miR?873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究

張沛榮 梁宇強(qiáng) 黃健宏 梁清

食管癌已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率高于女性且中老年人為其主要發(fā)病人群［1］。由于食管癌發(fā)病早期缺乏特異性癥狀表現(xiàn)，容易被患者忽視，隨著病程時(shí)間的延長(zhǎng)病灶體積不斷增加且腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)遷移，使其預(yù)后隨之下降［2］。手術(shù)為目前臨床治療食管癌的主要手段，但術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，所以預(yù)測(cè)患者術(shù)后是否存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)成為當(dāng)務(wù)之急。微小RNA（microRNA，miR?NA）在細(xì)胞分化、增殖、凋亡等進(jìn)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用［3］。近些年來(lái)與食管癌有關(guān)的miRNA包括miR-122［4］、miR-9［5］。miR-873 為腫瘤細(xì)胞抑制分子，但目前很少有該指標(biāo)與食管癌患者預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道，故本次研究圍繞miR-873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性展開(kāi)探討，內(nèi)容如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意后選取茂名市人民醫(yī)院2018 年4 月-2019 年4 月行手術(shù)治療的36 例食管癌患者為研究對(duì)象，依據(jù)患者預(yù)后分為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組10 例、無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組26例。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組中男7 例、女3 例；年齡25 歲-64歲，平均年齡（44.50±19.50）歲；病程時(shí)間1.5 年-5年，平均病程時(shí)間（3.25±1.75）年；腫瘤直徑：3.5 cm-7.5 cm，平均腫瘤直徑（5.50±2.50）cm；靜脈侵犯：5 例；Edmondson 病理分級(jí)：Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)4 例、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)6 例。無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組中男18 例、女8例；年齡25 歲-65 歲，平均年齡（45.00±20.00）歲；病程時(shí)間2 年-5 年，平均病程時(shí)間（3.50±1.50）年；腫瘤直徑：3.5 cm-8.0 cm，平均腫瘤直徑（5.75±2.25）cm；靜脈侵犯：7 例；Edmondson 病理分級(jí)：Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)19 例、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)7 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診療原則符合《食管癌診療規(guī)范（2018 年版）》［6］；（2）均行手術(shù)治療且資料完整者；（3）術(shù)前均未接受過(guò)放化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出院后失聯(lián)者；（2）術(shù)前預(yù)期生存周期小于3 個(gè)月者；（3）合并其他終末期惡性腫瘤者。兩組食管癌患者性別、年齡、病程時(shí)間、腫瘤直徑相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡性好。

1.2 方法 （1）治療方法所有食管癌患者均接受根治性切除手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)患者病理類型及分期給予相應(yīng)輔助治療（化療、放療、靶向藥物治療）。（2）miR-873 表達(dá)水平檢測(cè)方法于術(shù)前、術(shù)后1 年采集兩組食管癌患者空腹靜脈血3 ml，利用上海儒安生物科技有限公司生產(chǎn)的RNAsimple 總RNA 提取試劑盒對(duì)miR-873 進(jìn)行提取，采用賽默飛世爾科技公司生產(chǎn)的Applied Biosystems 實(shí)時(shí)熒光定量PCR 系統(tǒng)對(duì)其表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定。以U6 作為內(nèi)參，miR-873 表達(dá)水平的Ct 值利用2-△△Ct法分析，重復(fù)測(cè)定3 次并取均值作為最終測(cè)定結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo) 選取miR-873 表達(dá)水平為觀察指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（x ± s）表示，組間以獨(dú)立t 檢驗(yàn)，組內(nèi)以配對(duì)t 檢驗(yàn)，miR-873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性以Spearman 相關(guān)性分析法檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)前、術(shù)后1 年miR-873 表達(dá)水平比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)前、術(shù)后1 年miR?873 表達(dá)水平比較（x ± s）

2.2 miR-873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性 Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果提示：miR-873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后呈正相關(guān)性（P＜0.05）。

