超聲內(nèi)鏡對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度判斷的研究進(jìn)展

姬廣玲，孫克文

（1.常州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 常州 213000；2.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006）

2018年全球新增胃癌病例數(shù)超過(guò)100萬(wàn)例，死亡人數(shù)約78.3萬(wàn)人，使其成為全球第五大最常診斷的癌癥和第三大癌癥死亡原因[1]。同時(shí)，胃癌也是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均居第2位[2]。大部分早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者可在內(nèi)鏡下得以根治，5年生存率可達(dá)90%以上，而進(jìn)展期胃癌隨著分期進(jìn)展5年生存率逐漸下降[3]。因此，胃癌的早期診斷和治療具有重要意義。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用，為胃癌的早期診斷及術(shù)前浸潤(rùn)深度的判斷提供了技術(shù)支持。本文主要探討內(nèi)鏡等在判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度中的應(yīng)用。

1 超聲內(nèi)鏡下早期胃癌圖像表現(xiàn)

早期胃癌是指腫瘤細(xì)胞局限于黏膜層和黏膜下層，不論病灶大小及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)早期胃癌的浸潤(rùn)深度，可將其分為黏膜內(nèi)癌（mcarcinoma，MC）和黏膜下癌（smcarcinoma，SMC）。黏膜內(nèi)癌可再分為M1（病灶僅在上皮內(nèi)，未突破基底層）、M2（突破基底膜，浸潤(rùn)黏膜）和M3（浸潤(rùn)黏膜肌層）。黏膜下癌又可分為SM1（浸潤(rùn)黏膜下層上1/3）、SM2（浸潤(rùn)黏膜下層中1/3）及SM3（浸潤(rùn)黏膜下層下1/3）[4]。在超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）下早期胃癌病變圖像主要表現(xiàn)為局部低回聲不規(guī)則病灶，一層或多層結(jié)構(gòu)不規(guī)則、模糊、增厚、中斷或消失。當(dāng)胃壁第1、2 層結(jié)構(gòu)受累，第3 層完整時(shí)，提示早期胃癌T1a 期，即黏膜內(nèi)癌；胃壁第1～3 層不規(guī)則受累，第4 層清晰完整時(shí)，提示早期胃癌T1b期，即黏膜下癌[5]。

2 超聲內(nèi)鏡判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性

目前，國(guó)內(nèi)外報(bào)道顯示EUS判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性具有一定差異，但總體準(zhǔn)確率在61.67%～89.86%[6-11]。其與影響EUS診斷EGC浸潤(rùn)深度準(zhǔn)確率的因素較多有關(guān)。既往研究中的影響因素包括病變位于胃體上1/3、凹陷型或潰瘍型病變、未分化腫瘤、0～Ⅰ型病變、腫瘤＞3 cm、超聲探頭頻率及分辨率、操作醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等[9，12-13]。Simone Mocellin等[14]一項(xiàng)薈萃分析是目前納入樣本量最多的研究，該研究檢索了1988年至2015年的文獻(xiàn)，納入16個(gè)國(guó)家66項(xiàng)研究，共計(jì)7 747例患者，分析結(jié)果顯示，EUS 判斷早期胃癌深度的總敏感度為85%（95%CI：78%～91%），特異度為90%（95%CI：85%～93%）。

EUS融合了內(nèi)鏡和超聲的雙重診斷功能，能清晰識(shí)別胃壁的層次結(jié)構(gòu)，區(qū)分出黏膜層和黏膜下層，是目前胃腸道腫瘤局部分期最精確的方法[15]。然而，Simone Mocellin等[14]研究指出，超聲內(nèi)鏡判別淺表腫瘤（黏膜癌與黏膜下癌）的準(zhǔn)確性不佳，這與Qingshan Pei等[16]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)論一致，該研究納入16項(xiàng)研究，共3 931例患者。EUS診斷黏膜癌（T1a期，M）的敏感度和特異度分別為76%（95%CI：74%～78%）和72%（95%CI：69%～75%）；EUS 診斷黏膜下癌（T1b 期，SM）的敏感度和特異度分別為62%（95%CI：59%～66%）和78%（95%CI：76%～80%）；同時(shí)，該研究指出，對(duì)于M 層或M/SM1 層浸潤(rùn)的EGC，EUS 判斷時(shí)易出現(xiàn)分期不足，而SM層浸潤(rùn)的EGC易出現(xiàn)過(guò)度分期。

