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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討桂芍配伍治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機制

    2021-04-07 08:44:52陳譜阮安民周俊張曉哲王慶甫
    環(huán)球中醫(yī)藥 2021年3期
    關(guān)鍵詞:白芍藥理學(xué)芍藥

    陳譜 阮安民 周俊 張曉哲 王慶甫

    桂枝與白芍配伍最早見于《傷寒論》,張仲景在桂枝湯的基礎(chǔ)上,運用不同比例的桂枝與白芍,衍化出了小建中湯、桂枝加葛根湯等著名方劑。在前期研究中筆者對比了不同比例的桂枝與白芍對骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)中滑膜炎癥的影響,結(jié)果顯示“桂枝—白芍”配伍可以顯著抑制骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥程度[1-2]。然“桂枝—白芍”配伍究竟如何影響到骨關(guān)節(jié)炎,其內(nèi)在作用機制尚未見報道。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種利用現(xiàn)有文獻基礎(chǔ)和網(wǎng)絡(luò)生物信息學(xué),從多成分、多靶點以及多通路的角度出發(fā),構(gòu)建“藥物—成分—靶點—疾病”網(wǎng)絡(luò),探討多種中藥成分與疾病之間的相互作用機制,比較適合單味中藥及復(fù)方研究的新興學(xué)科[3-4]。因此本研究擬通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)初步探討“桂枝—白芍”配伍對骨關(guān)節(jié)炎的作用機制,為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

    1 材料與方法

    1.1 獲取桂枝—白芍藥對活血成分及潛在治療靶點

    中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)數(shù)據(jù)庫[5]是一種基于傳統(tǒng)中草藥系統(tǒng)藥理學(xué)而建立的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺,能捕捉藥物、靶標(biāo)和疾病之間的關(guān)系,其內(nèi)包括499味中藥以及29000個中藥有效成分。藥物成分靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(herb ingredients’ targets,HIT)[6]是一個包括用于補充美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準的藥物的蛋白質(zhì)靶標(biāo)和有潛在治療意義的數(shù)據(jù)庫,包含大約1301個已知的蛋白質(zhì)靶點,涵蓋了1300多種著名中草藥中的約586種活性化合物。筆者通過在TCMSP數(shù)據(jù)庫中搜索“桂枝”“白芍”,根據(jù)口服利用度(Oral bioavailability,OB)≥30%以及類藥性(Drug-Likeness,DL)≥0.18進行篩選,將得到的生物活血成分進行整理并統(tǒng)計活性成分相對應(yīng)的靶基因。再將得到的活性成分放入HIT中進行檢索,再次收集活性成分相對應(yīng)的靶基因,使用Excel整理數(shù)據(jù)。

    1.2 骨關(guān)節(jié)炎治療靶點獲取

    治療靶點數(shù)據(jù)庫(Therapeutic Target Database,TTD)[6]以及Drug Bank數(shù)據(jù)庫[7]是兩個常用的包括疾病靶點和藥物信息的數(shù)據(jù)庫,既有成功的臨床藥物靶點,亦有在研藥物靶點,其內(nèi)信息均經(jīng)過試驗驗證,具有較強的可行性。Gene Cards[8]是一個整和網(wǎng)絡(luò)資源的基因數(shù)據(jù)庫,內(nèi)有全面的所有關(guān)于人類的基因注釋信息和預(yù)測信息,信息較全。筆者在這三個數(shù)據(jù)庫中以“osteoarthritis”為檢索詞,獲取每個靶點的全稱、簡稱以及UniProt號,使用Excel將得到的靶點信息進行整和。

    1.3 構(gòu)建“藥物—成分—靶點—疾病”網(wǎng)絡(luò)

    將骨關(guān)節(jié)炎治療靶點與桂枝、白芍藥對治療靶點用Excel進行合并,提取出重復(fù)值,重復(fù)值即為桂枝—白芍藥對治療OA的靶點。以藥物有效成分和桂枝—白芍藥對治療OA的靶點為節(jié)點,在Excel表格中建立關(guān)系,導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中建立“桂枝—白芍”與治療靶點之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)。

