有機(jī)三溴化銨在雜環(huán)構(gòu)建反應(yīng)中的研究進(jìn)展

張 琦，李 濤，劉 偉，姚 穎，黃西平

(自然資源部 天津海水淡化與綜合利用研究所，天津 300192)

三溴化物試劑，特別是有機(jī)三溴化銨(OATBs)，近年來(lái)受到了廣泛的關(guān)注。由于OATBs具有結(jié)晶性，通常被稱(chēng)為“固體溴素”，具有運(yùn)輸操作方便、計(jì)量準(zhǔn)確、溫和高效、無(wú)毒無(wú)害、熱穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，與液溴、NBS等傳統(tǒng)的試劑相比具有明顯優(yōu)勢(shì)[1-3]。在過(guò)去幾十年里，科學(xué)家們?cè)贠ATBs的選擇性溴化領(lǐng)域進(jìn)行了深入研究并做了大量富有成效的工作，2016年P(guān)hukan課題組[4]對(duì)以上工作做了系統(tǒng)評(píng)述。近幾年，OATBs在雜環(huán)構(gòu)建領(lǐng)域的應(yīng)用陸續(xù)被報(bào)道，在此基礎(chǔ)上，文章按照不同反應(yīng)類(lèi)型和OATBs在反應(yīng)中的作用機(jī)制進(jìn)行分類(lèi)，介紹了OATBs在雜環(huán)構(gòu)建反應(yīng)中的研究進(jìn)展。

1 噻唑衍生物的制備反應(yīng)

苯并噻唑衍生物不僅廣泛存在于生物有機(jī)和藥物化學(xué)中，還在工業(yè)中作為抗氧化劑、硫化促進(jìn)劑和有機(jī)電致發(fā)光器件中的摻雜劑應(yīng)用。制備該類(lèi)化合物的經(jīng)典方法是Hugerschoff反應(yīng)，但該方法需要使用高毒、易揮發(fā)和強(qiáng)腐蝕性的液溴，造成反應(yīng)操作不便，而且過(guò)量的液溴會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的增加[5]。芐基三甲基三溴化銨(BTMATB)被報(bào)道應(yīng)用于2-氨基苯并噻唑衍生物的制備，該方法較Hugerschoff反應(yīng)操作更加方便，有效降低了生成溴代副產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)(圖1)[6]。

圖1 BTMATB參與苯并噻唑衍生物的制備Fig.1 Preparation of benzothiazole derivatives using BTMATB

2012年，Kumbhare課題組[7]首次應(yīng)用OATB離子液體三溴化1，3-二正丁基咪唑(DBITB)制備了一系列對(duì)稱(chēng)和非對(duì)稱(chēng)的N-雙苯并噻唑衍生物(Eq. 1)。

Laitonjam課題組[8]報(bào)道了一種聚合物負(fù)載的BTMATB，在微波照射條件下，可以在無(wú)溶劑條件下實(shí)現(xiàn)將N-取代芳基硫脲轉(zhuǎn)化為2-(N-芳胺)-苯并噻唑(Eq. 2)，該方法較乙腈作為溶劑的反應(yīng)具有產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短和環(huán)境友好等優(yōu)勢(shì)。

利用1-芐基-4-氮雜-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷三溴化物(BDABCOTB)與硫代苯甲酰苯胺衍生物反應(yīng)可以制備相應(yīng)的2-芳基苯并噻唑衍生物(Eq. 3)。該反應(yīng)是制備在兩個(gè)芳環(huán)上具有不同取代基的2-芳基苯并噻唑衍生物的實(shí)用方法[5]。

以聚乙二醇600(PEG-600)作為溶劑，在四丁基三溴化銨(TBATB)作用下，3-乙?；愣顾嘏c芳基硫脲在室溫條件下反應(yīng)可以得到香豆素噻唑衍生物(Eq. 4)。該方法與著名的Hantzsch噻唑合成反應(yīng)效果相當(dāng)，但反應(yīng)更加溫和、高效、易于操作，實(shí)現(xiàn)了香豆素噻唑衍生物的一鍋法制備[9]。