EGC 內(nèi)鏡治療中黏膜內(nèi)癌具有良好適應(yīng)證，日本早期胃癌治療指南中將黏膜下淺層浸潤(rùn)（SM1，黏膜下層浸潤(rùn)深度＜500 μm）、腫瘤直徑＜3 cm、無(wú)脈管浸潤(rùn)、無(wú)潰瘍的分化型胃癌納入ESD擴(kuò)大適應(yīng)證中[17]。因此，術(shù)前判斷病灶是否有黏膜下深層浸潤(rùn)（SM2，黏膜下層浸潤(rùn)深度≥500 μm）對(duì)其治療方式的選擇尤為重要。J Cheng 等[6]對(duì)205 例早期胃癌病灶術(shù)前的普通白光內(nèi)鏡（conventional endoscopy，CE）和EUS圖片進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為SM2侵犯與病灶明顯紅腫、病灶位于胃上部1/3、黏膜皺襞中斷及EUS顯示深層浸潤(rùn)有關(guān)，并構(gòu)建了包含這4 個(gè)變量的預(yù)測(cè)模型，根據(jù)分值判斷是否存在黏膜下深層浸潤(rùn)，通過(guò)建模組的曲線下面積為0.865，而測(cè)試組為0.797，該模型區(qū)分M-SM1癌與SM2癌的準(zhǔn)確率達(dá)89.86%，過(guò)度預(yù)判率為2.17%。但目前關(guān)于EUS 鑒別M/SM1 與SM2 的報(bào)道較少。R Mouri 等[18]利用12 MHz 和20 MHz 的超聲微探頭分析了235 例胃癌病例，EUS-M/SM1和EUS-SM2判斷的準(zhǔn)確率分別為87%和91%。對(duì)判斷為黏膜內(nèi)和黏膜下淺層浸潤(rùn)的168例患者進(jìn)行內(nèi)鏡下切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果有5例（3%）黏膜下深層浸潤(rùn)病灶，但基底切緣均為陰性，補(bǔ)充手術(shù)治療后未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前判斷病灶是否發(fā)生黏膜下浸潤(rùn)是決定治療方式的重要因素。

在早期胃癌的定義中，僅強(qiáng)調(diào)癌的浸潤(rùn)深度，而未突出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這一重要的惡性腫瘤特性。文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道顯示，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與其浸潤(rùn)深度密切相關(guān)，一般黏膜內(nèi)癌淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，而黏膜下癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率則較升高。崔金朵等[21]對(duì)303例早期胃癌患者研究顯示，腫瘤浸潤(rùn)深度達(dá)黏膜下層時(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于局限于黏膜層的早期胃癌（P＝0.000），但黏膜下淺層與黏膜下深層的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.826）。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤浸潤(rùn)深度、脈管累及、分化類型為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），其中浸潤(rùn)深度為最強(qiáng)的因素，浸潤(rùn)至黏膜下層時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為黏膜層的3.7 倍。在S Mocellin等[14]報(bào)道中，44項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N 期），EUS 的總敏感性和特異性分別為0.83（95%CI：0.79～0.87）和0.67（95%CI：0.61～0.72）。

3 白光內(nèi)鏡、NBI-ME聯(lián)合EUS判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度

3.1 白光內(nèi)鏡與EUS 普通白光內(nèi)鏡主要通過(guò)觀察表面黏膜是否有以下特征性改變判斷早期胃癌：發(fā)紅或發(fā)白、有無(wú)潰瘍、邊緣毛刺樣改變、質(zhì)地、病灶形態(tài)、有無(wú)出血等。S Abe等[22]通過(guò)回顧性研究853例分化型早期胃癌的白光內(nèi)鏡圖片后提出了對(duì)分化型CE浸潤(rùn)深度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括，病變發(fā)紅計(jì)1分、邊緣隆起計(jì)2分、腫瘤直徑≥3 cm計(jì)2分，表面不規(guī)整計(jì)1分，當(dāng)某一病變?cè)u(píng)≥3分時(shí)可認(rèn)定存在黏膜下深層浸潤(rùn)，即診斷為SM2型癌。隨后SAbe等[22]應(yīng)用此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)211例CE患者進(jìn)行深度的判斷，其準(zhǔn)確率和敏感度分別為82.5%～84.8%、29.7%～45.9%。然而，CE判斷EGC浸潤(rùn)深度的總體準(zhǔn)確率為71.9～96.9%[23]。內(nèi)鏡下觀察主觀性大，觀察者間缺乏一致性，僅為0.54～0.60[24]。目前CE預(yù)測(cè)ECG深度尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用也不普遍，需未來(lái)通過(guò)更大樣本量的研究建立更優(yōu)化的預(yù)測(cè)模型。

