心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試系統(tǒng)，運(yùn)動(dòng)器械為功率自行車，按照美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)遞增功率方案，完成癥狀限制性最大極限運(yùn)動(dòng)CPET，采用遞增功率運(yùn)動(dòng)方案，通過(guò)氣體交換分析儀采集氣體交換數(shù)據(jù)，記錄峰值攝氧量(peak VO2)、無(wú)氧閾值(anaerobic threshold，AT)、峰值氧脈搏(peak oxygen pulse，VO2/HR)、二氧化碳通氣當(dāng)量最低值(CO2ventilation equivalent，VE/VCO2)、二氧化碳通氣當(dāng)量斜率(CO2ventilation equivalent slope，VE/VCO2slope)等指標(biāo)。

運(yùn)動(dòng)過(guò)程中患者如出現(xiàn)以下任何一種情況則立即停止運(yùn)動(dòng)：(1)窘迫征象明顯，面部表情痛苦；(2)患者自身感覺無(wú)法支持；(3)隨功率遞增收縮壓下降大于10 mmHg；(4)嚴(yán)重心律失常，如頻發(fā)室性早搏、持續(xù)室性心動(dòng)過(guò)速、II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯等；(5)ST段壓低>0.3 mV。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 慢性心力衰竭患者治療前后CPET參數(shù)比較

兩組治療前后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)各參數(shù)服從正態(tài)分布。經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療后相對(duì)于對(duì)照組，康達(dá)心組能進(jìn)一步升高peakVO2、AT、VO2/HR，降低VE/VCO2、VE/VCO2slope，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，見表1。

表1 兩組治療前后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)數(shù)比較

2.2 慢性心力衰竭患者治療前后 NT-proBNP比較

兩組治療前后NT-proBNP不服從正態(tài)分布。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組治療前NT-proBNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，兩組治療前后NT-proBNP差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組NT-proBNP水平均較前下降。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療后相對(duì)于對(duì)照組，康達(dá)心組能夠進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后NT-pro BNP比較(pg/mL)

2.3 慢性心力衰竭患者治療前后MLHFQ比較

兩組治療前后MLHFQ服從正態(tài)分布。經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組治療前MLHFQ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組治療前后MLHFQ差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組MLHFQ評(píng)分均較前下降。經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相對(duì)于對(duì)照組，康達(dá)心組治療后能夠進(jìn)一步降低患者M(jìn)LHFQ評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后MLHFQ評(píng)分比較

3 討論

慢性心力衰竭是因各種原因?qū)е滦呐K舒縮異常，泵血減少，周身組織缺血缺氧，常以氣促、乏力、水腫為主要癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)控制原發(fā)病、減輕心臟前后負(fù)荷、抑制交感神經(jīng)及RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，從而達(dá)到延緩心肌纖維化及心室重構(gòu)的目的[1]。

中醫(yī)認(rèn)為，慢性心衰多因情志不遂、年老體虛、勞倦耗傷等，痰飲、血瘀內(nèi)生，痹阻心脈，心失所養(yǎng)，久則心氣陽(yáng)虛，無(wú)以推動(dòng)血行，血瘀更加重，血不利則為水，則痰飲內(nèi)停。故該病本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，病機(jī)主要為心氣陽(yáng)虛，瘀阻血脈，水飲內(nèi)停[9]。對(duì)心衰的病因病機(jī)、辨證分型及臨床治療等方面的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀總結(jié)得知[4]，目前一致認(rèn)為心陽(yáng)氣虛是心衰發(fā)病基礎(chǔ)，標(biāo)實(shí)以血瘀為主，兼有痰、飲，本虛標(biāo)實(shí)間彼此消長(zhǎng)，決定了病情演變趨向。

