口服右美托咪定和咪達(dá)唑侖在兒童眼科手術(shù)術(shù)前鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用效果比較▲

陸 敏 龍乾海 粟鴻林 駱喜寶

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉科，廣西桂林市 541199，電子郵箱：20230114@qq.com)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2015年12月至2017年12月因患眼部疾病在我院行手術(shù)治療的80例患兒，年齡3～12(5.22±1.93)歲，男性51例、女性29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡3～12周歲；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；(3)無手術(shù)鎮(zhèn)靜禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知對(duì)右美托咪定或咪達(dá)唑侖過敏；(2)發(fā)育遲緩或智力低下；(3)有任何鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥物攝入史；(4)上呼吸道感染；(5)眼壓>20 mmHg。采用拋硬幣法將患者隨機(jī)分為右美托咪定組和咪達(dá)唑侖組，各40例，兩組患兒的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通研究目的及方案后，監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

1.2 術(shù)前鎮(zhèn)靜方案及藥物接受度評(píng)估 在給藥前，患兒及其父母同時(shí)被帶到術(shù)前準(zhǔn)備房間內(nèi)。右美托咪定組術(shù)前給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：16080832)，劑量為4 μg/kg；咪達(dá)唑侖組術(shù)前給予咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20160706)，劑量為0.5 mg/kg。在給藥前均將藥物靜脈制劑與蘋果汁混合，按照給藥劑量稀釋至0.2 mL/kg口服給藥?？诜?zhèn)靜藥物后立即進(jìn)行藥物接受度評(píng)估，其中接受且喜歡藥物口感味道為1分，接受但不喜歡藥物口感味道為2分，吐出或嘔吐藥物為3分，評(píng)分1分或2分則認(rèn)為是理想的藥物接受度。

1.3 術(shù)前評(píng)估

1.3.1 術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮效果評(píng)價(jià)：給藥前監(jiān)測和記錄患兒血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括心率、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)，并評(píng)估鎮(zhèn)靜和焦慮程度。給予鎮(zhèn)靜藥物后，每隔15 min記錄患兒的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、鎮(zhèn)靜和焦慮程度，直至患兒被轉(zhuǎn)移到手術(shù)室。鎮(zhèn)靜程度評(píng)估：1分=清醒，2分=昏昏欲睡，3分=入睡，評(píng)分2～3分則認(rèn)為是可接受的鎮(zhèn)靜程度。焦慮程度評(píng)估：安靜并感到舒適為1分，不安為2分，憂慮或焦慮為3分， 非常焦慮或非常沮喪為4分，害怕或感到驚恐為5分，評(píng)分1～2分則認(rèn)為是可接受的焦慮程度。

1.3.2 父母分離焦慮評(píng)價(jià)：在給藥后60 min，將患兒與父母分開并送到手術(shù)室。采用父母分離焦慮量表(Parental Separation Anxiety Scale，PSAS)[8]，對(duì)與父母分離后的患兒行為進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)。其中，容易分離為1分；嗚咽但仍能分離為2分；哭泣且不能輕易分離，但不緊抱住父母為3分；哭著抱住父母，很難分離為4分。PSAS評(píng)分1～2分認(rèn)為是可接受的父母分離焦慮。

1.3.3 麻醉面罩接受度評(píng)價(jià)：采用吸入含0.5%～2.5%七氟烷的氧氣和一氧化二氮1 ∶2混合氣體進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉。觀察患兒麻醉面罩接受情況，并使用面罩接受量表(Mask Acceptance Scale,MAS)[7]進(jìn)行評(píng)分：不怕，合作，容易接受面罩為1分；輕微的面罩恐懼，但很快化解為2分；對(duì)面罩恐懼，不能安心為3分；恐懼，哭泣或掙扎為4分。評(píng)分1分和2分被認(rèn)為是滿意的面罩接受度。

