吉西他濱不合理用藥醫(yī)囑帕累托圖分析

汪龍，朱玲娜，程軍，孫超

抗腫瘤的化療藥物具有細胞毒性，治療指數(shù)低，不僅可殺傷腫瘤細胞，也能損害正常細胞。合理地應用腫瘤化療藥物能夠增強抗腫瘤治療效果，降低藥物不良反應，提高患者的生存質量[1]。吉西他濱(gemcitabine，GEM)是一種細胞周期特異性抗代謝類的化療藥物，其活性代謝產(chǎn)物(GEM二磷酸鹽和GEM三磷酸鹽)可以摻入DNA，阻礙DNA的合成，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，目前已廣泛用于治療肺癌、胰腺癌、膀胱癌和膽囊癌等多種類型腫瘤[2]。由于GEM使用廣泛，安徽省將其納入省級抗癌藥專項集中采購目錄[3]，同時隨著臨床使用數(shù)量的增加，相關不合理用藥情況不可避免。由于腫瘤患者的個體化差異較大，GEM的合理應用涉及適應證、溶媒選擇、劑量調整和給藥順序等多個方面。本文擬運用循證醫(yī)學方法，確立GEM合理應用評價項目和內容，對某院2018年—2019年應用GEM的病例進行回顧性分析及合理性評價，對不合理用藥情況進行帕累托圖分析，以發(fā)現(xiàn)不合理用藥的主要和次要因素，為下一步進行有針對性地用藥干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 確立評價項目和內容 以GEM國內外的藥品說明書為框架[4-5]，查閱藥物治療相關的臨床診療指南和專家共識[6-15]，并結合《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》[16]相關內容，確立GEM合理應用評價項目和內容。評價項目包括適應證、禁忌證、血常規(guī)監(jiān)測、溶媒選擇、用法用量、劑量調整、給藥順序和配伍禁忌8項類型。見表1。

表1 吉西他濱合理應用評價項目和內容

1.2 病例來源及用藥合理性評價 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)提取某三甲醫(yī)院(下文稱“該院”)2018年1月1日—2019年12月31日使用過GEM的住院患者的住院號，采用回顧性分析方法，利用電子病歷平臺通過住院號詳細查閱病例。共收集到使用過GEM的病例177份，參照所確立的評價項目和內容，對病例逐份進行用藥合理性評價。

1.3 繪制帕累托圖 利用Excel 2010軟件進行統(tǒng)計分析，對GEM不合理用藥的具體類型按構成比進行降序排列。以不合理病例數(shù)為左側縱坐標(作直方圖)，累計構成比為右側縱坐標(作折線圖)，不合理用藥類型為橫坐標，將不合理病例數(shù)由大到小依次從左至右排列，以相同橫坐標為基準，合并直方圖和折線圖，繪制成帕累托圖。

2 結果

2.1 不合理用藥類型分布 在177份GEM病例中，115份存在不合理用藥情況，占65.0%，不合理用藥累計出現(xiàn)的總例數(shù)為237例。血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調整不適宜為最常見的GEM不合理用藥類型，分別占所有病例的46.3%、26.6%和21.5%，占不合理用藥總例數(shù)的34.6%、19.8%和16.0%。見表2。

2.2 不合理用藥類型分布的帕累托圖 帕累托圖分析法(又稱為主要因素分析法)通常是將相關因素按照累計構成比的不同，將因素依據(jù)其重要性分為A、B、C三類。其中，累計構成比在0%～80%區(qū)間的歸為A類，為主要因素；累計構成比在81%～90%區(qū)間的歸為B類，為次要因素；累計構成比在91%～100%區(qū)間的歸為C類，為一般因素[17]。將帕累托圖分析用于合理用藥的評價工作，可以便捷地找出不合理用藥的主次因素。GEM不合理用藥類型的帕累托圖見圖1，其中血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調整不適宜為主要因素，用法用量不適宜和配伍禁忌問題為次要因素，溶媒選擇不適宜、適應證不適宜和禁忌證問題為一般因素。

表2 吉西他濱不合理用藥類型分布

圖1 吉西他濱不合理用藥類型分布的帕累托圖

3 討論

3.1 不合理用藥主要因素 本資料的177份GEM病例中，不合理用藥主要因素包括血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調整不適宜。其中，血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范和劑量調整不適宜可能導致患者發(fā)生或加劇血液系統(tǒng)毒性，而以中性粒細胞計數(shù)(NEU)和血小板計數(shù)(PLT)減少為主要表現(xiàn)的GEM所致的血液系統(tǒng)毒性應該重點關注，因其可能導致患者發(fā)生嚴重后果[18]。一項比較含GEM化療方案與不含GEM化療方案治療晚期乳腺癌安全性及有效性的Meta分析[19]顯示，含GEM化療方案更易導致患者發(fā)生NEU減少和貧血。陶玲等[20]開展了一項針對培美曲塞聯(lián)合鉑類(PP方案)和GEM聯(lián)合鉑類(GP方案)治療非小細胞肺癌的Meta分析表明，相較于PP方案，GP方案致患者發(fā)生NEU減少和PLT減少的風險均明顯較高。由此可見，相較于其他化療藥物，GEM有著更為明顯的血液系統(tǒng)毒性，可顯著降低NEU和PLT。NEU和PLT減少不僅可能導致患者發(fā)生感染、發(fā)熱或出血等情況，嚴重者可能危及生命。劉岑等[21]報道了3例應用含GEM方案化療的患者出現(xiàn)了嚴重的血液系統(tǒng)毒性，1例Ⅳ度白細胞計數(shù)(WBC)減少、Ⅱ度PLT減少，1例Ⅲ度PLT減少，1例Ⅳ度PLT減少，最終均在經(jīng)相關治療無改善后死亡。另有研究[22]提示，相較于3周方案，GEM在4周方案治療時，患者發(fā)生PLT減少的風險更大。因此，在使用GEM化療的過程中，血常規(guī)的基線檢查、動態(tài)監(jiān)測以及藥物劑量的及時調整對于保證患者的用藥安全尤為重要，醫(yī)務人員應給予患者規(guī)范的血常規(guī)監(jiān)測，并依據(jù)NEU和PLT的動態(tài)變化，及時調整GEM的給藥劑量。

