非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移行伽馬刀及全腦放射治療的效果及預(yù)后的影響因素分析

鞏月輝,金河天

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,約50%的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者在疾病進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤[1]。放射治療是目前腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段之一[2]。其中全腦放射治療(whole brain radiotherapy,WBRT)和立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy,SRT)被美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南認(rèn)定是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要放射治療手段[3]。WBRT是目前肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,可以快速緩解神經(jīng)癥狀,有效率達(dá)70%～90%,但有研究表明WBRT后患者中位生存期僅為3～6個(gè)月,且可能給生存期較長的腦轉(zhuǎn)移患者帶來嚴(yán)重的晚期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[4]。SRT具有治療精確、對周圍正常組織損傷較小等優(yōu)勢,能夠安全快速地控制病灶進(jìn)展,進(jìn)而改善患者神經(jīng)癥狀[5]。伽馬刀治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的平均生存期可達(dá)13.5個(gè)月[6-7],SRT已逐漸成為目前臨床治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的重要手段。本研究比較以上兩種放療方式(WBRT及SRT)治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的效果,并探討NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月至2016年1月在我院接受放療的140例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,其中男82例,女58例,年齡43～86(59.3±7.1)歲。病理類型:腺癌88例,鱗癌42例,其他10例。單發(fā)腦轉(zhuǎn)移45例,多發(fā)腦轉(zhuǎn)移95例。納入標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)病灶為肺,經(jīng)組織病理學(xué)確診為NSCLC;②卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評分≥60分;③顱腦MRI增強(qiáng)掃描診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤,且病灶明確可測量;④患者及家屬簽署知情同意書并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①肺部原發(fā)病灶病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌;②腦轉(zhuǎn)移灶曾行手術(shù)或放療等局部治療;③未完成放射治療;④病例失訪或資料不完整。將本組140例患者根據(jù)放療方式不同分為WBRT組(59例)和SRT組(81例)。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、KPS評分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)、合并胸部放療和胸部手術(shù)患者比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 WBRT組 患者取仰臥位,用頭部面罩固定。Eclipse 8.0 計(jì)劃系統(tǒng)確定大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV),在GTV基礎(chǔ)上三維外放3 mm形成計(jì)劃靶體積(planning target volume,PTV),使用Varian 23EX直線加速器進(jìn)行全腦放射治療,放射劑量為200～210 cGy/次,5次/周,總劑量范圍3 000～4 000 cGy。腫塊縮小后給予約1 500 cGy局部補(bǔ)充劑量進(jìn)行局部放射治療。放射治療期間給予患者甘露醇和糖皮質(zhì)激素配合治療以降低顱內(nèi)壓。

1.2.2 SRT組 Eclipse 8.0 計(jì)劃系統(tǒng)勾畫GTV并計(jì)算治療腫瘤體積,使用伽馬刀進(jìn)行一次性治療,等劑量曲線約為50%,放射劑量為12～18 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般臨床指標(biāo) 收集所有患者的年齡、性別、BMI、病理類型、KPS評分、肺癌分級預(yù)后評估系統(tǒng)(gradedprognostic assessment,GPA)評分、顱外系統(tǒng)轉(zhuǎn)移情況、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移瘤最大直徑及是否行肺部手術(shù)和肺部放療等資料。

1.3.2 近期療效 治療結(jié)束后對所有患者行MRI影像學(xué)診斷和顱腦CT檢查。參照實(shí)體瘤療效評價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[8]對所有患者于放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行近期療效評價(jià)。以3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)完全緩解(complete response,CR)和部分緩解(partial response,PR)為有近期放療反應(yīng),病情穩(wěn)定(stable disease,SD)和病情進(jìn)展(progressive disease,PD)為無近期放療反應(yīng)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng) 參照腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)和常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0評估患者3個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括惡心嘔吐、昏迷、骨髓抑制、急性放射性神經(jīng)系統(tǒng)損害及肝功能損傷等[9-10]。

