196例兒童抗癲癇藥物高敏反應(yīng)綜合征臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

唐美珍，馮煥村

(南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東廣州 510000)

癲癇是兒童時(shí)期常見的由腦功能紊亂所致的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，影響兒童的正常發(fā)育和心理健康?？拱d癇藥物(AEDs)是癲癇患兒最主要臨床治療手段，但AEDs都會(huì)引起不同程度的不良反應(yīng)和毒副作用，特別是芳香族AEDs，其過敏反應(yīng)通常引起抗癲癇藥高敏反應(yīng)綜合征(AHS)，嚴(yán)重的AHS將導(dǎo)致肝損害、斯-瓊綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)等，引起并發(fā)癥，病死率較高?，F(xiàn)收集國內(nèi)外公開發(fā)表的抗癲癇藥物在兒童臨床治療中致高敏反應(yīng)的文獻(xiàn)，對(duì)患兒抗癲癇藥物高敏反應(yīng)綜合征的臨床特點(diǎn)及規(guī)律進(jìn)行分析。

1 資料來源

利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Elsevier SDOL等數(shù)據(jù)庫，以“抗癲癇藥物”“高敏反應(yīng)”“兒童”“anticonvulsant hypersensitivity syndrome”“AHS”“antiepileptic drugs”“AEDs”“children”等作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，查閱國內(nèi)外公開報(bào)道的AEDs導(dǎo)致患兒AHS病例。納入研究的文獻(xiàn)包括：(1)AHS個(gè)案病例文獻(xiàn)，包含對(duì)患兒性別、年齡、AEDs種類、高敏綜合征發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等描述的個(gè)案病例文獻(xiàn)。(2)AHS回顧性分析文獻(xiàn)：對(duì)涉及系列AHS患兒病例進(jìn)行研究分析的文獻(xiàn)報(bào)道，并排除資料不全的、重復(fù)及二次文獻(xiàn)報(bào)道的AHS患兒病例。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

檢索并篩選出包含196例的AHS患兒病例，分析患兒性別、年齡、過敏發(fā)生時(shí)間、抗癲癇藥物種類、臨床表現(xiàn)等信息。

196例患兒中，男111例，女85例，男女比例為1.3∶1，年齡最小2個(gè)月，最大17歲，平均6.5歲。患兒服用AEDs導(dǎo)致AHS的潛伏期為1～90 d，平均時(shí)間為23 d。兒童AHS的致敏藥物以苯巴比妥(31.63%)、卡馬西平(35.71%)、苯妥英鈉(16.32%)為主，其次為拉莫三嗪(5.10%)、丙戊酸鈉(4.08%)、奧卡西平(3.06%)。6例患兒聯(lián)用AEDs導(dǎo)致兒童AHS。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)

AHS患兒臨床表現(xiàn)為皮疹(95.70%)、發(fā)熱(95.93%)、伴淋巴結(jié)腫大(68.35%)、肝受損(59.89%)、血液系統(tǒng)異常(57.86%)及腎功能異常(21.21%)。重癥AHS患兒的病情不能得到有效緩解，皮膚或黏膜損傷加劇，導(dǎo)致大面積皮膚表面松解、壞死、脫落、出血等癥狀，導(dǎo)致SJS，甚至TEN。見表1。

表1 兒童AHS致敏藥物、臨床表現(xiàn)及治療情況

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

AHS患兒及時(shí)停用致敏AEDs，并根據(jù)患兒癲癇控制情況，換用其他種類的AEDs來控制癲癇發(fā)作。芳香族抗癲癇藥導(dǎo)致的兒童AHS臨床上一般改用非芳香族AEDs。糖皮質(zhì)激素作為治療AHS的有效手段，在臨床上有利于改善過敏臨床癥狀。重癥AHS患兒采用激素聯(lián)合靜脈免疫球蛋白(IVIG)治療，均出現(xiàn)較好的療效。王濤等[6]發(fā)現(xiàn)重癥AHS患兒采用激素及IVIG臨床治療肝功無好轉(zhuǎn)，采用血液凈化輔助治療20 d炎癥指標(biāo)正常，29 d肝功好轉(zhuǎn)。此外，針對(duì)部分患者出現(xiàn)內(nèi)臟損傷程度，應(yīng)采用護(hù)肝、護(hù)腎、護(hù)心及營養(yǎng)支持等輔助治療。

