兒童先天性心臟病介入術(shù)后血小板減少相關(guān)原因研究進(jìn)展

何蔡鳳 綜述，李謐 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

兒童先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)目前發(fā)病機(jī)制尚不明確,但可能是由多種因素共同作用引起的心血管畸形[1]。國(guó)外公認(rèn)CHD發(fā)病率在0.8%左右[2]，與我國(guó)報(bào)道的0.7%～0.8%基本相符[3]。常見(jiàn)的CHD主要包括動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)和室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)，CHD不僅影響兒童的存活率，還可能會(huì)導(dǎo)致一定的認(rèn)知功能及神經(jīng)發(fā)育障礙[4-5]。Rashkind和Miller于1966年首次行經(jīng)皮球囊房隔造口術(shù)，此后經(jīng)導(dǎo)管介入治療發(fā)展迅速，由于其較外科手術(shù)有著創(chuàng)口小、痛苦輕、恢復(fù)快、療效確切等優(yōu)點(diǎn)[6]，現(xiàn)已成為常見(jiàn)CHD的主要治療手段。

近年來(lái)人們對(duì)心臟介入術(shù)后血小板減少愈發(fā)關(guān)注，國(guó)外文獻(xiàn)對(duì)成人PDA術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少有過(guò)報(bào)道[7]，但兒童領(lǐng)域PDA術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少幾乎沒(méi)有報(bào)道。國(guó)內(nèi)有一定數(shù)量的相關(guān)報(bào)道，如鄭林瓊等[8]于647例PDA術(shù)后發(fā)現(xiàn)10例血小板減少，Liao Q W等[9]、岳峰等[10]也有相關(guān)報(bào)道，但這些報(bào)道中對(duì)PDA相關(guān)研究報(bào)道較多，偶有ASD、VSD相關(guān)報(bào)道。介入封堵術(shù)后血小板減少與出血性并發(fā)癥及住院時(shí)長(zhǎng)有關(guān)[11]，故了解其發(fā)生率及發(fā)生原因以便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，以協(xié)助臨床診治。

1 血小板減少定義及發(fā)生率

1.1 血小板減少定義

血小板<100×109/L是目前使用較廣泛的定義[12]，也有人以血小板較基礎(chǔ)值下降30%為標(biāo)準(zhǔn)[13]，國(guó)外一項(xiàng)基于10 146例患者超過(guò)1個(gè)月的隨訪研究則建議將血小板計(jì)數(shù)下降較基礎(chǔ)值≥25%作為標(biāo)準(zhǔn)[14]，有研究則以血小板計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)值下降百分比(<10%、10%～50%、>50%)[15]劃分，有一定參考價(jià)值。

1.2 血小板減少發(fā)生率

單中心研究發(fā)現(xiàn)，336例患者中血小板計(jì)數(shù)較基線下降10%～49%占70.8%，≥50%占6.3%[15]，與另一研究204例患者中分別為84.0%、3.9%[16]差距不大，表明血小板減少是較常見(jiàn)的并發(fā)癥。

Zhou D等[15]發(fā)現(xiàn)三類常見(jiàn)CHD中，PDA、ASD、VSD介入術(shù)后血小板減少發(fā)生率分別為12.6%、5.2%、0%；官文俊等[17]發(fā)現(xiàn)PDA患者中血小板減少率為9.01%，冉迅等[18]也在對(duì)CHD患者的研究中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少的均為PDA患者，都表明了PDA術(shù)后出現(xiàn)血小板減少比率最高，且更易出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少。偶有報(bào)道稱發(fā)現(xiàn)2例嚴(yán)重血小板減少，但均為VSD患者且合并溶血，考慮原因?yàn)槿苎匝“鍦p少[19]。

2 CHD介入封堵術(shù)后血小板減少原因分析

2.1 封堵器結(jié)構(gòu)