Patel課題組[10]利用1，2-二吡啶二三溴化乙烷(DPTBE)實(shí)現(xiàn)了一鍋法制備噻唑-2-亞胺衍生物，該方法可應(yīng)用于多種對(duì)稱(chēng)或非對(duì)稱(chēng)的1，3-二取代硫脲與各類(lèi)羰基化合物(烷基酮、芳基酮和甾酮)的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱(chēng)1，3-二取代硫脲反應(yīng)產(chǎn)物的區(qū)域選擇性取決于硫脲NH質(zhì)子的酸性，而對(duì)稱(chēng)1，3-二取代硫脲反應(yīng)產(chǎn)物的區(qū)域選擇性則取決于羰基化合物的區(qū)域選擇性溴化反應(yīng)。噻唑-2-亞胺衍生物的形成機(jī)理如圖2所示。

圖2 噻唑-2-亞胺衍生物的生成機(jī)理Fig.2 Formation mechanism of thiazole-2-imine derivatives

DPTBE還可以實(shí)現(xiàn)異硫氰酸苯酯與臨氨基硫酚反應(yīng)一鍋法高產(chǎn)率制備相應(yīng)的苯并噻唑衍生物。當(dāng)反應(yīng)底物臨氨基硫酚改變?yōu)榕R氨基苯酚、鄰苯二胺和臨氨基芐醇時(shí)，對(duì)應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物分別為苯并惡唑衍生物、苯并咪唑衍生物和苯并惡嗪衍生物。該反應(yīng)避免了有毒重金屬和昂貴試劑的使用，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，產(chǎn)物易于分離和提純，是一種一鍋法制備N(xiāo)、O、S五六元雜環(huán)化合物的實(shí)用方法(圖3)[11]。

圖3 DPTBE參與的N、O、S五六元雜環(huán)的制備反應(yīng)Fig.3 Synthesis of N、O、S five six membered heterocycles using DPTBE

2 1，2，4-噻二唑衍生物的制備反應(yīng)

1，2，4-噻二唑衍生物是一類(lèi)具有生物活性的物質(zhì)，由于廣泛應(yīng)用于生物有機(jī)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，其合成制備多年來(lái)一直受到持續(xù)的關(guān)注。該類(lèi)精細(xì)化學(xué)品的制備通常涉及有毒、腐蝕性試劑的使用。BDABCOTB[12]和三溴化戊基吡啶(PPTB)[13]被報(bào)道應(yīng)用于硫代芳基甲酰胺的二聚反應(yīng)來(lái)制備了3，5-二取代的1，2，4-噻二唑衍生物。PPTB作為一種室溫下的離子液體，可以發(fā)揮作為反應(yīng)溶劑和試劑的雙重作用，其參與的反應(yīng)具有條件溫和、速度快、產(chǎn)率高等優(yōu)勢(shì)并且該試劑能夠方便的再生并重復(fù)利用。反應(yīng)機(jī)理如圖4所示。

圖4 PPTB參與的硫代苯甲酰胺二聚反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Mechanism of dimerization of thiobenzamide with PPTB

3 催化縮合反應(yīng)

由于磁性納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)外部磁鐵方便的回收利用，避免了傳統(tǒng)的過(guò)濾和離心過(guò)程，因此是催化劑的理想載體。OATBs催化劑的回收利用是制約其在精細(xì)化工領(lǐng)域應(yīng)用的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。近年來(lái)，研究學(xué)者相繼報(bào)道了Fe3O4磁性納米顆粒(Fe3O4NP)負(fù)載的OATBs催化劑，并將其應(yīng)用于醛酮與胺類(lèi)的縮合反應(yīng)中，成功地制備了咪唑、噻吩、嘧啶等五六元雜環(huán)化合物(圖5)[14-15]。該類(lèi)催化劑具有綠色、經(jīng)濟(jì)、高效、穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)單和可重復(fù)利用等特點(diǎn)，在精細(xì)化工領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

圖5 OATBs磁性納米顆粒催化雜環(huán)構(gòu)建反應(yīng)Fig.5 Heterocyclic construction catalyzed by OATBs magnetic nanoparticles

2017年，BTMATB被報(bào)道用于催化芳香醛和萘酚的縮合反應(yīng)，反應(yīng)在微波照射下無(wú)需溶劑即可高產(chǎn)率的制備二苯并氧雜蒽衍生物(Eq. 5)[16]。該方法反應(yīng)效率高，后處理簡(jiǎn)單，是一種綠色的制備工藝。

4 多組分反應(yīng)

最近，多組分反應(yīng)(MCRs)受到來(lái)自世界各地的精細(xì)化工領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注，因?yàn)槠淇梢酝ㄟ^(guò)較容易獲得的起始原料實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。該類(lèi)反應(yīng)具有高原子經(jīng)濟(jì)性和高反應(yīng)效率，無(wú)需復(fù)雜的提純以及保護(hù)—去保護(hù)步驟，是雜環(huán)化合物制備的重要方法[17]。