1.3.4 生存情況指標(biāo) 記錄患者的顱內(nèi)疾病無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS),即確診腦轉(zhuǎn)移后首次接受放射治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間間隔;總生存期(overall survival,OS),即確認(rèn)腦轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔[11]。

1.4 隨訪方法

于放射治療后1個(gè)月和3個(gè)月,通過住院復(fù)查、門診及電話詢問等方式對所有患者進(jìn)行隨訪復(fù)查,以后每3個(gè)月復(fù)查1次,1年后視病情調(diào)整復(fù)查方案。隨訪截至2020年3月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

SRT組的PD比例低于WBRT組,PR比例及總有效率高于WBRT組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

SRT組惡心嘔吐、昏迷及急性放射性神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率顯著低于WBRT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組骨髓抑制和肝功能損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.3 兩組生存情況比較

至隨訪結(jié)束,本組140例患者中134例死亡,6例存活。SRT組的中位OS、PFS分別為14.0(7.5,28.5)、7.5(3.0,21.0)個(gè)月,長于WBRT組的6.0(3.5,10.5)、3.0(1.5,5.5)個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032、0.047),見圖1。

圖1 WBRT組與SRT組的OS(1A)、PFS(1B)生存曲線

2.4 影響患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

通過Log-rank法分析患者生存預(yù)后的影響因素,結(jié)果顯示:年齡≤60歲、病理類型非腺癌、KPS評分>70分、GPA評分>1.5分、無顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤3個(gè)、腦轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤2 cm及顱腦放療方式為SRT患者的中位生存時(shí)間較長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 單因素生存分析 [M(P25,P75)]

2.5 影響患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果

將表4中分析有意義的影響因素納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型,結(jié)果顯示:GPA評分低、有顱外轉(zhuǎn)移和顱腦放療方式WBRT均為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表5。

表5 多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析

3 討論

研究表明肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后未經(jīng)治療患者的中位生存時(shí)間僅數(shù)周,死因通常為顱腦并發(fā)癥[12]。因此,及時(shí)干預(yù)腦轉(zhuǎn)移對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。目前,放療是治療腫瘤腦轉(zhuǎn)移的主要方式,其中全腦放療和立體定向放療在臨床廣泛應(yīng)用。

全腦放療曾是腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,其目的在于姑息性減輕顱內(nèi)腫瘤負(fù)荷,消滅顱內(nèi)散播的微小轉(zhuǎn)移灶[4]。但由于照射范圍較大,全腦劑量無法推加至根治劑量,因而患者生存受益不大。此外,常規(guī)的全腦放療是利用正常組織與腫瘤組織對放射線的不同敏感性治療惡性腫瘤,大面積的全腦實(shí)質(zhì)照射也會(huì)對正常組織產(chǎn)生損害,造成患者遠(yuǎn)期毒性反應(yīng),嚴(yán)重影響后期生活質(zhì)量[13]。立體定向放療更適用于病灶較小、轉(zhuǎn)移數(shù)目較少及無法手術(shù)治療的某些位置較深的重要功能區(qū)轉(zhuǎn)移灶。伽瑪?shù)妒橇Ⅲw定向放射治療的一種,是以鈷作為放射源的頭部放射外科專用裝置,利用高能射線一次性損毀靶點(diǎn),其生物學(xué)效應(yīng)與全腦放射治療不同,是通過目標(biāo)組織內(nèi)外之間的劑量差來治療腫瘤,目標(biāo)組織內(nèi)外存在著突然劑量驟降的過程,因而目標(biāo)外正常組織接受的放射劑量極低,能夠避免對正常組織的損害[14]。伽瑪?shù)禨RT系統(tǒng)適用于腦部出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)瘤患者,具有微創(chuàng)、劑量高度集中、治療時(shí)間短等優(yōu)勢,可實(shí)現(xiàn)超大劑量小靶區(qū)單次照射[7]。對于數(shù)量較少的轉(zhuǎn)移灶,單純WBRT目前已較少使用,有研究表明WBRT聯(lián)合SRT對轉(zhuǎn)移灶<3個(gè)和腫瘤最大徑<4 cm的患者效果明顯優(yōu)于單純WBRT組,能夠?qū)⒒颊咧形簧鏁r(shí)間由3～6個(gè)月延長至11.2個(gè)月,但與單純SRT組無顯著差異[14]。另有研究表明WBRT聯(lián)合SRT組有更好的腫瘤控制率,但患者的認(rèn)知功能和生存期顯著低于單純SRT組,因而考慮到患者的生存質(zhì)量,單純SRT治療是更好的選擇[15]。