正常人血小板的壽命為7～14 d，每天更新約10%的血小板，一般情況下，可以維持小幅度血小板更新和消耗的平衡。CHD介入手術(shù)后，由于封堵器兩側(cè)壓差增大，血小板通過(guò)封堵器時(shí)，高速血流不停沖擊著封堵器，變形產(chǎn)生一定的機(jī)械性損傷，此時(shí)血小板持續(xù)消耗能力超過(guò)再生能力，故出現(xiàn)血小板減少。同時(shí)，封堵器作為人體內(nèi)的一種異物，會(huì)逐漸內(nèi)皮化形成血栓。如常用的PDA封堵器由72號(hào)鎳鈦合金形成，包含2～3層聚酯纖維織物，其平均孔徑約為160 μm，而人血小板的直徑為2～3 μm，封堵器內(nèi)皮化即血小板聚集在封堵器內(nèi)啟動(dòng)外源性凝血途徑，形成相對(duì)固定血栓，所以封堵器直徑越大，此過(guò)程消耗的血小板越多。完成內(nèi)皮化需5～10 d，故絕大多數(shù)血小板在此期間可恢復(fù)正常[20]。

PDA封堵器由于特殊的蘑菇傘外形，其內(nèi)含面積較ASD、VSD更大，這也是PDA更易發(fā)生血小板減少的原因之一。新型PDA封堵器[21]正在研究中，該封堵器由彈力薄膜、合金 絲編網(wǎng)、阻流膜、高密度納米海綿層、聚酯滌綸阻流體和螺母幾部分組成，通過(guò)改變封堵器材料和結(jié)構(gòu)減少血流沖刷對(duì)血小板的消耗，加速形成血栓及堵塞封閉通道，若使用此類封堵器后，血小板減少發(fā)生率明顯降低，也支持本理論，但目前臨床尚未應(yīng)用，仍需大樣本臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)支持。

2.2 殘余分流

據(jù)報(bào)道，在249例CHD介入術(shù)后患者中出現(xiàn)了12例血小板減少患者，其中8例可見(jiàn)殘余分流[10]，另有報(bào)道11例PDA術(shù)后嚴(yán)重血小板減少患者中有7例存在殘余分流[22]，這提示術(shù)后殘余分流與血小板減少有一定聯(lián)系。殘余分流可受缺損復(fù)雜度及封堵器契合度影響，且血小板減少與殘余分流的大小、速度、持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。

通過(guò)對(duì)術(shù)前術(shù)后封堵器兩側(cè)的壓力差進(jìn)行測(cè)量與分析，發(fā)現(xiàn)巨大PDA 組壓力差較VSD 組、中小 PDA 組均明顯升高，而ASD術(shù)后壓差幾乎可忽略不計(jì)[23]，與文獻(xiàn)報(bào)道的PDA更易發(fā)生動(dòng)脈高壓原理類似[24]。原因考慮為：PDA是連接肺動(dòng)脈與主動(dòng)脈的血流通道，當(dāng)PDA封閉后，主動(dòng)脈血流無(wú)法通過(guò)PDA導(dǎo)致降主動(dòng)脈弓血流壓力較術(shù)前增加，封堵器兩側(cè)壓差升高，術(shù)前PDA直徑越大，降主動(dòng)脈流速越快，當(dāng)出現(xiàn)殘余分流時(shí)，通過(guò)封堵器的高速血流對(duì)血小板產(chǎn)生沖刷、變形、損害，持續(xù)存在的殘余分流可能引起持續(xù)的血小板減少，這也是PDA術(shù)后更易發(fā)生嚴(yán)重血小板減少的另一原因。由于紅細(xì)胞體積較大，在出現(xiàn)殘余分流時(shí)，若分流速度過(guò)快，可出現(xiàn)機(jī)械性溶血，而在多項(xiàng)研究中血小板減少合并機(jī)械性溶血發(fā)生概率極低，僅發(fā)現(xiàn)一份關(guān)于VSD術(shù)后溶血合并血小板減少2例的報(bào)告[19]。大部分案例隨訪超聲殘余分流消失時(shí)，血小板也恢復(fù)正常，但程真莉等[22]發(fā)現(xiàn)部分患者血小板恢復(fù)正常時(shí)，仍有殘余分流存在，表明殘余分流是血小板減少的原因之一，但不能完全解釋其原因。

2.3 肝素誘導(dǎo)