    1.4 KEGG通路富集分析

    將桂枝—白芍藥對治療OA的靶點在David網(wǎng)站[9]中進行KEGG(京都基因與基因組百科全書)富集,使用R語言對P值進行校正并選擇前20條通路進行氣泡圖展示,進一步探討桂枝—白芍治療OA過程中的信號通路。

    1.5 GO富集分析

    在Cytoscape軟件中下載安裝“BiNGo”以及“MCODE”插件。首先對桂枝—白芍藥對治療OA的靶點進行基因本體(Gene Ontology,GO)生物過程富集,包括生物學(xué)過程(BP,Biological Process)、細胞組分(CC,Cellular Component)、分子功能(MF,Molecular Function),對P值進行校正后再對所有具有統(tǒng)計學(xué)意義的GO生物過程進行富集分析。

    2 結(jié)果

    2.1 桂枝—白芍藥對活血成分及潛在治療靶點

    在TCMSP數(shù)據(jù)庫中,以口服利用度(OB)≥30%以及類藥性(DL)≥0.18為篩選條件檢索到7種桂枝有效成分、13種白芍有效成分,且桂枝與白芍之間具有3個共同有效成分,具體詳見表1~2。將檢索到的有效成分在TCMSP及HIT數(shù)據(jù)庫上收集相應(yīng)的治療靶點,Excel整理查重后共有90個治療靶點。

    表1 TCMSP數(shù)據(jù)庫中桂枝有效成分

    表2 TCMSP數(shù)據(jù)庫中白芍有效成分

    2.2 桂枝白芍治療骨關(guān)節(jié)炎靶點

    通過檢索TTD、DrugBank以及GeneCards數(shù)據(jù)庫,在GeneCards數(shù)據(jù)庫中以分值≥1為篩選條件,Excel整理取出重復(fù)值,共篩選出骨關(guān)節(jié)炎潛在治療靶點1307個。將桂枝—白芍藥對治療靶點與骨關(guān)節(jié)炎治療靶點進行匹對,共發(fā)現(xiàn)靶點40個,詳見表3。

    表3 桂枝—白芍藥對治療骨關(guān)節(jié)炎靶點

    續(xù)表3

    2.3 “藥物—成分—靶點—疾病”網(wǎng)絡(luò)

    將桂枝與白芍的每個有效成分和其相對應(yīng)治療靶標(biāo)導(dǎo)入Cytoscape軟件中,繪制成分—靶點對應(yīng)圖形,以淺黃色為自由度較小的顏色,紅色為自由度較高的顏色。結(jié)果顯示桂枝—白芍藥對中前五位活血成分一次為MOL000358(β-谷甾醇)、MOL000422(山柰酚)、MOL000359(谷甾醇)、MOL000492(兒茶酸)、MOL004576(黃杉素),詳見圖1。

    注:圖中方形代表藥物成分,圓形代表靶點

    2.4 KEGG通路富集分析

    將關(guān)鍵靶基因在David網(wǎng)站中進行KEGG通路富集,共富集出通路93條,使用R語言對P值進行校正并選擇前20條通路進行氣泡圖展示,見圖2。結(jié)果顯示桂枝—白芍藥對治療OA的信號通路包括癌癥、乙型肝炎、腫瘤壞死因子等通路,還包括細胞凋亡、結(jié)直腸癌、Toll樣受體等信號通路。

    圖2 KEGG通路富集分析

    2.5 GO富集分析

    將獲得的關(guān)鍵靶基因放入David網(wǎng)站上進行GO富集分析,選擇生物學(xué)過程(Biological Process,BP)、分子功能(Molecular Function,MF)以及細胞組分(Cellular Component,CC)三個內(nèi)容。分析結(jié)果如圖3~5所示,桂枝白芍的靶點在BP上主要是在藥物反應(yīng)、雌二醇、衰老以及激活NF-κB信號通路等;在MF上主要表現(xiàn)為類固醇激素受體活性、單氧酶活動以及過氧化物酶活性;在CC上主要位于胞質(zhì)、膜筏及細胞器膜上。

    圖3 GO富集分析—生物學(xué)過程(BP)

    圖4 GO富集分析—分子功能(MF)

    圖5 GO富集分析—細胞組分(CC)