Fockens P等[25]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變直徑＞2 cm或合并潰瘍，及病變?cè)诎坠鈨?nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜皺襞增厚、表面不規(guī)則時(shí)，補(bǔ)充EUS能有效修正白光內(nèi)鏡下過(guò)度分期的病例從而減少不必要的治療。Y Tsujii等[26]對(duì)CE聯(lián)合EUS診斷早期胃癌浸潤(rùn)深度進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明，3例均有7～10年胃腸道內(nèi)鏡實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，3例對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度判斷，進(jìn)行CE診斷的總體準(zhǔn)確率分別為76.5%、81.7%和72.6%，CE聯(lián)合EUS使用后診斷準(zhǔn)確率分別為88.3%、90.0%和85.7%，明顯高于單獨(dú)使用CE的診斷準(zhǔn)確率。因此，S Abe等[22，25]建議早期胃癌患者術(shù)前先行白光內(nèi)鏡判斷浸潤(rùn)深度，若存在黏膜下層浸潤(rùn)，則進(jìn)一步行超聲內(nèi)鏡評(píng)估。

3.2 窄帶成像技術(shù)聯(lián)合放大內(nèi)鏡 窄帶成像（narrow-band imaging，NBI）是近年來(lái)發(fā)展的一項(xiàng)新的內(nèi)鏡技術(shù)，聯(lián)合放大內(nèi)鏡（magnifying endoscope，ME）可用于觀察黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)，同時(shí)能對(duì)病灶黏膜表面的微血管和微腺管的形態(tài)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在早期胃癌的診斷中具有重要意義[27]。NBI-ME能清楚顯示胃黏膜上皮下微血管（microvascular，MV）和黏膜表面微形態(tài)（microsuiface，MS）。NBI-ME下正常胃黏膜表現(xiàn)為形態(tài)和分布規(guī)則的上皮下毛細(xì)血管網(wǎng)和黏膜表面微形態(tài)結(jié)構(gòu)，而胃癌病灶腫瘤部分的上皮下毛細(xì)血管網(wǎng)消失，被形態(tài)、粗細(xì)和分布不規(guī)律的腫瘤新生血管取代，同時(shí)黏膜表面微形態(tài)的結(jié)構(gòu)也被破壞變得不規(guī)則，在胃癌和周圍組織間常存在分界線即DL線[28]。

Yagi K等[29]對(duì)197例病灶NBI-ME圖像分析總結(jié)了黏膜下癌在NBI-ME下的主要特征為黏膜結(jié)構(gòu)模糊和不規(guī)則網(wǎng)格狀，這2種特征診斷早期胃癌黏膜下浸潤(rùn)的敏感性和特異性分別為45%和93%、25%和97%。H Kobara等[30]報(bào)道NBI-ME在判定胃癌浸潤(rùn)深度中的作用，其中診斷凹陷型SM2癌的特點(diǎn)包括無(wú)結(jié)構(gòu)、散在血管和多口徑血管。在該研究中證實(shí)不同程度的凹陷型胃癌SM2癌中3項(xiàng)指標(biāo)的出現(xiàn)率均高于SM1（P＜0.05）。以上研究表明，在NBI-ME下EGC 黏膜下浸潤(rùn)的特征可總結(jié)為表面微結(jié)構(gòu)缺失、微血管異常增粗或扭曲、存在乏血管或無(wú)血管區(qū)。但采用放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)測(cè)定胃癌浸潤(rùn)深度的實(shí)用性尚未得到證實(shí)。