在CHD介入治療中，肝素(heparin)作為抗凝劑使用廣泛，自1957年首次報(bào)道以來(lái)，在多項(xiàng)針對(duì)成人患者的研究中，發(fā)現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是一項(xiàng)發(fā)病率較低但易致災(zāi)難性血栓形成引起嚴(yán)重后果的疾病[25-26]。由于兒童在生理學(xué)特點(diǎn)、藥物治療反應(yīng)、流行病學(xué)等方面與成人不同，在發(fā)病率、發(fā)病特點(diǎn)及遠(yuǎn)期后果上也與成人有差異[27]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)兒童心臟手術(shù)后HIT發(fā)生率為0.33%[28]，遠(yuǎn)低于成人的3.5%左右[29]。有研究指出兒童的凝血系統(tǒng)尚未成熟，故血栓性事件發(fā)病率較成人低，且肝素水平在兒童體內(nèi)也較成人低[30]。

HIT可分為2型。HIT Ⅰ型也稱為肝素相關(guān)血小板減少癥，是肝素引起的輕度和可逆的血小板減少，是一種良性非免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，發(fā)病率約10%，在肝素開(kāi)始使用的2～3 d內(nèi)出現(xiàn)短暫性血小板減少，4 d左右可自行恢復(fù)血小板基線，無(wú)需特殊處理。HIT Ⅱ型即通常意義上的HIT，是由于肝素結(jié)合血小板因子4(platelet factor 4，PF4)發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致免疫球蛋白(IgG)的產(chǎn)生。IgG與肝素-PF4復(fù)合物結(jié)合通過(guò)FCγRⅡa受體從而激活血小板引起血栓形成物質(zhì)的釋放，此過(guò)程中血小板的聚集和消耗導(dǎo)致血小板的減少，同時(shí)肝素-PF4復(fù)合物抗體可引起內(nèi)皮損傷[31]。

測(cè)定肝素-PF4抗體是評(píng)估HIT發(fā)生的有效方法，現(xiàn)在臨床及各類研究通用的檢測(cè)方法是酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)[26]，但是其假陽(yáng)性率較高，其他方式如FCγRⅡa受體測(cè)定尚處于猜想階段，尚需進(jìn)一步證實(shí)。

為了減少高假陽(yáng)性率帶來(lái)的臨床困擾，在行復(fù)合抗體檢測(cè)前進(jìn)行4Ts評(píng)分是目前國(guó)際通用的做法，4Ts評(píng)分系統(tǒng)通過(guò)血小板減少程度、血小板計(jì)數(shù)下降的時(shí)間、是否有血栓形成或其他后遺癥、是否有其他原因?qū)е碌难“鍦p少四項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分。高概率的HIT有以下特點(diǎn)：(1)血小板計(jì)數(shù)下降>50%，血小板最低點(diǎn)≥20×109/L；(2)發(fā)病時(shí)間為5～10 d或血小板下降≤1 d(30 d內(nèi)有肝素暴露)；(3)新血栓形成(確診)、皮膚壞死、靜脈注射普通肝素后急性全身反應(yīng)；(4)無(wú)明確的其他誘發(fā)血小板減少的原因。對(duì)先天性心臟病介入術(shù)后的血小板減少進(jìn)行4Ts評(píng)分<3分，即認(rèn)為低概率發(fā)生HIT。大樣本量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)評(píng)分結(jié)果提示低概率發(fā)生時(shí)，可以有效地排除HIT的診斷[32]。

根據(jù)兒童HIT發(fā)病率低及4Ts評(píng)分結(jié)果，結(jié)合CHD介入封堵術(shù)使用肝素時(shí)間短，累計(jì)劑量小，基本可排除HIT，但尚需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。

2.4 過(guò)敏

2.4.1 封堵器過(guò)敏 目前臨床上使用的封堵器主要是Amplataer鎳鈦合金封堵器，其中含鎳量達(dá)50.24%[33]。CHD介入術(shù)后，鎳鈦合金封堵器可能與復(fù)雜的人體內(nèi)環(huán)境相互作用，鎳離子會(huì)釋放到人體各組織及體液中[34]，可能對(duì)人體造成過(guò)敏而引起血小板減少[35]，但目前相關(guān)報(bào)道尚少，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4.2 造影劑過(guò)敏 梅奧診所一份超過(guò)40萬(wàn)例樣本的結(jié)果顯示造影劑所致不良事件概率為0.11%，且絕大多數(shù)表現(xiàn)為蕁麻疹和惡心等[36]。而韓國(guó)曾報(bào)道過(guò)1起低滲透壓靜脈造影劑注射后急性血小板減少(低至2×109/L)[37]，我國(guó)也偶可見(jiàn)類似報(bào)道[38]。在CHD介入封堵術(shù)中，也有造影劑的使用，故封堵術(shù)后血小板需考慮此因素，但較為罕見(jiàn)。

