香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備方法研究

劉澤宇，閻峰，關(guān)瑾，段文龍，申月

香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備方法研究

劉澤宇，閻峰，關(guān)瑾，段文龍，申月

（沈陽化工大學(xué)，遼寧 沈陽 110142）

王朝酮是一種類似于格蓬香同時(shí)具有菠蘿的青香及風(fēng)信子香氣的香料，4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮是合成王朝酮的重要中間體。目前合成此中間體多以有劇毒的甲基乙烯基酮作為原料，違背了綠色化學(xué)的原則。本實(shí)驗(yàn)對此路線進(jìn)行了優(yōu)化，以二乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛、丙酮為起始原料，替代了有劇毒的甲基乙烯基酮，經(jīng)曼尼希反應(yīng)合成4-二乙氨基-2-丁酮，再與異丁醛進(jìn)行邁克爾加成成功制備目標(biāo)產(chǎn)物，并且優(yōu)化了反應(yīng)條件（反應(yīng)溫度、反應(yīng)物投料比和反應(yīng)時(shí)間）。結(jié)果表明：當(dāng)4-二乙氨 基-2-丁酮和異丁醛的投料比為1∶1.2、反應(yīng)時(shí)間為8 h、反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí)，4,4-二甲基-2-環(huán)己 烯-1-酮的產(chǎn)率可達(dá)83%。

王朝酮中間體；4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮；曼尼希反應(yīng)；邁克爾加成

王朝酮是一種杰出而獨(dú)特的香料，它擁有風(fēng)信子、格蓬和菠蘿的清香，其香味十分強(qiáng)烈，具有杰出的擴(kuò)散力、高度的持久性、極佳的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。目前王朝酮廣泛應(yīng)用于日?；瘖y品的香精配方中，不僅可以稀釋后直接用于香水配方，而且可用于其他的香料特制品中[1-2]。

我國自新中國成立以后，在香料合成方面已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，一方面大大緩解了我國對于香料的需求，另一方面在我國的香料進(jìn)出口貿(mào)易方面也提供了有力的支持。然而，和西方的發(fā)達(dá)國家相比，我國在香料合成的種類、產(chǎn)量等方面還有很大差距，所以需要科研工作者共同努力來推動我國合成香料事業(yè)的發(fā)展。

目前合成4,4-二甲基-2環(huán)己烯-1-酮的路線如圖1所示。

圖1 目前4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備路線

此路線需要以甲基乙烯基酮和異丁醛為起始底物[3-8]，甲苯作為溶劑，在濃硫酸催化下合成4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮。此路線的缺點(diǎn)在于原料甲基乙烯基酮有劇毒，對環(huán)境和人體污染較大；此外，用甲苯作為溶劑，后處理很難進(jìn)行，加大了對產(chǎn)物分離提純的難度，所以對此路線進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)了如圖2所示的合成路線。第一步由丙酮、多聚甲醛、二乙胺鹽酸鹽為起始底物，在鹽酸的催化作用下合成4-二乙氨基-2-丁酮，再與異丁醛在堿性條件下進(jìn)行羥醛縮合合成4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮。此方法完全避免了毒性較大的甲基乙烯基酮和甲苯的使用，路線簡單，條件溫和且容易提純。

圖2 本文設(shè)計(jì)的4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

Nicolet6700傅里葉變換紅外光譜儀，Bruker500核磁共振儀，Agilent1260高效液相色譜儀。二乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛、丙酮、異丁醛等，均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 4-二乙氨基-2-丁酮的合成

在三口瓶中加入11 g二乙胺鹽酸鹽（100 mmol），4.2 g多聚甲醛（140 mmol），38 mL丙酮（500 mmol），2滴濃鹽酸及60 mL甲醇，不斷進(jìn)行攪拌，升溫至65 ℃，回流反應(yīng)10 h。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中緩慢滴加20%的NaOH溶液30 mL，攪拌0.5 h。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取三次（40 mL×3），合并有機(jī)層，再用 30 mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除甲醇，然后用油泵進(jìn)行減壓蒸餾（4~8 mm），收集63~66 ℃的餾分，得到無色透明溶液13.36 g，收率93.7%。