1.4 術(shù)中及術(shù)后處理與監(jiān)測 靜脈給予芬太尼2 μg/kg和維庫溴銨0.1 mg/kg分別用于靜脈鎮(zhèn)痛和肌肉松弛。在給予肌肉松弛劑3 min后插入第三代喉罩。采用吸入含1%～1.5%異氟烷的氧氣和一氧化二氮1 ∶2混合氣體進(jìn)行麻醉維持，并補(bǔ)充維庫溴銨(0.1 mg/kg)。術(shù)中監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。手術(shù)結(jié)束前5 min關(guān)閉吸入麻醉。手術(shù)結(jié)束時(shí)，靜脈給予新斯的明(0.05 mg/kg)逆轉(zhuǎn)肌松藥的作用，確保逆轉(zhuǎn)充分后，移除喉罩。將患兒轉(zhuǎn)移至術(shù)后恢復(fù)室進(jìn)行觀察。術(shù)后在恢復(fù)室監(jiān)測患兒的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀察患兒是否出現(xiàn)副作用，如低血壓、心動(dòng)過緩、術(shù)后2 h呼吸抑制、氧飽和度下降、發(fā)抖、嘔吐和呃逆等。麻醉師不被告知研究方案和研究藥物。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組藥物接受度、鎮(zhèn)靜和抗焦慮效果的比較 (1)咪達(dá)唑侖組藥物接受度得分為(1.20±0.41)分，高于右美托咪定組的(1.05±0.00)分(t′=2.314，P=0.021)。(2)咪達(dá)唑侖組、右美托咪定組平均鎮(zhèn)靜起效時(shí)間分別為15 min、30 min。給藥后60 min，咪達(dá)唑侖組的鎮(zhèn)靜評(píng)分高于右美托咪定(P<0.05)。見表2。給藥后60 min，咪達(dá)唑侖組、右美托咪定組各有40例(100.0%)、38例(95.0%)患兒達(dá)到令人滿意的鎮(zhèn)靜效果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.494，F(xiàn)isher確切概率法)。(3)給藥后60 min，咪達(dá)唑侖組的焦慮評(píng)分低于右美托咪定組(P<0.05)，見表2。咪達(dá)唑侖組、右美托咪定組各有40例(100.0%)、29例(72.5%)患兒達(dá)到令人滿意的抗焦慮效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.754，P<0.001)。

表2 兩組鎮(zhèn)靜及焦慮評(píng)分的比較(x±s，分)

2.2 兩組PSAS得分和MAS得分的比較 兩組PSAS得分、MAS得分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-1.552，P=0.121；z=-1.398，P=0.162),見表3。

表3 兩組PSAS得分和MAS得分得比較[n(%)]

2.3 兩組患兒血流動(dòng)力學(xué)的比較 給藥前，兩組的心率及MAP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；給藥后60 min，兩組的心率及MAP均較前降低(均P<0.05)，但咪達(dá)唑侖組的MAP值高于右美托咪定組(P<0.05)，而兩組的心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組心率和MAP的比較(x±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 咪唑唑侖組1例患兒出現(xiàn)嘔吐，2例出現(xiàn)呃逆，右美托咪定組未見上述不良反應(yīng)；兩組均未出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸抑制、缺氧、呼吸暫停等不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.385,P=0.239)。

3 討 論

可接受性和非創(chuàng)傷性是口服給藥的兩大特點(diǎn)，因而口服給藥是兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜的最佳給藥方式[9]。由于首過效應(yīng)，口服右美托咪定的生物利用度僅為16%，而頰黏膜給藥為82%，肌肉注射則達(dá)到104%[10]。然而，通過黏膜給藥需要在口腔中停留幾分鐘，這對(duì)于兒童來講是很困難的。因此本研究采用口服給藥途徑。在成人口服右美托咪定2 μg/kg后，延遲時(shí)間為(0.6±0.3)h，在(2.2±0.5)h達(dá)到最高濃度(0.11±0.04)μg/L[10]。而兒童有效的右美托咪定血漿濃度為0.4～0.8 μg/L[11]，以此推算，兒童口服劑量應(yīng)為6～8μg/kg。Zub等[12]推薦右美托咪定用于術(shù)前減輕兒童焦慮的口服劑量為3～4 μg/kg。Mountain等[7]發(fā)現(xiàn)，兒童口服右美托咪定4 μg/kg的鎮(zhèn)靜和抗焦慮效果確切，與口服0.5 mg/kg咪達(dá)唑侖的效果相當(dāng)，且未見任何不良反應(yīng)。因此，在本研究中口服右美托咪定劑量為4 μg/kg。口服咪達(dá)唑侖的生物利用度從15%到27%不等[13]。早在1990年，F(xiàn)eld等[2]即指出，口服咪達(dá)唑侖0.5～0.75 mg/kg用于小兒外科手術(shù)術(shù)前用藥是安全有效的；隨后，Almerader等[14]進(jìn)一步確認(rèn)口服0.5 mg/kg咪達(dá)唑侖對(duì)于兒童是安全和有效的劑量，而0.75 mg/kg劑量將會(huì)引起諸多副作用，如失去平衡、視力模糊和煩躁不安等，且沒有額外的益處。因此，在本項(xiàng)研究中口服咪達(dá)唑侖劑量為0.5 mg/kg。

在本研究中，給藥后60 min，兩組患兒的鎮(zhèn)靜滿意率均超過90%，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示對(duì)于接受眼科手術(shù)的兒童，咪達(dá)唑侖和右美托咪啶均具有較好的術(shù)前鎮(zhèn)靜效果。然而，與咪達(dá)唑侖組(15 min)相比，右美托咪啶組鎮(zhèn)靜起效時(shí)間推遲(30 min)。Khan等[15]比較了60例3～10歲兒童口服右美托咪定3 μg/kg和口服咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg的鎮(zhèn)靜效果，發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖組的鎮(zhèn)靜作用起效較右美托咪定更快，這與本研究結(jié)果相似。此外，給藥后60 min，咪達(dá)唑侖組的鎮(zhèn)靜評(píng)分高于右美托咪定組(P<0.05)。成人口服右美托咪定后(2.2±0.5)h達(dá)到血漿濃度峰值，滯后時(shí)間為(0.6±0.3)h[10]，但目前尚無關(guān)于兒童口服右美托咪定的相關(guān)研究結(jié)果。Payne等[13]發(fā)現(xiàn)，兒童口服0.5 mg/kg咪達(dá)唑侖60 min后即達(dá)到了血清峰值水平。本研究中，所有手術(shù)患兒在給藥后60 min轉(zhuǎn)入手術(shù)室，此時(shí)右美托咪定的峰值效應(yīng)尚未達(dá)到，而咪達(dá)唑侖達(dá)到了峰值效應(yīng)。這可能是咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜效果更好的原因。