2.4 死亡病例報(bào)道

邱立等[7]報(bào)道1例重癥AHS患兒服用苯巴比妥致發(fā)熱、皮疹后，再次服用苯巴比妥，皮疹加重導(dǎo)致TEN，引發(fā)感染、器官衰竭、電解質(zhì)紊亂等致死亡。仝運(yùn)琴等[8]報(bào)道1例患兒誤服滅鼠藥后，服用苯巴比妥緩解頻繁驚厥，導(dǎo)致高熱和皮疹，被誤診為川崎病，未及時(shí)停用致敏AEDs，致病情加重，搶救無效死亡。上述2例AHS兒童死亡病例均為出現(xiàn)AHS相關(guān)癥狀時(shí)，未及時(shí)停用致敏AEDs，導(dǎo)致病情加重死亡。AEDs所致重癥藥疹大多發(fā)生在患者出現(xiàn)藥疹后，未及時(shí)準(zhǔn)確診斷病因，仍繼續(xù)使用致敏抗癲癇藥物，再基于患兒高敏體質(zhì)特征、人類白細(xì)胞抗原基因(HLA)分型等因素，輕型藥疹將有可能進(jìn)一步發(fā)展為重癥SJS及TEN，甚至危及生命[9-10]。

3 討論

3.1 發(fā)生機(jī)制

AEDs是引發(fā)AHS的基礎(chǔ)，但其發(fā)病機(jī)制尚未定論。目前機(jī)制研究包括：(1)HLA基因型在芳香族AEDs引發(fā)AHS具有重要作用。Chung W H等[11]研究表明，HLA-B*1502與苯妥英鈉、卡馬西平高敏致SJS/TEN有密切關(guān)聯(lián)；Kim S H等[12]研究發(fā)現(xiàn)HLA-B*1511是卡馬西平高敏致的SJS的危險(xiǎn)基因；Shi Y W等[13]研究揭示HLA-A*2402與卡馬西平、拉莫三嗪及苯巴比妥高敏致SJS密切相關(guān)。(2)代謝酶的缺乏。芳香族AEDs均含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，具有相似代謝、免疫途徑。由于AHS患兒缺乏環(huán)氧化物水解酶，導(dǎo)致具有毒性的芳香烴氧化物(卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥通過細(xì)胞色素P450酶系氧化而成)分解受阻，造成細(xì)胞死亡，激發(fā)免疫應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致皮損的發(fā)生[14]。(3)抗癲癇藥物聯(lián)用。拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥可增加AHS發(fā)生的概率，與丙戊酸鈉和拉莫三嗪競爭谷胱甘肽轉(zhuǎn)換酶，導(dǎo)致毒性代謝物增加，從而誘發(fā)AHS[15]。(4)病毒感染。AHS的發(fā)生與潛伏的人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)被激活相關(guān)，HHV-6的活化導(dǎo)致AHS臨床表現(xiàn)的再次加重[16]。(6)部分AEDs(如拉莫三嗪、奧卡西平等)靜脈輸液滴注速度過快，也增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

3.2 臨床特點(diǎn)

196例服用AEDs所致AHS兒童病例中，男性多于女性。芳香族AEDs導(dǎo)致兒童AHS占比>90%，其中卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥引發(fā)患兒AHS的概率較高；非芳香族AEDs丙戊酸鈉、托吡酯導(dǎo)致的患兒AHS也偶有發(fā)生。