1.2.2 4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的合成

在三口瓶中加入14.34 g 4-二乙氨基-2-丁酮（100 mmol），7.2 g異丁醛（100 mmol），50 mL乙醇，在室溫下緩慢滴加4 mol·L-1的NaOH溶液30 mL，滴加完成后，升溫至80 ~90 ℃，回流反應(yīng)8 h。氣相檢測反應(yīng)完畢后，蒸去乙醇溶劑，控溫在5 ~10 ℃向殘留母液中滴加10%的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃?。?0 mL×3），合并有機(jī)層后用飽和食鹽水洗滌，萃取完后飽和食鹽水再用乙酸乙酯萃取一次（40 mL），無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙醇溶劑，回收乙酸乙酯。得到的油狀液體過硅膠柱提純，洗脫劑用(乙酸乙酯)∶(正己烷)=1∶10，得到黃色液體4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮 8.92 g，收率83%。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 紅外光譜

圖3為4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的紅外光譜圖。

圖3 4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的紅外光譜圖

由圖3可知，3 048 cm-1附近為碳碳雙鍵中C—H鍵的伸縮振動的吸收峰；2 955、2 868 cm-1附近分別為—CH3中C—H鍵的不對稱伸縮振動吸收峰和對稱伸縮振動吸收峰；1 712 cm-1附近為羰基的伸縮振動吸收峰；1 667 cm-1附近為碳碳雙鍵的伸縮振動吸收峰。

從此紅外光譜可看出該物質(zhì)含有甲基、亞甲基、碳碳雙鍵和羰基等官能團(tuán)，與目標(biāo)產(chǎn)物中間體 4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的結(jié)構(gòu)相符。

2.1.2 核磁共振氫譜

圖4為4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的共振氫譜圖。1H NMR (500 MHz, CDCl3)6.66 (d,= 10.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.47~2.40 (m, 2H), 1.87 (t,= 6.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)。

圖4 4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的共振氫譜圖

2.2 不同變量對收率的影響

2.2.1 反應(yīng)物投料比對4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響

探究反應(yīng)物投料比對4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表1所示。

表 1 反應(yīng)物投料比對4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響

由表1可知，隨著丙酮和二乙胺鹽酸鹽的投料比增大時(shí)，4-二乙氨基-2-丁酮的產(chǎn)率也在逐步增加，由于此反應(yīng)中，丙酮和二乙胺鹽酸鹽的量都在不斷被消耗，增大其中一種反應(yīng)物的量會使得反應(yīng)向正向移動，最終產(chǎn)物的產(chǎn)率也會增加。未將多聚甲醛和二乙胺鹽酸鹽的量作為參照，是因?yàn)檫@兩者均為固體，如果加入量過多，可能會出現(xiàn)二乙胺鹽酸鹽和多聚甲醛溶解不完全，導(dǎo)致參與反應(yīng)的量減少，進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析。當(dāng)丙酮和二乙胺鹽酸鹽的投料比為5∶1，此反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)到93.7%，繼續(xù)增加丙酮的用量，產(chǎn)率也會有所上升，但是漲幅甚微。綜合考慮，為了節(jié)省反應(yīng)的用料成本，最優(yōu)的投料比可以定為丙酮∶二乙胺鹽酸鹽=5∶1。

2.2.2 反應(yīng)溫度對4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響

探究反應(yīng)溫度對 4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表2所示。

由表2可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，4-二乙氨基-2-丁酮的產(chǎn)率也隨之上升，但是當(dāng)溫度達(dá)到80 ℃時(shí)，產(chǎn)率突然降低至17.6%。結(jié)合二乙胺鹽酸鹽在甲醇中的溶解度和實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可知，當(dāng)溫度過高時(shí)，反應(yīng)液中溶解的二乙胺鹽酸鹽會隨著溶液的揮發(fā)進(jìn)入冷凝管，最后凝固成固體顆粒附著在冷凝管上，導(dǎo)致參與反應(yīng)的二乙胺鹽酸鹽的量減少，最終產(chǎn)率也大大降低。所以，反應(yīng)的溫度控制在65 ℃最佳。

2.2.3 反應(yīng)時(shí)間對4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響

探究反應(yīng)時(shí)間對 4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表3所示。

表3 反應(yīng)時(shí)間對4-二乙氨基-2-丁酮產(chǎn)率的影響

反應(yīng)時(shí)間主要是通過薄層層析進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過8 h之后，薄層層析只能監(jiān)測到產(chǎn)物這一個(gè)點(diǎn)，說明反應(yīng)時(shí)間超過8 h后，反應(yīng)物已經(jīng)完全消耗完。此外，由表3可以得知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，4-二乙氨基-2-丁酮的產(chǎn)率逐漸增加，但反應(yīng)時(shí)間不能過長，過長會導(dǎo)致有副產(chǎn)物的生成。綜上可得，此反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間應(yīng)該控制在10~12 h左右。

2.2.4 反應(yīng)物投料比對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響

探究反應(yīng)物投料比對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 反應(yīng)物投料比對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的產(chǎn)率影響