中醫(yī)藥治療在改善慢性心衰患者癥狀、臨床指標(biāo)及生活質(zhì)量等方面，有明顯優(yōu)勢(shì)[10]?？颠_(dá)心口服液是上世紀(jì)九十年代福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院的院內(nèi)制劑，由熊尚全教授提供。全方由附子、黃芪、葶藶子、豬苓、當(dāng)歸、澤蘭等組成，具有益氣溫陽(yáng)，化瘀通絡(luò)，瀉肺利水之效。課題組前期研究證實(shí)[11]，常規(guī)西藥治療聯(lián)合康達(dá)心口服液，能顯著改善患者心功能及生活質(zhì)量，在臨床中取得良好的治療效果。各項(xiàng)研究表明，康達(dá)心口服液能降低CHF患者血漿NO及TNF-α含量[12]，抑制炎癥因子以及RAAS系統(tǒng)[13]，可抑制心肌纖維化[14]；并能促進(jìn)心力衰竭患者外周血干細(xì)胞的生成[15]，通過(guò)抑制ISO誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而有效抑制H9c2細(xì)胞凋亡,從而起到抑制氧化應(yīng)激損傷的作用[16]，多靶點(diǎn)協(xié)同延緩心肌壞死纖維化的進(jìn)程，抑制心室重構(gòu)，改善心功能。減輕心室前后負(fù)荷，控制室壁張力的同時(shí)，可降低NT-pro BNP的水平[17]，并起到調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子的作用，減少不良事件的發(fā)生。

CPET通過(guò)監(jiān)測(cè)外呼吸與組織細(xì)胞呼吸間是否失衡，動(dòng)態(tài)評(píng)估運(yùn)動(dòng)時(shí)心排血量、肺部通氣及肌群氧代謝功能[18]。目前CPET常用的觀察指標(biāo)中，Peak VO2與AT是發(fā)現(xiàn)早期心功能不全，亦是評(píng)估心衰患者心功能改善程度的最佳指標(biāo)之一[19-20]。VO2/HR是心臟每搏量能運(yùn)輸?shù)难趿?，能反?yīng)心臟每搏輸氧能力[21]，與Peak O2、AT共同反映了心衰患者心功能情況。VE/VCO2及其斜率能動(dòng)態(tài)反映無(wú)效腔通氣量比重變化，常用做觀察慢性心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)之一[22]。慢性心衰患者由于心搏量降低，對(duì)組織細(xì)胞供氧力下降，影響運(yùn)動(dòng)耐量，表達(dá)為Peak VO2、AT與氧脈降低；而AT時(shí)VE/VCO2及其斜率的升高反映了心衰患者組織灌注不足，氧代謝效率減退，機(jī)體代償性過(guò)度通氣，以維持血pH的動(dòng)態(tài)平衡[23]，可使無(wú)效腔量增加，無(wú)效腔/通氣量(VD/VT)升高。究其原因就在于通氣-組織灌注(V/Q)失衡。本研究中相對(duì)于對(duì)照組，加用康達(dá)心口服液治療后能進(jìn)一步升高peakVO2、AT、VO2/HR，降低VE/VCO2、VE/VCO2slope，表明康達(dá)心口服液聯(lián)合常規(guī)藥物治療，能進(jìn)一步改善心功能，增加循環(huán)灌注量，改善組織缺氧狀態(tài)，增加代謝率，從而提高運(yùn)動(dòng)耐量；肺泡灌注增加后，無(wú)效腔減少，無(wú)效氣體交換有所改善，V/Q趨于平衡，過(guò)度通氣現(xiàn)象得以緩解，氧-二氧化碳代謝提高，故見VE/VCO2最低值及斜率下降。同時(shí)本研究表明聯(lián)合使用康達(dá)心口服液可以改善患者氣促、呼吸困難、乏力等癥狀，日常行為活動(dòng)受限得以明顯緩解，MLHFQ明顯降低，進(jìn)一步提高生活質(zhì)量，療效優(yōu)于對(duì)照組。

總之，本研究初步表明康達(dá)心口服液能明顯改善陽(yáng)氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭患者的心肺功能，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。未來(lái)將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)進(jìn)行臨床觀察，以獲取更多的臨床資料和研究數(shù)據(jù)，同時(shí)從細(xì)胞分子層面進(jìn)一步探討康達(dá)心口服液治療慢性心衰的作用機(jī)制。