高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療過程中二次定位必要性研究

呂海鵬，劉曉，胡范祥，趙煥升，王凱，李翊

顱內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞瘤是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率最高、惡性程度最高、死亡率較高、治療效果最差的原發(fā)性腦實(shí)質(zhì)腫瘤，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者(WHO Ⅳ級(jí))，其平均生存時(shí)間僅約1年，文獻(xiàn)報(bào)道其5年生存率也僅9.8%[1]。術(shù)后放療是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的重要治療手段而且通常療程較長[2]，在放療過程中術(shù)后殘腔和水腫帶可能會(huì)發(fā)生改變[3]，如果有改變是否需要修正靶區(qū)，針對(duì)上述問題筆者開展了相關(guān)研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集海軍第九七一醫(yī)院放療科2015年10月至2019年12月收治高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療患者20例的病例資料。其中：男13例，女7例，年齡范圍28～73歲，平均年齡53歲；WHO分級(jí)Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)8例；治療前患者卡氏評(píng)分(KPS)評(píng)分≥70分。

1.2 體位固定及CT、MRI掃描 患者采用仰臥位，雙手置身體兩側(cè)，用頭頸肩熱塑膜固定。使用64排螺旋CT(日本Toshiba公司)，掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流量150 mA，層厚3 mm；采用與CT定位相同的體位進(jìn)行MRI掃描，并對(duì)相同范圍行GE 3.0T MRI增強(qiáng)掃描。層厚6 mm，造影劑為釓雙胺，采集時(shí)間為15 min?；颊咧委?0～13次按上述辦法重新掃描獲取CT和MR圖像，并將所有圖像數(shù)據(jù)傳輸至VARIAN Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)。

1.3 靶區(qū)定義、勾畫和處方劑量 將CT及MRI圖像融合后進(jìn)行靶區(qū)勾畫。靶區(qū)勾畫主要參照EORTC勾畫原則，術(shù)后殘腔(GTV)包括MRI T1增強(qiáng)區(qū)和術(shù)腔，包含術(shù)后殘腔和水腫帶體積(CTV)為GTV外擴(kuò)2 cm并參照RTOG原則盡可能包括瘤周水腫區(qū)；對(duì)于顱骨、腦室、大腦鐮、小腦幕、視器、腦干等一些天然屏障區(qū)域外擴(kuò)0.1 cm。計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume，PTV)外擴(kuò)0.5 cm。勾畫正常腦組織、視神經(jīng)、眼球、視交叉、晶體、腦干等危及器官。處方劑量：PTV為20～26 Gy/10～13次。治療10～13次后按照二次定位獲取的圖像并按上述標(biāo)準(zhǔn)重新勾畫靶區(qū)制定治療計(jì)劃，按照首次治療的處方劑量補(bǔ)至60 Gy。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)采集 利用首次定位獲取的CT-MR配準(zhǔn)圖像和放療醫(yī)生勾畫的靶區(qū)制定治療計(jì)劃。計(jì)劃采用固定野調(diào)強(qiáng)技術(shù)，5～7野非均分照射，射野角度以腫瘤位置和有利于危及器官的保護(hù)作為選擇標(biāo)準(zhǔn)。多葉準(zhǔn)直器(multi-Leaf collimator，MLC)采用sliding window技術(shù)，全部計(jì)劃均在VARIAN Eclipse 13.5上完成。危及器官輻射限量為：晶體Dmax<8 Gy；腦干Dmax<54 Gy；視神經(jīng)Dmax<50 Gy；視交叉Dmax<50 Gy；眼球Dmax<30 Gy計(jì)劃評(píng)估以PTV接受95%處方劑量的照射為標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)劃優(yōu)化過程中，在滿足處方劑量的前提下，危及器官的優(yōu)化參數(shù)能夠滿足限定劑量的就盡可能降低數(shù)值；少數(shù)參數(shù)如晶體或視交叉如距離靶區(qū)太近則適當(dāng)放寬要求。按照上述方法和要求制定第二次定位的放療計(jì)劃，2次治療計(jì)劃總處方劑量為60 Gy。