本研究對比WBRT和伽馬刀SRT的治療效果,發(fā)現(xiàn)SRT組的近期總有效率顯著高于WBRT組,且患者惡心嘔吐、昏迷及急性放射性神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯降低。NSCLC屬中度放射敏感腫瘤,分為富氧細(xì)胞和乏氧細(xì)胞,其中常規(guī)劑量即可殺傷富氧細(xì)胞,而乏氧細(xì)胞則需高劑量照射[12]。本研究中SRT通過一次性大劑量放療技術(shù)能夠達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞再增殖并保護(hù)正常組織的效果,而WBRT輻照面積較大,難以達(dá)到高劑量,故療效較差且不良反應(yīng)發(fā)生率更高。本研究還發(fā)現(xiàn)SRT組患者中位OS和PFS均高于WBRT組。Tsurugai等[7]研究顯示伽馬刀放射治療后患者平均生存期為9～13.5個(gè)月,高于WBRT的3～6個(gè)月,本研究與該研究基本一致,進(jìn)一步表明SRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢。此外,本研究中SRT和WBRT治療的患者OS均高于以往研究,可能與積極的全身治療有關(guān)。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后受到多種因素影響,研究表明年齡、腫瘤病理類型、腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和大小、顱外有無轉(zhuǎn)移、不當(dāng)?shù)闹委煼绞降染赡苡绊懟颊哳A(yù)后[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡、腫瘤病理類型、KPS評分、GPA評分、腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目、腫瘤最大徑、顱外轉(zhuǎn)移情況和顱腦放療方式均能影響患者的中位生存時(shí)間。Takamori等[17]研究結(jié)果也表明相對年輕、KPS評分較好及無顱外轉(zhuǎn)移的患者能夠獲得較好的預(yù)后。肺癌腦轉(zhuǎn)移以腺癌最多見,占43%～62%[18]。本研究中患者病理類型也以腺癌為主,腺癌多為浸潤性生長，易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,而鱗癌以膨脹性生長為主,多見淋巴道轉(zhuǎn)移,預(yù)后相對較好[19]。KPS評分代表患者機(jī)體一般情況,評分低的患者一般預(yù)后較差,多數(shù)研究顯示KPS≥70分患者的生存期長于KPS<70分的患者[20]。本研究結(jié)果還顯示年齡是患者預(yù)后的影響因素之一,可能與患者的身體狀況有關(guān),年齡大的患者臨床表現(xiàn)往往更嚴(yán)重。轉(zhuǎn)移腫瘤的大小和數(shù)目能夠間接反映腫瘤的惡性程度,腫瘤越大、轉(zhuǎn)移數(shù)目越多,表明腫瘤發(fā)展越快,預(yù)后也越差[21]。此外,肺癌術(shù)后易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,無顱外轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的預(yù)后好于有顱外轉(zhuǎn)移者[20]。GPA評分系統(tǒng)是由Sperduto等[22]建立的一種新的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后評分系統(tǒng),涵蓋年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、KPS評分及顱外轉(zhuǎn)移等因素,其評分越高,提示預(yù)后越好。本研究的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示GPA評分低、合并顱外轉(zhuǎn)移以及顱腦放療方式WBRT均為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

綜上所述,對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者行伽馬刀立體定向放療是一種有效手段,可延長患者生存期,減少不良反應(yīng),值得推廣。此外,顱腦放療方式對腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后有明顯影響,對于存在其他有利預(yù)后因素的腦轉(zhuǎn)移患者,積極給予伽馬刀立體定向放療可能會(huì)有更好的臨床療效。