宮頸人乳頭瘤病毒感染的治療進(jìn)展

劉佳蘭，董建新，郝洋，陳燕

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 唐山 063000）

據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年數(shù)據(jù)顯示[1]，全球新發(fā)宮頸癌病例約57萬(wàn)，死亡31萬(wàn)。子宮頸癌為威脅女性健康的第四大惡性腫瘤，在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率僅次于乳腺癌，居第2位，死亡率居第1位[2]。HPV是一種雙鏈閉環(huán)小DNA病毒，具有特異性較高的嗜上皮性，目前鑒定出約200種型別，根據(jù)致癌潛力分為高危型和低危型，高危型HPV包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58型等，導(dǎo)致93%的宮頸癌及部分肛門癌、陰道癌、口咽癌；低危型HPV包括HPV6/11/40/42/43/44/54型等，導(dǎo)致生殖器疣及良性病變[3]。約90%的HPV感染在2年內(nèi)消退，對(duì)于一過性HPV感染、細(xì)胞學(xué)檢查為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）及以下者可觀察隨訪。HR-HPV基因組能整合進(jìn)宿主細(xì)胞染色體，21%的持續(xù)感染患者在30個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變2級(jí)（CINⅡ）或癌癥[4]，需采取積極治療。目前雖尚無(wú)根除HPV的有效治療方法，但應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則避免治療不足或過度治療，現(xiàn)對(duì)宮頸HPV感染的常用臨床治療方法進(jìn)行綜述。

1 西藥治療

藥物治療可縮短HPV感染持續(xù)時(shí)間，簡(jiǎn)便易行、費(fèi)用低。適用于LSIL，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）經(jīng)物理或手術(shù)治療后清除殘留病毒，有生育需求，拒絕物理、手術(shù)治療的患者。

1.1 干擾素 干擾素（interferon）是一種對(duì)RNA和DNA病毒均有抑制作用的廣譜抗病毒藥物，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒核酸復(fù)制，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性及巨噬細(xì)胞的吞噬活性，且安全有效，局部使用不良反應(yīng)少，是目前最常用的抗病毒藥物。袁蘭花[5]使用重組人干擾素α-2b栓治療宮頸HPV感染，結(jié)果顯示，HPV總轉(zhuǎn)陰率為91.53%，總效率為90.76%，用藥方法：患者于月經(jīng)干凈后開始使用，睡前洗凈外陰后將藥栓放置于陰道深部，隔日1次，兩周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.2 咪喹莫特 咪喹莫特（imiquimod）是一種具有抗腫瘤、抗病毒活性的異環(huán)胺類局部免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，提高機(jī)體對(duì)病毒的免疫力。研究[6]指出5%咪喹莫特乳膏能提高HR-HPV病毒的緩解率并預(yù)防復(fù)發(fā)，患者能耐受紅斑、糜爛、水腫、灼熱、刺痛等局部刺激癥狀。用藥方法：隔日睡前涂藥，10 h后溫水局部沖洗，每周3次，最長(zhǎng)使用16周。

1.3 抗HPV生物蛋白輔料（anti HPV biological protein excipient）抗HPV生物蛋白輔料主要成分為卡波姆和JB蛋白。卡波姆可吸附并包裹失活的HPV，將其排出體外，并促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)；JB蛋白與HPV衣殼蛋白結(jié)合通過正負(fù)電荷相互作用原理致HPV蛋白構(gòu)象變化而失活[7]。徐麗[8]給予慢性宮頸炎伴高危型HPV16、18型感染患者抗HPV生物蛋白輔料治療，結(jié)果顯示，用藥后3、6個(gè)月HPV有效率為90.0%、96.6%，轉(zhuǎn)陰率為50.0%、53.3%，降低了宮頸癌的發(fā)生率。用藥方法：睡前宮頸處使用1支，隔日1次，10次為1個(gè)療程，連用3個(gè)療程。

1.4 西多福韋 西多福韋（cidofovir）非環(huán)狀核苷類似物，是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，具有廣譜抗病毒活性。西多福韋能抑制HeLa細(xì)胞的增殖，降低HeLa細(xì)胞中E6蛋白的表達(dá)水平，激活p53蛋白通路，從而抑制宮頸癌細(xì)胞中的HPV病毒[9]。不能激活細(xì)胞凋亡，但可誘導(dǎo)S期和G2/M期阻滯[10]。其耐藥菌株罕見，缺點(diǎn)是口服利用度低，腎毒性發(fā)生率高。