    3 討論

    OA是一種以滑膜炎癥、軟骨進行性退變并累計關(guān)節(jié)軟骨下骨的退行性肌肉骨骼疾病,其主要癥狀有關(guān)節(jié)疼痛、僵硬以及功能障礙[10-12]。國際衛(wèi)生組織發(fā)布的流行病學(xué)顯示OA是全世界十大致殘原因之一[10],隨著中國逐步步入老齡化社會,中國OA患者也呈逐年增加的趨勢。雖然治療OA的方法眾多,然目前仍無一種方法可以逆轉(zhuǎn)或者暫止OA的發(fā)生與發(fā)展[12-15]。因此研究OA的發(fā)病機理,探索治療OA的作用機制具有重要社會意義。

    “桂枝—白芍”是中醫(yī)學(xué)常見的配對用藥之一,桂枝辛散調(diào)衛(wèi)陽,白芍酸澀和營陰,桂芍配伍可調(diào)和營衛(wèi)、溫經(jīng)和血。張仲景即在黃芪桂枝五味湯中連用桂芍,取其調(diào)營衛(wèi)、治陰陽以治陰陽舉微之血痹?,F(xiàn)代藥理學(xué)顯示,桂枝中的有效單體桂皮醛具有顯著的抑制炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗糖尿病等作用[16-18];白芍的提取物白芍總苷可以抗炎止痛、調(diào)節(jié)免疫[19-22]。筆者團隊在傳承經(jīng)典的基礎(chǔ)上,結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)證據(jù),以“桂枝—白芍”為君藥組方通絡(luò)止痛方,取其抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫之效用于治療OA,取得顯著效果。在北京市科委和國自然的資助下,團隊在不同層面上對通絡(luò)止痛方上治療OA的療效進行了驗證[1-2,23-24,26-29]。在細胞層面上,通絡(luò)止痛方可以顯著抑制滑膜細胞炎癥,其中君藥有效成分可以抑制滑膜細胞增殖并促進其凋亡,且桂枝白芍聯(lián)合用藥效果顯著高于單味組[22,25,27];在動物層面上,低頻超聲促透通絡(luò)止痛方可以顯著抑制大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎中的炎性因子表達[28-29];在臨床研究上,超聲電導(dǎo)通絡(luò)止痛方可以顯著降低早期膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛評分并提高患肢功能[25]。然而通絡(luò)止痛方如何治療OA,君藥“桂枝—白芍”通過哪些信號通路影響到OA,目前暫不清楚。

    本文從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及生物信息學(xué)出發(fā),探討“桂枝—白芍”藥對治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在治療機制。本次研究在“桂枝—白芍”藥對中共檢索出17種有效治療成分,映射治療OA靶標(biāo)40個。在“藥物—成分—靶點—疾病”網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)有5種有效成分最為顯著,即β-谷甾醇、山柰酚、谷甾醇、兒茶酸和黃杉素,而其中有3種有效成分同時存在于桂枝與白芍之中,這可能是“桂枝—白芍”聯(lián)合用藥效果更佳的潛在原因。KEGG通路富集分析顯示其潛在治療可能與癌癥、乙型肝炎、腫瘤壞死因子通路有關(guān),在這些通路中MAPK、Jak/STAT、ERK、NF-κB以及自噬等經(jīng)典通路相互交聯(lián)。GO富集分析顯示“桂枝—白芍”在生物學(xué)過程中主要是激活藥物反應(yīng)應(yīng)答、衰老、抗氧化以及調(diào)節(jié)NF-κB通路、ERK信號通路等;在分子功能上主要是激活類固醇激素受體與過氧化物酶活性,這與KEGG結(jié)果顯示相符,也與之前文獻報道相吻合。

    綜上所述,本研究以經(jīng)典藥對“桂枝—白芍”為研究對象,利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)相關(guān)技術(shù),探討了“桂枝—白芍”藥對所包含的有效成分以及治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在靶點及相關(guān)信號通路,構(gòu)建藥物成分靶點網(wǎng)絡(luò)并進行KEGG和GO富集分析,闡述了“桂枝—白芍”治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在作用機制,為進一步深入研究“桂枝—白芍”藥對作用提供了參考。

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