AEDs導(dǎo)致兒童AHS綜合征主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和內(nèi)臟損害三聯(lián)征。AHS從抗癲癇首次用藥到發(fā)病的時(shí)間跨度較大，大部分發(fā)生在服藥后的3～4周之間，臨床主要表現(xiàn)：(1)持續(xù)性發(fā)熱。幾乎所有病例在皮疹出現(xiàn)前后均有發(fā)熱現(xiàn)象。(2)AHS引發(fā)的皮疹主要以紅色斑丘疹、粟粒樣皮疹及皰疹為主，大部分伴有瘙癢，皮疹一般從面部開始，逐漸發(fā)展至軀干、四肢，部分患兒伴有口腔黏膜破潰、會(huì)陰皮膚破潰、眼結(jié)膜充血等現(xiàn)象。(3)兒童AHS伴有肝受損、腎受損及血液系統(tǒng)異常等內(nèi)臟損害特征，肝損傷的臨床表現(xiàn)為肝臟腫大、肝功能異常，腎受損臨床表現(xiàn)為尿潛血、尿蛋白，血液系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞升高、中性粒細(xì)胞異常、血小板減少、貧血等。兒童AHS也可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)受損和甲狀腺激素水平異常，出現(xiàn)咳嗽、肺部啰音等癥狀。

196例AHS患兒中，非芳香族AEDs致敏7例，分別為丙戊酸鈉6例和托吡酯過敏1例。除出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等臨床癥狀外，還伴隨厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等消化系統(tǒng)及手足麻木顫抖、站立不穩(wěn)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受限等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。與傳統(tǒng)的芳香族AEDs致敏臨床表現(xiàn)相比，非芳香族AEDs導(dǎo)致的兒童AHS臨床癥狀相對(duì)較輕，受累系統(tǒng)和器官較少，易于康復(fù)。

3.3 治療與轉(zhuǎn)歸

兒童AHS治療關(guān)鍵在于及早識(shí)別，及時(shí)停用致敏AEDs。針對(duì)輕癥AHS患兒，通過停用或換用致敏AEDs、退熱等措施，臨床癥狀得到緩解。重癥AHS患兒，要根據(jù)病情進(jìn)展來決定調(diào)整AEDs，是否采用IVIG和激素進(jìn)行聯(lián)合治療。

3.3.1 調(diào)整AEDs 患兒發(fā)生AHS時(shí)，為避免停用AEDs導(dǎo)致癲癇發(fā)作加重，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)癲癇控制情況決定停用或換用AEDs[17]。由于芳香族AEDs均含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，可引起高頻交叉過敏反應(yīng)?；純撼霈F(xiàn)芳香族抗癲癇藥物導(dǎo)致AHS，臨床上可采用安全性更高的苯二氮類等抗癲藥物進(jìn)行替代。Yang C Y等[18]研究表明，芳香族AEDs導(dǎo)致患者發(fā)生AHS時(shí)，也可采用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯等非芳香族AEDs進(jìn)行替換。應(yīng)引起注意的是，丙戊酸鈉也存在致敏風(fēng)險(xiǎn)，其中間代謝產(chǎn)物4-烯-丙戊酸與體內(nèi)大分子結(jié)合，形成共價(jià)復(fù)合物抗原，從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)[19];針對(duì)低齡嬰幼兒，服用丙戊酸鈉易導(dǎo)致肝功能受損。因此，在臨床換用丙戊酸鈉控制癲癇時(shí)，需進(jìn)行肝功能檢查，必要時(shí)減少藥物劑量及護(hù)肝藥物治療[20]。