1.5 三氯醋酸 三氯醋酸（richloraeetic acid）是一種化學(xué)制劑，通過腐蝕黏膜上皮使組織細(xì)胞蛋白凝固，達(dá)到破壞并清除HPV感染組織的目的，其毒性小不通過全身吸收。適用于治療較小和濕潤(rùn)病灶，治療時(shí)注意保護(hù)周圍正常黏膜。用藥方法：80%～90%三氯醋酸單次外用或隔1～2周重復(fù)1次，最多6次[11]。

2 中藥治療

根據(jù)中醫(yī)理論，濕、熱、毒邪和氣血瘀滯是宮頸HPV感染的主要病因，治療中常以清熱解毒、利濕活血為主。Luo等[12]對(duì)17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共1 906例患者）的薈萃分析表明中藥解毒治療能提高HPV轉(zhuǎn)陰率和清除率，免疫細(xì)胞比例和細(xì)胞因子水平明顯升高。臨床常用保婦康栓、派特靈、苦參軟膏、復(fù)方沙棘籽油栓、二黃散及魚腥草等藥物。

2.1 保婦康栓 保婦康栓主要成分為莪術(shù)油、冰片等，具有活血化瘀、清熱消積、止痛、去腐生肌的作用。賈靜等[13]對(duì)15篇文獻(xiàn)（共2 437例患者）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，保婦康栓可加速宮頸HPV感染轉(zhuǎn)陰，用藥方便、廉價(jià)，應(yīng)用前景較好，用藥方法：于月經(jīng)干凈后3天開始使用，睡前洗凈外陰后將藥物放置于陰道深處至穹隆部近宮頸口處，每次2粒，16次為1個(gè)療程，3個(gè)療程為1個(gè)治療周期[8]。

2.2 派特靈 派特靈主要成分為白花蛇舌草、大青葉、鴉膽子、苦參、金銀花等，具有祛濕熱、祛瘀毒、益氣扶正功效。對(duì)尖銳濕疣及不同類型的HPV感染均有較好的治療作用，稀釋后可長(zhǎng)期使用，能有效清除潛伏的HPV感染，提高臨床療效和HPV清除率[14]。陳瑞英等[15]使用派特靈治療HR-HPV持續(xù)感染者，停藥后6、12個(gè)月轉(zhuǎn)陰率分別為80.71%、87.86%，用藥方法：將蘸有2～3 mL派特靈藥液的無(wú)菌紗布敷于宮頸處或陰道殘端，約6 h后取出，連用3 d停藥4 d，7 d為1個(gè)療程，共使用6個(gè)療程。

3 物理治療

物理治療通過破壞局部病變組織使其壞死、脫落，促使新生鱗狀上皮覆蓋宮頸。治療操作簡(jiǎn)單、術(shù)后恢復(fù)較快、可重復(fù)治療，適用于LSIL、ECC陰性的CINⅡ，確診HSIL但有生育需求者。缺點(diǎn)是術(shù)后陰道排液、脫痂出血、感染、宮頸粘連等。物理治療包括冷凍、聚焦超聲、激光、微波、熱療及光動(dòng)力學(xué)療法等。

3.1 冷凍（cryotherapy）冷凍治療利用超低溫造成宮頸局部組織細(xì)胞脫水皺縮、細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、血管內(nèi)皮損傷及小血管阻塞缺血，從而導(dǎo)致冷凍區(qū)域細(xì)胞壞死脫落并刺激機(jī)體免疫。適用于慢性宮頸炎、HPV感染、CINⅠ～Ⅱ且病變局限于宮頸外口的患者。Cynthia等[16]給予112例CINI合并HIV感染女性冷凍治療，結(jié)果顯示，僅有2%進(jìn)展為HSIL，86%級(jí)別降低，病情明顯改善。操作要點(diǎn)：冷凍探頭完全覆蓋且超過病變范圍2 mm，緊壓病變部位冷凍3 min后停止，自然復(fù)溫5 min后重復(fù)冷凍治療，根據(jù)病情進(jìn)行1～3個(gè)凍融周期。

3.2 聚焦超聲（focused ultrasound）聚焦超聲利用超聲波的組織穿透性及能量沉積性在宮頸病變處聚焦，使病變組織細(xì)胞變性壞死，同時(shí)，產(chǎn)生氧自由基加速局部組織的修復(fù)。牟燕等[17]使用聚焦超聲治療持續(xù)高危型HPV感染的慢性宮頸炎患者，結(jié)果顯示，3、6個(gè)月有效率為82.01%、91.01%，且轉(zhuǎn)陰率高，操作要點(diǎn)：治療頭上涂適量介質(zhì)緊貼宮頸外口，按順時(shí)針以3～5 mm/s速度由內(nèi)向外、由病變部位向正常區(qū)域邊緣做環(huán)形掃描，范圍超出病變邊緣5 mm，第2次按逆時(shí)針掃描，重復(fù)2～3次。