3 討 論

我國(guó)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)食管癌高發(fā)國(guó)家之一，早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。然而，目前絕大多數(shù)的食管癌患者一經(jīng)診斷就已經(jīng)處于中晚期，喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，使其預(yù)后大幅降低。即便是接受以手術(shù)為主、放化療或者是靶向治療的輔助治療，但患者仍存在著較高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，所以預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后具有重要意義。miRNA 是目前已知的具有高度保守的核糖核酸，在轉(zhuǎn)錄之后能夠與靶標(biāo)基因MRNA區(qū)末端非編碼區(qū)序列特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)抑制靶標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、降解的目的［7］。目前研究指出，miRNA 在多種惡性腫瘤組織中均存在著異常表達(dá)情形，故通過(guò)對(duì)miRNA 表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定有助于預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后［8］。miR-873 為近期新發(fā)現(xiàn)的miRNA，屬于腫瘤細(xì)胞抑制分子之一，正常生理狀態(tài)下以高表達(dá)呈現(xiàn)，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和遷移。此前發(fā)表的文章證實(shí)，腫瘤組織中的miR-873 表達(dá)水平顯著低于腫瘤旁正常組織，并且表達(dá)水平的高低與Edmondson 病理分級(jí)、有無(wú)靜脈侵犯有關(guān)，Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果提示：miR-873 表達(dá)水平能夠用于食管癌患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.328（0.236-0.497）［9］。本次研究在對(duì)比不同預(yù)后的食管癌患者miR-873 表達(dá)水平后發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后1 年miR-873 表達(dá)水平均較術(shù)前顯著提升，但無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組顯著高于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組，據(jù)此提示miR-873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后存在著密切的關(guān)聯(lián)性。Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果提示：miR-873 表達(dá)水平與食管癌患者預(yù)后呈正相關(guān)性，即：miR-873 表達(dá)水平越高，食管癌患者預(yù)后越好。之所以得出該論斷，本次研究總結(jié)原因如下：miR-873 參與到多種腫瘤生物學(xué)行為的調(diào)控進(jìn)程之中，食管癌作為常見(jiàn)惡性腫瘤類型，浸潤(rùn)、遷移機(jī)制與其他惡性腫瘤存在著高度相似性。食管癌患者術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移既取決于能夠促進(jìn)其轉(zhuǎn)移的基因的激活，又與發(fā)揮抑制作用的基因的失活有關(guān)［10］。一般情況下二者之間維持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。由于食管癌患者普遍處于中晚期，此時(shí)腫瘤細(xì)胞已經(jīng)不僅僅局限于病灶處，而是通過(guò)對(duì)周圍正常器官組織的浸潤(rùn)、隨著血液循環(huán)以及淋巴循環(huán)發(fā)生近端以及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。雖然手術(shù)能夠完整切除病灶，但卻并不能夠徹底殺滅散在的腫瘤細(xì)胞。術(shù)后輔助靶向治療及放化療治療能夠最大程度上殺滅機(jī)體中散在的腫瘤細(xì)胞，卻也不可避免的損傷正常細(xì)胞以及機(jī)體免疫功能［11］。免疫功能的重建往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間，在此過(guò)程中抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、遷移的基因普遍處于受抑制狀態(tài)，而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移的基因卻被激活，由此導(dǎo)致二者之間原有平衡關(guān)系被打破［12］。在本次研究中轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組術(shù)后1 年miR-873 表達(dá)水平明顯較無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組更低，即：部分miR-873 用于抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移而被消耗。由此也提示，在維持食管癌患者機(jī)體內(nèi)在環(huán)境不變的前提下提高miR-873 表達(dá)水平對(duì)于遏制復(fù)發(fā)而言具有較大的意義。

綜上所述，miR-873 表達(dá)水平越高，食管癌患者預(yù)后越好，通過(guò)對(duì)其表達(dá)水平測(cè)定有助于評(píng)估患者預(yù)后。