直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的治療與預(yù)后分析

鄧自建,張軻,易波,劉鵬,燕錦

隨著外科及放療技術(shù)的不斷發(fā)展,術(shù)前放療(preoperative radiotherapy,PRT)和全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)在臨床上廣泛開展,使得原發(fā)性直腸癌的術(shù)后病死率自10%降至2%[1],局部復(fù)發(fā)性直腸癌(locally recurrent rectal cancer,LRRC)的發(fā)生率自30%～40%降至5%～11%[1-3]。直腸癌復(fù)發(fā)與周圍盆腔器官、血管、神經(jīng)和骨結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切,臨床上治療TME術(shù)后LRRC非常困難[4]。LRRC的預(yù)后一般較差,但如果能夠?qū)崿F(xiàn)R0切除,患者的5年總體生存率(OS)可達(dá)到35%～43%[5-6]。目前,LRRC的治療尚未標(biāo)準(zhǔn)化,治療方案主要包括放療及手術(shù),行PRT的患者復(fù)發(fā)后可再次放療,部分患者可行術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy,IORT)[7];原發(fā)腫瘤的初始治療情況對LRRC的治療策略有重要影響,此外腫瘤的解剖位置和局部外侵情況對治療策略也有重要影響，因此,需要實施更個性化的方案治療LRRC。本研究旨在評估多學(xué)科團隊(multidisciplinary team,MDT)診療模式對LRRC的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取四川省腫瘤醫(yī)院2013年10月至2018年1月收治的單純性直腸癌局部復(fù)發(fā)患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)CT、磁共振、局部或全身PET-CT影像學(xué)檢查,以及查體或術(shù)中探查和病理組織穿刺活檢證實為直腸癌局部復(fù)發(fā);②初次手術(shù)后病理為腺癌或黏液腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性病灶切除后3個月內(nèi)診斷的LRRC;②病理診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鱗癌、惡性黑色素瘤;③伴隨有其他遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移及隨訪資料不全者。按上述標(biāo)準(zhǔn)共篩選出47例LRRC,排除4例伴肝/肺轉(zhuǎn)移,8例失訪或拒絕進(jìn)一步隨訪者;最終納入35例LRRC患者進(jìn)行本次研究,其中男20例,女15例,中位復(fù)發(fā)年齡59(38～84)歲。外院行原發(fā)腫瘤切除后復(fù)發(fā)26例,我院手術(shù)后復(fù)發(fā)9例。有6例患者初次手術(shù)前進(jìn)行了新輔助放療。35例確診復(fù)發(fā)時血紅蛋白(Hb)為(119±19)g/L、白蛋白為(40.5±6.7)g/L、癌胚抗原(CEA)為2.95(1.11,14.48)ng/ml、癌抗原19-9(CA19-9)為8.43(3.30,33.17)U/ml、糖類抗原242(CA242)為4.14(1.88,12.69)U/ml。

1.2 治療方法 根據(jù)患者復(fù)發(fā)類型的不同采取不同的治療方式,且所有患者均按我院胃腸外科中心一病區(qū)MDT討論后的診療方案進(jìn)行。中心型(包括吻合口、腹會陰聯(lián)合直腸切除術(shù)后會陰部)15例(42.9%)患者能夠達(dá)到R0切除者主要采取手術(shù)治療;其他類型共20例(57.1%),包括前向型(侵及泌尿生殖系統(tǒng)包括膀胱、陰道、子宮、精囊腺、前列腺)8例(22.9%),能夠手術(shù)者行聯(lián)合臟器切除;后向型(侵及骶骨、骶前筋膜)6例(17.1%),聯(lián)合骨科醫(yī)生行骶骨、尾骨切除;側(cè)方型(侵犯盆壁組織或骨性骨盆)6例(17.1%),主要采取姑息放療為主的綜合治療[8]。部分患者行術(shù)前或術(shù)后放化療,本組因盆腔狹窄施源器無法準(zhǔn)確安置,沒有術(shù)中放療患者;術(shù)前已行新輔助治療者,主要采取手術(shù)治療。