2.5 藥物

2.5.1 阿司匹林 部分介入手術(shù)前或術(shù)后常規(guī)使用阿司匹林3～5 mg/kg抗血小板聚集，臧璞等[39]曾報(bào)道短期內(nèi)口服小劑量阿司匹林出現(xiàn)血小板減少的案例，故需警惕。

短期內(nèi)阿司匹林引起血小板減少的原因可能有：(1)免疫抑制。阿司匹林作為半抗原與血小板形成的抗原導(dǎo)致血小板產(chǎn)生抗體，并與該抗體形成復(fù)合物，抗體與復(fù)合物相互作用引起血小板破壞、減少。(2)藥物毒副反應(yīng)。阿司匹林抑制前列環(huán)素的合成, 導(dǎo)致血小板環(huán)聚酶發(fā)生不可逆的乙酰化作用[40]。此類血小板減少多見(jiàn)于首次口服阿司匹林，常伴牙齦、傷口出血或皮膚黏膜出血點(diǎn)，且凝血功能正常，停藥后短期內(nèi)血小板可恢復(fù)正常。少許患者血小板可降低至20×109/L，給予激素、丙種球蛋白等治療效果良好[41]。

目前較易出現(xiàn)血小板減少的CHD類型是PDA，然而國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院術(shù)前并未常規(guī)口服阿司匹林，依然會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，發(fā)病率也未見(jiàn)明顯降低。故阿司匹林不能完全解釋CHD介入術(shù)后的血小板減少，僅能作為其中一項(xiàng)因素考慮。

2.5.2 抗生素 在CHD患者中，抗生素使用較普遍，部分是術(shù)前常規(guī)預(yù)防性使用抗生素，部分是術(shù)前或術(shù)后因感染需使用抗生素，故有學(xué)者提出血小板減少可能與抗生素使用有關(guān)，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)抗生素導(dǎo)致血小板減少機(jī)制不明，且缺乏有效檢測(cè)手段，可能性較小[42]，尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)二者之間的關(guān)系。

2.6 其他因素

2.6.1 造血系統(tǒng) 血小板減少可從血小板生成減少及血小板消耗增多兩方面考慮，對(duì)CHD封堵術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少的患者行骨髓穿刺術(shù)發(fā)現(xiàn)，均未見(jiàn)幼稚產(chǎn)血小板細(xì)胞缺少，可見(jiàn)產(chǎn)板巨細(xì)胞明顯減少[13]，故血小板減少不是由造血系統(tǒng)障礙引起，考慮術(shù)后血小板計(jì)數(shù)短期內(nèi)大量消耗所致血小板成熟障礙。

2.6.2 X線照射 由于CHD介入術(shù)中，均需在X線透視下行封堵術(shù)，Chen F等[43]在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，輻射誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷削弱了巨核細(xì)胞遷移和黏附到內(nèi)皮細(xì)胞的能力，阻礙了血小板再生的過(guò)程。也有放射從業(yè)人員血小板減少的相關(guān)報(bào)道，但該實(shí)驗(yàn)中的小鼠及放射從業(yè)人員均接受了長(zhǎng)時(shí)間的X線輻射，而介入手術(shù)過(guò)程最多僅數(shù)小時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致急劇的血小板減少，或許有輕度的影響可以忽略不計(jì)。

3 小結(jié)

血小板減少是兒童CHD介入封堵術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，PDA出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少概率最高，短期內(nèi)血小板大幅度降低可能引起人體各器官出血甚至危及生命?？赡茉?yàn)榉舛缕鹘Y(jié)構(gòu)、殘余分流等引起的血小板過(guò)度消耗，故封堵器直徑較大、術(shù)后殘余分流者需積極隨訪血小板計(jì)數(shù)，進(jìn)一步研發(fā)新型封堵器可能是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，而人們研究較多且后果嚴(yán)重的HIT可能性小，過(guò)敏以及使用阿司匹林、抗生素等可能對(duì)血小板減少有一定的影響。血小板減少可能是多種因素共同作用的結(jié)果，尚需更進(jìn)一步的研究，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。