3.3 激光（1asers）利用激光的熱效應(yīng)精準(zhǔn)汽化宮頸局部組織，使其發(fā)生碳化、壞死，結(jié)痂脫落后新生鱗狀上皮覆蓋表面。治療時(shí)產(chǎn)生的高溫能殺滅對(duì)熱敏感的細(xì)菌及HPV。可精準(zhǔn)清除較小病變組織，但也存在復(fù)發(fā)率高、創(chuàng)面滲出明顯時(shí)易并發(fā)感染、重度宮頸糜爛時(shí)不易消除病毒等缺點(diǎn)。研究[18]表明CO2激光治療宮頸糜爛合并HR-HPV感染的療效顯著，主要操作：激光刀頭距離宮頸10～15 mm，汽化范圍超過轉(zhuǎn)化區(qū)外緣2～3 mm，從糜爛宮頸的下唇外緣開始，由外向內(nèi)順時(shí)針方向分層燒灼。

3.4 微波（microwave）高頻電磁波可在很小范圍宮頸組織內(nèi)瞬間產(chǎn)生高溫導(dǎo)致蛋白變性、凝固壞死，且病變組織比正常組織更易吸收微波。微波治療出血量少、無(wú)煙塵、愈合快，但病變部位較大時(shí)不適用。郭穎等[19]研究指出微波治療宮頸HPV亞臨床感染清除率為93.6%，清除時(shí)間中位數(shù)為194 d，操作要點(diǎn)：治療探頭接觸病變組織，由宮頸外口深入頸管約0.15 cm依次向外周移動(dòng)，直至宮頸呈黃白色且凝固層無(wú)出血，燒灼面積覆蓋整個(gè)鱗狀交界區(qū)。

3.5 光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）光動(dòng)力治療光敏劑在病變組織中積聚，吸收適當(dāng)波長(zhǎng)的光啟動(dòng)激活過程，從而有選擇性地破壞含有病毒的細(xì)胞，是一種非侵入性的治療方式[20]。PDT安全有效，復(fù)發(fā)率低，疼痛耐受性好。臨床最常用第二代光敏劑5-氨基酮戊酸。研究[21]表明PDT可明顯改善CIN或?qū)m頸HPV感染的完全緩解率，但對(duì)安全性略有影響，有待進(jìn)一步的研究確定更有效和毒性更低的光敏劑。

4 手術(shù)治療

手術(shù)治療通過切除HPV感染病灶局部，術(shù)后炎癥反應(yīng)激活自身免疫，提高HPV的轉(zhuǎn)陰率。適用于持續(xù)HR-HPV陽(yáng)性、陰道鏡檢查不充分或ECC陽(yáng)性的CINⅠ～Ⅱ、HISL。缺點(diǎn)是術(shù)后宮頸機(jī)能不全、頸管狹窄粘連、不孕、早產(chǎn)及胎膜早破等。手術(shù)治療包括宮頸環(huán)形電切術(shù)、宮頸冷刀錐切術(shù)、激光錐切術(shù)以及子宮全切術(shù)等。

4.1 宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）宮頸環(huán)形電切術(shù)具有診斷和治療的雙重作用，適用于確診為CINⅠ～Ⅱ伴HR-HPV持續(xù)感染無(wú)隨診條件者，部分CINⅢ中、重度不典型增生患者，但不包括原位癌[22]。研究[23]指出LEEP或CKC治愈率相近均是CINⅢ級(jí)的有效治療手段，但LEEP手術(shù)時(shí)間短，宮頸狹窄及術(shù)后出血發(fā)生率低，推薦有生育需求的患者使用。LEEP術(shù)主要缺點(diǎn)是熱損傷、切緣破壞、病變位置較深時(shí)切除不夠徹底。操作要點(diǎn)：適當(dāng)型號(hào)的高頻電刀從子宮頸2點(diǎn)處開始順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)360°切除整個(gè)轉(zhuǎn)化區(qū)，超出病灶外3 mm以上，鱗柱交界1～2型切除錐體長(zhǎng)度約為1 cm，鱗柱交界3型切除錐體長(zhǎng)度達(dá)子宮頸1/3以上，為1.5～2.0 cm[24]。