1.3 隨訪方案 主要采取電話聯(lián)系患者或家屬方式進(jìn)行隨訪,部分患者通過住院或門診病例記錄跟蹤隨訪,搜集患者的臨床資料及生存狀況;確診時采集患者的一般基本資料及檢驗指標(biāo);隨訪截至2019年6月25日。

2 結(jié)果

2.1 生存情況分析 35例LRRC患者的中位復(fù)發(fā)時間為17(4～88)個月;中位生存期為125(6～144)個月,3年、5年存活率分別為69.5%和53.1%。復(fù)發(fā)后手術(shù)治療15例(42.9%,4例術(shù)后輔助放化療,3例術(shù)前放療);姑息放化療11例(31.4%);僅接受化療6例(17.1%);拒絕手術(shù)及放化療3例(8.5%),以上4種治療方法的5年存活率分別為71.5%、35.4%、53.3%、33.3%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.344,P=0.148)。術(shù)后隨訪期內(nèi)8例(53.3%)再次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)進(jìn)展。9例(25.7%)無伴隨臨床癥狀,12例(34.3%)伴隨疼痛,6例(17.1%)出現(xiàn)便血,8例(22.9%)表現(xiàn)為肛門墜脹。

2.2 預(yù)后影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示:1年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(χ2=8.522,P=0.004),確診時血紅蛋白≤120 g/L(χ2=11.201,P=0.01)提示患者的預(yù)后不良。多因素分析:以患者性別(男=1,女=0);年齡(<60歲=1,≥60歲=0);原發(fā)腫瘤距肛緣距離(≤5 cm=1,>5 cm=0);是否外院原發(fā)腫瘤手術(shù)(是=1,否=0);術(shù)后復(fù)發(fā)時間(≤12個月=1,>12個月=0);復(fù)發(fā)癥狀有無疼痛(有=1,無=0);腫瘤分化程度(低分化及黏液腺癌=1,其他=0);術(shù)前分期(pT4=1,pT2～3=0),術(shù)前病理分期(Ⅲ期=1,Ⅰ～Ⅱ期=0);初次手術(shù)前/術(shù)后放療(是=1,否=0);復(fù)發(fā)后治療(手術(shù)=1,非手術(shù)=0);復(fù)發(fā)后放療(放療=1,未放療=0);復(fù)發(fā)類型(中心型=1,其他=0);是否行R0切除(是=1,否=0);轉(zhuǎn)移后血紅蛋白(≤120 g/L=1,>120 g/L=0);白蛋白(≤40.2 g/L=1,>40.2 g/L=0);CEA(≤5 ng/ml=1,>5 ng/ml=0;CA19-9(≤37 ng/ml=1,>37 ng/ml=0);轉(zhuǎn)移后CA242(≤25 ng/ml=1,>25 ng/ml=0)為自變量,以預(yù)后結(jié)局(死亡=1,生存=0)和生存時間為因變量。結(jié)果顯示:術(shù)后復(fù)發(fā)時間>12個月和確診時血紅蛋白>120 g/L是預(yù)后良好的獨立影響因素(P<0.05),見表1。

表1 影響35例LRRC患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

Poulsen等[9]2009年至2010年對丹麥1 633例直腸癌患者中的479例(29%)實施了長程新輔助治療,結(jié)果68例(4.2%)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。本研究35例局部復(fù)發(fā)直腸癌患者中于院外行原發(fā)直腸癌手術(shù)26例,我院手術(shù)9例,最早切除時間為2005年,復(fù)發(fā)率未能計算。Detering等[10]對2011年荷蘭71家醫(yī)院共計107例(5.1%)LRRC患者進(jìn)行回顧性分析,其中88例(82%)進(jìn)行了PRT治療,結(jié)果顯示PRT與LRRC診斷后的生存率無關(guān)。郭鵬等[11]對47例直腸癌骶前復(fù)發(fā)患者行單因素及多因素分析顯示新輔助治療與復(fù)發(fā)后生存無關(guān)。本文進(jìn)行PRT患者6例(17.1%),多因素分析結(jié)果顯示PRT與復(fù)發(fā)后生存狀況無關(guān)。