2010年，Khan課題組[17]報(bào)道了利用芳香醛、胺和1，3-二羰基化合物通過(guò)MCRs在TBATB催化下制備多官能團(tuán)哌啶衍生物的方法(Eq.6)。2016年，Paul課題組[18]將OATB負(fù)載在α-Fe2O3納米顆粒上，制備了磁性納米顆粒催化劑α-Fe2O3-BIMTB。該催化劑在同等反應(yīng)條件下亦可完成上述制備哌啶衍生物的MCRs，相比TBATB具有可回收利用的特點(diǎn)。

傳統(tǒng)咪唑衍生物的合成具有反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低、后處理復(fù)雜以及需要使用有毒昂貴的酸性催化劑和極性溶劑等缺點(diǎn)。2014年，三溴化聚乙烯吡咯烷酮(PVPTB)被報(bào)道應(yīng)用于無(wú)溶劑MCRs制備咪唑衍生物，反應(yīng)底物為二苯乙二酮、芳香醛、芳香胺和醋酸銨，該方法克服了傳統(tǒng)制備方法的局限，是對(duì)現(xiàn)有咪唑合成方法有價(jià)值的補(bǔ)充(Eq.7)[19]。

Hajjami課題組[20]制備了一種新型納米磁性Fe3O4負(fù)載的四乙基二亞乙基三胺三溴化物催化劑(Fe3O4NPs-TEDETATB)，并將其應(yīng)用于MCRs，成功合成了一系列多氫喹啉衍生物。2017年，Shiri課題組[21]對(duì)Fe3O4NPs-TEDETATB催化劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，在結(jié)構(gòu)中引入了芐基，優(yōu)化后的催化劑(Fe3O4NPs-HBDETATB)不僅可以實(shí)現(xiàn)上述多氫喹啉衍生物的無(wú)溶劑MCRs制備，還可以催化Knoevenagel水相縮合反應(yīng)，反應(yīng)更加綠色、高效(圖6)。

圖6 納米磁性Fe3O4負(fù)載的OATBs催化多氫喹啉衍生物的制備和Knoevenagel水相縮合反應(yīng)Fig.6 Preparation of polyhydroquinoline derivatives and Knoevenagel condensation in water catalyzed by OATBs supported on nano magnetic Fe3O4

TBATB不僅可以催化哌啶衍生物的MCRs制備，還可以應(yīng)用于催化多氫喹啉衍生物的MCRs制備。該反應(yīng)底物為芳香醛、3-氨基香豆素和2-萘酚或1，3二酮，值得注意的是，在反應(yīng)的過(guò)程中，形成了三個(gè)新的σ鍵(兩個(gè)C-C和一個(gè)C-N)和一個(gè)立體中心(圖7)[22]。

5 螺環(huán)制備反應(yīng)

螺環(huán)骨架的構(gòu)建在手性配體和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。Sarkar課題組[24]利用苯基三甲基三溴化銨(PTMATB)以酚類(lèi)為原料制備了一系列不同結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物(圖8)。該研究首次將PTMATB作為脫芳構(gòu)化的有效試劑，實(shí)現(xiàn)了從平面萘酚和苯酚非對(duì)映選擇性地合成螺—呋喃—萘醌和氧雜環(huán)己螺二烯酮。該方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，底物適用范圍廣，避免了在脫芳構(gòu)化反應(yīng)中常見(jiàn)的聚合副反應(yīng)，是構(gòu)建螺環(huán)骨架的可靠解決方案。

圖8 PTMATB參與的螺環(huán)構(gòu)建反應(yīng)Fig.8 Spiro construction reactions involved PTMATB

6 結(jié)語(yǔ)

總之，OATBs由于其易于制備純化、操作簡(jiǎn)便、穩(wěn)定性強(qiáng)、種類(lèi)豐富并且結(jié)構(gòu)多種多樣，在雜環(huán)構(gòu)建領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。隨著研究的不斷拓展和綠色化學(xué)理念的深入人心，更多高效、綠色的OATBs雜環(huán)構(gòu)建反應(yīng)體系將會(huì)不斷地被開(kāi)發(fā)出來(lái)，促進(jìn)精細(xì)化工的繁榮發(fā)展。