本資料發(fā)現(xiàn)，GEM與其他藥物聯(lián)合化療時，給藥順序不合理的主要有聯(lián)用鉑類藥物和紫杉醇。在GEM聯(lián)用鉑類藥物治療時，先給予GEM 可使患者獲得較好的抗腫瘤作用和較低的不良反應發(fā)生風險，故二者聯(lián)用應先使用GEM[23]。在GEM聯(lián)用紫杉醇治療時，先給予紫杉醇能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，且可以減少GEM的失活，故二者聯(lián)用應先使用紫杉醇[24]。國家癌癥中心于2019年發(fā)布的《抗腫瘤藥物處方審核專家共識——肺癌》[12]提示，GEM聯(lián)用鉑類藥物時，應先給予GEM?！恶R丁代爾藥物大典(原著第37版)》[16]闡明，GEM聯(lián)用紫杉醇時，應先給予紫杉醇。因此，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，臨床醫(yī)師及護師在臨床實踐中應關注GEM聯(lián)合不同藥物的給藥順序，從而使腫瘤患者更大程度獲益。

3.2 不合理用藥次要及一般因素 GEM不合理用藥的次要因素為用法用量不適宜和配伍禁忌問題，一般因素為溶媒選擇不適宜、適應證不適宜和禁忌證問題。說明書中規(guī)定GEM靜脈滴注溶媒為0.9%的氯化鈉注射液，終濃度≤40 mg/mL，滴注時間通常為30 min。由于說明書未提及藥物膀胱灌注治療，部分病例在膀胱灌注時，GEM在用法用量和溶媒選擇等方面不甚規(guī)范。結合《中國非肌層浸潤性膀胱癌治療與監(jiān)測循證臨床實踐指南(2018年標準版)》[4]和《非肌層浸潤性膀胱癌膀胱灌注治療專家共識》[5]的相關內容，GEM膀胱灌注的推薦劑量為1 000～2 000 mg，用10%氯化鈉注射液配置成濃度為20～40 mg/mL藥物溶液，保留時間1～2 h。術后4～8周行早期灌注，每周1次；而后行維持灌注6～12個月，每月1次[14-15]。在配伍禁忌方面，GEM在與更昔洛韋、頭孢哌酮鈉、亞胺培南西司他丁鈉、呋塞米和枸櫞酸甲潑尼松龍鈉等藥物先后接瓶輸注時，應給予氯化鈉注射液沖管，以避免藥物潛在的配伍禁忌問題[16]。本資料發(fā)現(xiàn)的適應證不適宜的病例，將GEM用于一線治療小細胞肺癌、霍奇金/非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌，以上腫瘤類型在相關診療指南或專家共識中推薦的一線治療方案均不含GEM，分別為伊立替康/依托泊苷+鉑類(IP/EP方案)、多柔比星+長春堿類+博來霉素+達卡巴嗪(ABVD方案)/環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松(CHOP方案)和紫杉類+鉑類(TP方案)，而GEM目前僅為二線及以上治療時的推薦藥物。此外，本資料調查發(fā)現(xiàn)，有2例GEM與放射治療同時聯(lián)合應用的禁忌情況，由于輻射敏化和發(fā)生嚴重肺及食道纖維樣變性的危險，因此，臨床醫(yī)師應給予關注并規(guī)范用藥[6-8]。

GEM作為一種廣譜抗腫瘤的細胞毒類藥物，在臨床實踐中使用廣泛，不合理用藥情況難以避免。本資料運用循證醫(yī)學方法，確立GEM合理應用評價項目和內容，對某院GEM的臨床使用進行合理性評價，并對不合理用藥類型進行帕累托圖分析。結果顯示，該院GEM存在不合理應用的情況，不合理應用的主要因素為血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調整不適宜。臨床醫(yī)師、護師及藥師應詳細了解藥品說明書和相關診療指南或專家共識，不斷更新知識，保證GEM治療的安全、有效。醫(yī)囑點評小組將評價結果反饋至相關臨床科室和醫(yī)務部門，下一步還將結合醫(yī)院正在實施的合理用藥信息管理系統(tǒng)，依據(jù)GEM不合理用藥的具體類型，有針對性地對相關因素進行事前干預及實施監(jiān)控，以提高合理用藥水平。