將首次定位和重新定位修改后的計(jì)劃利用VARIAN Eclipse系統(tǒng)plan sum功能相加得到疊加的計(jì)劃，命名其為PLANsum；將首次定位治療30次不做修改的計(jì)劃命名為PLANonly。利用計(jì)劃系統(tǒng)DVH分別記錄2個(gè)治療計(jì)劃GTV、CTV；5、10、15、20、25、30 Gy等劑量曲線所包繞的正常腦組織，即V5、V10、V15、V20、V25、V30及平均劑量Dmean；視神經(jīng)、視交叉、晶體、眼球最大劑量Dmax；腦干最大劑量Dmax。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 比較PLANsum和PLANonly中獲取的參數(shù)是否存在差異從而說明二次定位是否會(huì)影響靶區(qū)及危及器官的劑量分布。PLANsum和PLANonly中獲取的參數(shù)取平均值，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后殘腔體積和水腫帶體積變化 兩次定位術(shù)后殘腔體積分別為(94.16±35.25)ml和(95.77±36.03)ml，2者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；瘤周水腫帶體積有明顯改變，分別為(225.93±65.68)ml和(186.46±55.78)ml，2者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1及圖1～2。

表1 術(shù)后殘腔體積和水腫帶體積變化(ml，x±s)

注：A為首次定位MR所示殘腔(橙色)，B為第2次定位MR所示殘腔(紅色)圖1 兩次定位MR所示腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后殘腔位置及體積變化

注：左圖紅色輪廓為首次定位MR所示水腫帶范圍，右圖綠色輪廓為第2次定位MR所示水腫帶范圍圖2 兩次定位腦惡性膠質(zhì)瘤周圍水腫帶范圍變化

2.2 正常腦組織受照情況 PLANonly和PLANsum相比正常腦組織低劑量輻射V5、V10、V15基本相同，分別為(83.98±7.94)%和(83.71±8.26)%、(79.22±7.89)%和(78.77±8.37)%、(73.58±9.85)%和(71.11±9.27)%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；V20、V25、V30則變化明顯，分別為(66.79±9.36)%和(59.99±9.80)%、(54.52±12.66)%和(49.87±9.42)%、(43.41±12.71)%和(35.74±10.65)%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 正常腦組織劑量變化情況(%，x±s)

2.3 其他危及器官劑量改變 PLANonly和PLANsum所有的危及器官輻射劑量都有下降的趨勢(shì)，只有一部分危及器官的受照劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如左晶體、右視神經(jīng)、右眼、腦干最大劑量，分別為(7.65±1.61)Gy和(6.65±1.30)Gy、(34.37±8.68)Gy和(28.35±9.63)Gy、(26.98±6.95)Gy和(21.75±5.00)Gy、(56.56±4.83)Gy和(50.73±10.40)Gy，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 危及器官輻射劑量變化情況(Gy，x±s)

3 討論

由于腦膠質(zhì)瘤無包膜以及具有浸潤性生長的生物學(xué)特性，手術(shù)完全切除難度很大，所以腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的預(yù)防照射靶區(qū)較大[4]。而放射線對(duì)術(shù)后殘腔的照射范圍與周圍放射性腦水腫的發(fā)生有密切的關(guān)系。放射治療后，靶區(qū)旁組織的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮均出現(xiàn)不同程度的損傷，但主要以膠質(zhì)細(xì)胞損傷較為明顯，可以造成細(xì)胞性腦水腫。由于血管內(nèi)皮損傷，血腦屏障破壞，引起血漿滲漏，亦可造成血管性腦水腫。放射性腦水腫多為二者的混合性水腫[5]。因此在治療過程中如果監(jiān)測(cè)到殘腔體積的改變并加以調(diào)整就可以降低瘤周水腫的程度。本研究盡管術(shù)后殘腔體積在兩次定位后沒有差別(P>0.05)，但有個(gè)別患者術(shù)后殘腔體積發(fā)生明顯改變，何種原因促使殘腔體積變小還需進(jìn)一步深入研究。