4.2 宮頸冷刀錐切術(shù)（cold knife conization,CKC）宮頸冷刀錐切術(shù)適用于HPV持續(xù)感染、CINIII、宮頸原位腺癌、宮頸原位鱗癌及Ia期宮頸癌[25]。CINⅢ累及腺體，年齡＞50歲且無(wú)生育要求或懷疑早期浸潤(rùn)患者首選CKC[26]。CKC術(shù)可切除更大范圍的病變組織，不影響切緣病理學(xué)診斷，但出血多、需全身麻醉，術(shù)后宮頸瘢痕形成及宮頸粘連、宮頸機(jī)能不全等并發(fā)癥增多[24]。研究[27]顯示CKC治療CINⅢ合并高危型HPV陽(yáng)性患者有效率、轉(zhuǎn)陰率為92.0%、86.0%，較子宮全切術(shù)減少了術(shù)中出血量及康復(fù)時(shí)間，操作要點(diǎn)：根據(jù)陰道鏡及病理結(jié)果于病變邊緣外0.5 cm做圓錐切除，椎底直徑為1.5～3.5 cm，椎體高度為1.5～2.5 cm，切除組織行病理學(xué)診斷。

5 疫苗

接種HPV疫苗可預(yù)防70%～90%的HPV相關(guān)癌癥。對(duì)于9～14歲女孩或男孩采用2劑次接種，兩劑間隔6個(gè)月；15～45歲者采用3劑次接種程序（第0、1～2、6個(gè)月），免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）建議11或12歲的女孩接種HPV疫苗，最早可在9歲時(shí)接種[28]。

5.1 預(yù)防性疫苗 預(yù)防性疫苗旨在誘導(dǎo)針對(duì)HPV結(jié)構(gòu)蛋白L1或L2的體液免疫，刺激上皮組織中的抗體與病毒結(jié)合發(fā)揮中和作用，達(dá)到特異性識(shí)別和阻止HPV感染的目的。目前3種預(yù)防性疫苗已被許多國(guó)家批準(zhǔn)使用：二價(jià)HPV疫苗Cervarix?針對(duì)HPV16/18，用于9～45歲女性；四價(jià)HPV疫苗Gardasil?針對(duì)HPV6/11/16/18，用于預(yù)防20～45歲女性和男性的生殖器疣、癌前病變或?qū)m頸癌；九價(jià)HPV疫苗Gardasil 9?針對(duì)HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58，用于預(yù)防16～26歲的女性和男性的生殖器疣、癌前病變、宮頸癌、陰道癌、外陰癌及肛門癌。近日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了廈門萬(wàn)泰滄海和廈門大學(xué)研制的雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗上市注冊(cè)申請(qǐng)，該疫苗可適用于9～45歲女性。其他各種類型的第二代預(yù)防性HPV疫苗和基于HPV L2的疫苗正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)[1]。

5.2 治療性疫苗 治療性疫苗旨在刺激細(xì)胞免疫并殺死病變細(xì)胞而不是中和抗體，從而消除HPV引起的持續(xù)感染和癌癥的發(fā)生。研究[29]表明，E6、E7是推動(dòng)癌癥進(jìn)展的主要癌基因，因此，常選E6、E7作為治療性疫苗的抗原。目前研究的治療性疫苗包括細(xì)菌載體疫苗、病毒載體疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗等。VGX-3100 DNA疫苗和ADXS11-001細(xì)菌載體疫苗均處于第三階段臨床試驗(yàn)[30]。有待進(jìn)一步深入研究疫苗的免疫機(jī)制、轉(zhuǎn)染性以及疫苗治療臨床上HPV感染相關(guān)疾病的確切療效。

6 小結(jié)

治療HPV感染的各種方法適用范圍不同、各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床中依據(jù)患者的年齡、病情、有無(wú)生育需求等選擇最佳治療方案。中西藥結(jié)合治療，藥物輔助物理或手術(shù)治療是未來研究的重點(diǎn)方向。此外，HPV疫苗的研究已取得顯著的成效，研制廉價(jià)、高效的HPV疫苗與及時(shí)接種對(duì)預(yù)防宮頸癌前病變及宮頸癌具有重要意義，但預(yù)防性疫苗預(yù)防型別有限，且不同地區(qū)感染型別不同，治療性疫苗的抗原的選擇、疫苗劑量及疫苗的安全性問題均需進(jìn)一步探索。