3.3.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 針對(duì)重癥AHS患兒，應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素治療。兒童糖皮質(zhì)激素臨床使用應(yīng)注意以下方面：(1)AHS患兒年齡越小，臨床治療使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，其每公斤體質(zhì)量所對(duì)應(yīng)的激素使用量要更大。(2)根據(jù)病情進(jìn)展情況(皮疹轉(zhuǎn)歸、黏膜受累、是否感染、聯(lián)合IVIG次數(shù)等)在1周后考慮第一次對(duì)糖皮質(zhì)激素減量，首次激素使用劑量較大，第一次可以減少為原劑量的50%，后續(xù)每次減量一般不超過減量前的20%。(3)長時(shí)間糖皮質(zhì)激素用藥抑制兒童生長發(fā)育，臨床盡量采用短效及中效制劑，減輕激素對(duì)兒童下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用，糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間<10 d無須減量，可以直接停藥。(4)兒童免疫功能尚未發(fā)育完善，糖皮質(zhì)激素可影響抗體產(chǎn)生，有可能誘發(fā)減毒疫苗感染，在兒童免疫接種時(shí)期應(yīng)特別留意?；谑褂锰瞧べ|(zhì)激素存在抑制患兒生長發(fā)育、激活潛伏病毒、帶來消化道不適等風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床使用激素時(shí)須掌握用藥適應(yīng)證、劑型劑量等，避免濫用。本研究中國內(nèi)和國外兒童AHS的臨床病例中激素使用對(duì)比發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)臨床醫(yī)師在患兒AHS臨床治療中，更依賴糖皮質(zhì)激素。

3.3.3 IVIG的應(yīng)用 臨床普遍認(rèn)可重型藥疹兒童應(yīng)用IVIG可取得較好的療效。在兒童AHS病程初期，及早采用IVIG治療，可有效阻斷藥疹的繼續(xù)發(fā)展，促使表皮細(xì)胞再生，縮短患兒的住院時(shí)間，聯(lián)合用藥治療還可降低糖皮質(zhì)激素使用劑量，減少激素的毒副作用。Kanu M等[21]用低劑量IVIG治療10例平均年齡為2.7歲TEN患兒，平均體表受累面積為66.7%，IVIG使用劑量為0.05～0.10 g/(kg·d)，連用5 d，平均治療2.1 d后，患兒病情得到控制，平均治療8.3 d后表皮完全再生，最終所有患兒都治愈。Metry D W等[22]應(yīng)用IVIG治療7例SJS/TEN患兒，其中5例患兒是使用皮質(zhì)激素治療病情仍繼續(xù)發(fā)展的情況下改為劑量為0.3～1.0 g/(kg·d)的IVIG治療，結(jié)果7例患兒皮膚損傷在使用IVIG后2 d開始得到控制，所有患兒都痊愈。因此，臨床中采用低劑量IVIG或IVIG激素聯(lián)用方法治療兒童AHS是安全、有效的。

3.4 預(yù)防

目前，口服抗癲癇藥仍然是治療兒童癲癇的主要手段，臨床上芳香族、非芳香族抗癲癇藥均有使用，與非芳香族抗癲癇藥物相比，服用芳香族抗癲癇藥物出現(xiàn)致敏風(fēng)險(xiǎn)更高。針對(duì)重癥AHS患兒，采用糖皮質(zhì)激素和IVIG聯(lián)合治療是安全有效的方法。臨床治療應(yīng)及時(shí)控制兒童過敏反應(yīng)的進(jìn)展，預(yù)防重癥AHS的發(fā)生，做到“早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療”。預(yù)防重癥AHS需要醫(yī)師和家長的共同參與。(1)臨床醫(yī)師在制定抗癲癇給藥方案前，應(yīng)詳細(xì)詢問家長、患兒及其家族成員過敏史。研究表明，患兒兄弟姐妹對(duì)某一特定的芳香族抗癲癇藥表現(xiàn)出過敏，該患兒有高達(dá)25%的概率發(fā)生類似的過敏反應(yīng)[23-24]。(2)對(duì)高敏體質(zhì)癲癇兒童進(jìn)行HLA相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)，把控抗癲癇藥引發(fā)的患兒AHS的風(fēng)險(xiǎn)。(3)告知患兒家長AHS主要臨床表現(xiàn)，引起家長對(duì)兒童AHS的重視，并幫助患兒家長建立癲癇日記，記錄每日癲癇發(fā)作次數(shù)、形式、持續(xù)時(shí)間、服藥劑量以及服藥后反應(yīng)，以便及早識(shí)別AHS不良反應(yīng)的發(fā)生。(3)對(duì)正在進(jìn)行抗癲癇治療患兒在服藥的3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)及時(shí)回訪，并告知家長當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱與皮疹時(shí)，要求患兒及時(shí)復(fù)查。