Westberg等[12]對1995—2002年386例(復(fù)發(fā)率5%)LRRC患者行多因素分析結(jié)果顯示:年齡、原發(fā)腫瘤分期和局部復(fù)發(fā)的手術(shù)切除與預(yù)后相關(guān),局部復(fù)發(fā)間隔時間對生存無影響。關(guān)于原發(fā)性腫瘤切除后的環(huán)周切緣,Detering等[10]研究顯示環(huán)周切緣并不是影響患者預(yù)后的獨立影響因素。自TME手術(shù)開展以來,初始治療的方式影響了LRRC的治療模式和預(yù)后,導(dǎo)致患者生存結(jié)局發(fā)生改變。如今,經(jīng)過充分的新輔助和外科治療后,LRRC發(fā)生可能反映了腫瘤是一種固有的侵略性生物學(xué)行為,這可能是本研究中手術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)是預(yù)后不良的原因。此外結(jié)直腸癌的急診手術(shù)率與高的復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)[13],因此,無論何時都應(yīng)避免急診切除手術(shù)。對腸梗阻可以先通過腸減壓手術(shù)進(jìn)行充分檢查并評估患者分期,然后行多學(xué)科討論患者的治療計劃。

LRRC患者的治療以MDT指導(dǎo)下R0切除為主的綜合治療。在歐洲多個臨床治療中心,MDT診療模式是治療LRRC的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。2017年中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范指出:對于可切除或潛在可切除的患者,應(yīng)爭取手術(shù)治療并與術(shù)前/術(shù)中放療及輔助放化療等聯(lián)合使用[8]。Hagemans等[15]對447例LRRC患者資料進(jìn)行分析結(jié)果顯示:接受R0、R1、R2及未行手術(shù)切除患者的5年存活率分別為51%、34%、10%、4%,R2切除患者與未行手術(shù)切除患者的5年存活率無明顯差異(P=0.282)。在本研究中,復(fù)發(fā)后手術(shù)治療、姑息放化療、僅接受化療、拒絕手術(shù)及放化療患者的5年存活率分別為71.5%、35.4%、53.3%、33.3%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢娛中g(shù)治療患者應(yīng)嚴(yán)格挑選,否則治療效果極差,本研究中手術(shù)患者的5年存活率高達(dá)71.5%,這可能得益于MDT團隊的以手術(shù)為主的綜合治療策略，本研究中未治療患者3例,尚不能代表未治療患者的生存結(jié)局。

臨床上能夠達(dá)到R0切除的患者極少,24%～51.1%的LRRC患者能達(dá)到手術(shù)切除目標(biāo)[11,16]。且患者復(fù)發(fā)后面臨全盆腔臟器切除、髂內(nèi)動脈切除、部分骶骨切除以及輸尿管改道等問題,患者術(shù)后常伴隨疼痛、腸道造口護理、輸尿管造口護理以及切除術(shù)后再次復(fù)發(fā)帶來的心理及身體上的痛苦。本研究中的15例手術(shù)治療患者在隨訪期間有8例(53.3%)再次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)進(jìn)展,可見復(fù)發(fā)患者的手術(shù)治療對外科醫(yī)生提出了極大挑戰(zhàn),因此原發(fā)直腸癌的治療方案至關(guān)重要。

是否需要對LRRC使用術(shù)前放療取決于初次術(shù)前的PRT。荷蘭的大型醫(yī)療中心如今常規(guī)應(yīng)用復(fù)發(fā)后新輔助治療,結(jié)果有了顯著改善,且不再依賴于初次術(shù)前PRT[17-18]。一項綜述顯示在9項已完成的研究中,有2項采用了再照射時間表，對行PRT的LRRC患者再次放療[22]。有研究選取1 184例接受LRRC盆腔切除術(shù)的患者,其中614例患者在接受誘導(dǎo)療法后存活率沒有提高[20]。本研究復(fù)發(fā)后手術(shù)患者15例,其中接受PRT患者7例,未行PRT患者8例,兩者的生存狀況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.069,P=0.301)。

綜上,直腸癌局部復(fù)發(fā)多發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi),1年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)提示預(yù)后不良;LRRC患者經(jīng)我科MDT討論和治療后總體生存情況相對較好,對直腸癌局部復(fù)發(fā)患者應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)類型積極采取綜合的治療措施。