相比于術(shù)后殘腔的鮮有變化，放療期間水腫帶范圍的改變較為明顯(P<0.05)，這與放療期間脫水劑與激素的聯(lián)合[6]使用有關(guān)。如果采用EUROG原則勾畫靶區(qū)，無需考慮水腫帶的變化，如果采用RTOG原則勾畫靶區(qū)，水腫帶范圍的改變使得修改計(jì)劃變得有意義[7]。但運(yùn)用這兩種勾畫原則的大型多中心臨床研究(CENTRIC和RTOG0525)并沒有發(fā)現(xiàn)兩者的PFS或OS存在顯著差異[8-9]。因此本研究根據(jù)病變的位置、水腫帶的大小、術(shù)后殘腔的大小、患者的年齡等因素靈活選擇勾畫方式，并在治療過程中對(duì)瘤周水腫帶及殘腔的變化予以修正。對(duì)比2種治療方案顯示修正靶區(qū)的方案全腦受照劑量不同程度降低，2種方案低劑量輻射范圍大致相同，但是從V5到V15差異呈擴(kuò)大趨勢(shì)；V20、V25、V30則變化明顯，尤其是V30范圍的擴(kuò)大可能會(huì)增加放射性腦損傷的發(fā)生概率。有研究表明，全腦照射30 Gy以下時(shí)血腦屏障的通透性可以修復(fù)，超過30 Gy后則難以修復(fù)。而血腦屏障通透性的不可逆改變就是放射損傷的結(jié)果，也可能是放射后繼發(fā)性腦損傷的原因[10]。由此可見，減少全腦照射劑量，尤其是減少≥30 Gy的照射范圍可以降低放射性腦損傷的發(fā)生概率。另外，腦膠質(zhì)瘤多發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，放療易發(fā)生腦水腫，且與治療容積密切相關(guān)，治療體積越大，放射性腦水腫發(fā)生的概率越大[11]。在治療過程中減少治療體積無疑會(huì)減小放射性腦水腫的發(fā)生機(jī)會(huì)，從而使患者能夠順利的完成放療。

本研究顯示，治療范圍的縮小對(duì)于危及器官的影響常常具有偶然性。危及器官如視神經(jīng)、視交叉、晶體、腦干等都采用零體積-劑量評(píng)價(jià)，這類危及器官的評(píng)價(jià)方式?jīng)Q定了其安全與否和其與照射區(qū)的距離關(guān)系密切。瘤周水腫帶的邊界緊鄰哪個(gè)危及器官，往往就會(huì)對(duì)其受照劑量產(chǎn)生較大負(fù)面影響。如果腦水腫的消退恰好來自這樣的敏感邊界則在首次計(jì)劃時(shí)比較棘手的臨近危及器官在靶區(qū)修正后受照劑量便會(huì)大幅度降低，得到有效保護(hù)。這一現(xiàn)象說明，如果腦膠質(zhì)瘤術(shù)后發(fā)現(xiàn)瘤周水腫帶緊鄰危及器官，在放療進(jìn)程中應(yīng)密切觀察危及器官附近水腫帶的變化，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)及時(shí)修改放療計(jì)劃以更好的保護(hù)危及器官。

總之，由于腦膠質(zhì)瘤放療范圍大，療程長，在整個(gè)治療過程中，尤其是放療前期如果發(fā)現(xiàn)照射區(qū)發(fā)生影像學(xué)變化，應(yīng)考慮及時(shí)修改靶區(qū)，在不遺漏靶區(qū)的前提下盡量減小照射范圍，以提高患者的放療耐受程度和放療后生存質(zhì)量。