由表4可知，當(dāng)投入異丁醛稍過量時(shí)，4,4-二甲基環(huán)己烯酮的產(chǎn)率升高，更加有利于反應(yīng)的進(jìn)行，但是繼續(xù)增大異丁醛的用量時(shí)，產(chǎn)率反而降低。這是因?yàn)楫惗∪陨戆l(fā)生醛醛縮合，使副產(chǎn)物增加，從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低。所以，4-二乙氨基-2-丁酮和異丁醛的投料比應(yīng)該控制在1∶1.2左右。

2.2.5 反應(yīng)溫度對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響

探究反應(yīng)溫度對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表5所示。

表5 反應(yīng)溫度對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響

由表5可知，隨著反應(yīng)溫度的增加，4,4-二甲基環(huán)己烯酮的產(chǎn)率是逐漸增加的，但當(dāng)溫度升至90 ℃時(shí)，產(chǎn)率出現(xiàn)下降。產(chǎn)生這種情況的原因是由于異丁醛的沸點(diǎn)為64 ℃，溫度過高，會導(dǎo)致異丁醛還未冷凝就以直接氣化揮發(fā)出去，從而導(dǎo)致參與反應(yīng)的異丁醛量減少，產(chǎn)率降低。所以，此反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度在70 ~80 ℃左右。

2.2.6 反應(yīng)時(shí)間對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響

探究反應(yīng)時(shí)間對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響，結(jié)果如表6所示。

反應(yīng)時(shí)間同樣是以薄層層析監(jiān)測進(jìn)行確定，結(jié)合表6可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的產(chǎn)率呈上升趨勢，本文只測試到反應(yīng)時(shí)間為8 h，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間可能會有副反應(yīng)產(chǎn)生，所以此反應(yīng)的最佳反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為7~8 h。

表6 反應(yīng)時(shí)間對4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮產(chǎn)率的影響

3 結(jié) 論

本文對香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，以二乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛和丙酮為原料，替代有劇毒的甲基乙烯基酮，先經(jīng)過曼尼希反應(yīng)得到4-二乙氨基-2-丁酮，進(jìn)一步與異丁醛進(jìn)行邁克爾加成成功制備香料王朝酮中間體4,4-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮，并通過IR和1H NMR對產(chǎn)物進(jìn)行表征。該路線具有條件溫和，成本較低，便于提純的優(yōu)點(diǎn)。

之后分別對兩步反應(yīng)進(jìn)行條件實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明第一步曼尼希反應(yīng)的最佳條件為丙酮和二乙胺鹽酸鹽投料比為5∶1，反應(yīng)溫度為65 ℃，反應(yīng)時(shí)間為10~12 h，產(chǎn)率可達(dá)93.7%；第二步邁克爾加成 4-二乙氨基-2-丁酮和異丁醛的投料比為1∶1.2，反應(yīng)時(shí)間為8 h，反應(yīng)溫度為80 ℃最佳，總產(chǎn)率可提升至83%，相較于其他路線產(chǎn)率有一定的提升，為香料王朝酮的制備提供了良好的指導(dǎo)。

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Study on the Preparation Method of 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one

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（Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang Liaoning 110142, China）

Dynascone is a kind of spice that is similar to Gapeng and has the fragrance of pineapple and hyacinth. 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one is an important intermediate for the synthesis of dynascone. At present, most of the synthesis methods of this intermediate use highly toxic methyl vinyl ketone as a raw material, which violates the principles of green chemistry. In this experiment, this route was optimized. Using diethylamine hydrochloride, paraformaldehyde, and acetone as starting materials, instead of the highly toxic methyl vinyl ketone, 4-diethylamino-2-butanone was synthesized by Mannich reaction, and then the target product was successfully prepared by Michael addition with isobutyraldehyde. The route is simple and environmentally friendly. In addition, the reaction conditions (reaction temperature, reactant feed ratio and reaction time) were optimized. The results showed that the feed ratio of 4-diethylamino-2-butanone and isobutyraldehyde was 1∶1.2, the reaction time was 8 h, and the reaction temperature was 80 ℃, the yield of 4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-one reached 83%.

Dynasconeintermediate, 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-one;Mannich reaction; Michael addition reaction

2020-10-22

劉澤宇（1997-），男，河南省信陽市人，碩士研究生，就讀于沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程專業(yè)，研究方向：精細(xì)化學(xué)品合成。

閻峰（1965-），男，教授，博士，研究方向：精細(xì)化學(xué)品合成。

TQ655

A

1004-0935（2021）03-0306-04