值得注意的是，盡管我們將鎮(zhèn)靜藥物與甜蘋果汁混合以掩蓋藥味，但是咪達(dá)唑侖組藥物接受度得分仍高于右美托咪定組(P<0.05)，其中咪達(dá)唑侖組中有20%的患兒表現(xiàn)出不喜歡藥物的味道，而右美托咪定組中未見。這表明兒童對(duì)右美托咪定的接受度更高。Almenrader等[14]也發(fā)現(xiàn)，口服咪達(dá)唑侖組中有24%的兒童不喜歡藥物的味道，接受度低于口服可樂定組。由于未見有患兒將藥物吐出，可以推斷，雖然咪達(dá)唑侖藥物口感不佳，但接受度仍然令人滿意。

雖然咪達(dá)唑侖和右美托咪定均有較好的抗焦慮效果，但咪達(dá)唑侖組的焦慮評(píng)分低于右美托咪定組，且抗焦慮效果滿意率高于右美托咪定組(P<0.05)。此外，兩組的PSAS得分差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但咪達(dá)唑侖組的PSAS得分1分者比例高于右美托咪定組(P<0.05)。咪達(dá)唑侖能夠?qū)Ζ?氨基丁酸受體產(chǎn)生刺激作用，從而增強(qiáng)皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)醒覺的抑制和阻斷，使其鎮(zhèn)靜作用和抗焦慮作用更為顯著，因而在與父母分離方面咪達(dá)唑侖組的表現(xiàn)優(yōu)于右美托咪定組。但兩組MAS得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即兩者在面罩接受度方面的表現(xiàn)相似。而Mountain等[7]認(rèn)為，對(duì)于1～6歲的患兒，口服咪達(dá)唑侖(0.5 mg/kg)和口服右美托咪定(4 μg/kg)在與父母分離和面罩接受度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Akin等[16]報(bào)告，鼻內(nèi)給藥咪達(dá)唑侖(0.2 mg/kg)患兒在誘導(dǎo)麻醉期間的面罩接受度優(yōu)于鼻內(nèi)給藥右美托咪定(1 μg/kg)的患兒，但在接受父母分離方面沒有差異。Yuen等[17]則發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)給藥右美托咪定1 μg/kg與口服咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg效果類似，患兒與父母分離和面罩接受的表現(xiàn)令人滿意，鼻內(nèi)給藥右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果甚至優(yōu)于口服咪達(dá)唑侖，這可能是因?yàn)榕c口服相比，通過鼻內(nèi)給藥途徑，達(dá)到峰值效應(yīng)更快并且具有更高的生物利用度。Sun等[18]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，在與父母分離和面罩接受方面，右美托咪定組患兒比咪達(dá)唑侖組患兒表現(xiàn)更優(yōu)，顯示出更優(yōu)異的鎮(zhèn)靜效果。以上研究結(jié)論存在一定差異，考慮與藥物劑量和給藥途徑、用藥后父母分離的時(shí)間、手術(shù)類型等因素有關(guān)。

此外，給藥后60 min，兩組的心率及MAP均較前降低(均P<0.05)，且咪達(dá)唑侖組的MAP高于右美托咪定組(P<0.05)，而兩組的心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但兩組患兒均未出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸抑制、缺氧、呼吸暫停等不良反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率也低，提示兩種藥物用于兒童眼科手術(shù)術(shù)前鎮(zhèn)靜相對(duì)安全。

本研究有諸多不足之處：(1)將靜脈注射的藥物用作口服制劑。(2)藥物與蘋果汁的混合可以改變藥物的pH值及其吸收。(3)藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)在不同年齡段的兒童中可能有所不同。因而需要進(jìn)行更多大樣本研究，以確定最佳給藥劑量、峰值效應(yīng)時(shí)間以及不同藥物在不同年齡段兒童中的作用差異。

綜上所述，口服右美托咪定和咪達(dá)唑侖用于眼科手術(shù)兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜均具有較好的效果，且相對(duì)安全，但口服咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜作用起效更快，鎮(zhèn)靜和抗焦慮的效果更優(yōu)。而右美托咪定作為一種新型藥物，鎮(zhèn)靜效果確切，也有巨大的應(yīng)用潛力。