白光內(nèi)鏡是胃癌最方便的檢查手段，S Abe等[22]研究表明，CE可判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度，但受放大倍數(shù)和圖像分辨率的影響，對(duì)病變的細(xì)微表面及微血管結(jié)構(gòu)的觀察效果有限。NBIME可清晰觀察病灶的細(xì)微結(jié)構(gòu)及微血管結(jié)構(gòu)，但其在病變深度判斷上缺乏相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，難以對(duì)早期胃癌黏膜下浸潤(rùn)情況進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷。因此，國(guó)內(nèi)有研究者[31]對(duì)CE聯(lián)合NBI-ME診斷EGC浸潤(rùn)深度的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行分析。該研究中構(gòu)建了浸潤(rùn)深度預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)（the depth-predicting score system，DPSS）：根據(jù)各獨(dú)立因素在多因素回歸模型中的矯正后回歸系數(shù)比重進(jìn)行賦分：病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、病灶最大徑＞2 cm、血管擴(kuò)張分別為5、4、4、4。建模組中DPSS預(yù)測(cè)黏膜下浸潤(rùn)的曲線下面積為0.884（95%CI：0.809～0.960），而測(cè)試組中模型預(yù)測(cè)黏膜下浸潤(rùn)的曲線下面積為0.799（95%CI：0.684～0.914）。超聲內(nèi)鏡可清晰顯示胃壁結(jié)構(gòu)及周圍組織、淋巴結(jié)等，但在判斷病變深度時(shí)受病灶大小、位置、形態(tài)、組織學(xué)類型等的影響會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤分期的情況。因此，將不同的檢查方法聯(lián)合使用可能會(huì)有效提高黏膜下浸潤(rùn)檢出的準(zhǔn)確性。

4 影響判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度的因素分析

目前，影響超聲內(nèi)鏡對(duì)早期胃癌分期準(zhǔn)確性的因素尚未達(dá)成共識(shí)[32]。根據(jù)病變的位置、大小或大體類型，有時(shí)難以做到精確判斷，且EUS評(píng)估具有操作依賴性，即由于操作者經(jīng)驗(yàn)不足，可能會(huì)使超聲內(nèi)鏡不能準(zhǔn)確診斷早期胃癌及早期胃癌的浸潤(rùn)深度[16]。本文將影響超聲內(nèi)鏡判斷準(zhǔn)確性的因素主要分為客觀和主觀因素兩方面。

4.1 客觀因素 客觀因素主要包括病變特點(diǎn)和超聲設(shè)備。病變特點(diǎn)主要是指病變直徑、部位、是否伴凹陷型病變，是否合并潰瘍，組織學(xué)分化類型等。多篇報(bào)道文獻(xiàn)[7-11，32]中提出，病變最大徑、腫瘤位置、大體分型是EUS評(píng)價(jià)早期胃癌分期準(zhǔn)確性的危險(xiǎn)因素。當(dāng)病變最大徑＞2 cm時(shí)，EUS的準(zhǔn)確性降低，且病灶直徑越大，其準(zhǔn)確性越低[8，33-34]。EUS判斷高位（胃中上部）的早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確率較低[32]。由于胃上1/3的黏膜下層相對(duì)較薄，但血管密度較高，超聲探頭在胃底部不易放置，難以判斷黏膜下層是否受累。此外，EUS評(píng)估胃底-體部病灶時(shí)，超聲探頭軸線與病灶往往難以成角，不能以平行的形式掃查，會(huì)遺漏一些病灶細(xì)節(jié)特征，對(duì)準(zhǔn)確性造成一定影響。此外，胃中上部常充水不完全，導(dǎo)致探頭獲取圖像質(zhì)量欠佳，不易發(fā)現(xiàn)微小浸潤(rùn)病變。當(dāng)腫瘤病變處合并潰瘍時(shí)產(chǎn)生黏膜下纖維化時(shí)，可出現(xiàn)EUS過(guò)度分期[35]。此外，EUS對(duì)早期胃癌浸潤(rùn)深度判斷的準(zhǔn)確性還受腫瘤分化程度等因素的影響[36-37]。

目前應(yīng)用胃癌術(shù)前檢查的超聲內(nèi)鏡主要有常規(guī)超聲和高頻超聲微探頭，前者探頭超聲頻率在5～12 MHz，穿透力強(qiáng)，適合顯示較大病灶及胃壁周圍情況，特別適用于腫瘤術(shù)前分期；而微探頭EUS頻率高達(dá)20～30 MHz，穿透力弱，但對(duì)表淺病灶層次分辨率高，常規(guī)超聲頻率下，EUS難以區(qū)分黏膜肌層和黏膜下層。有研究[38]顯示，15 MHz下黏膜肌層的區(qū)分率僅為15%～20%，而30MHz下可提高至87%，黏膜內(nèi)癌診斷的準(zhǔn)確率提高至90%。Ichikawa等[39]研究顯示，15、20、30 MHz探頭檢測(cè)早期胃癌浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確率分別為81.0%、86.0%和92.3%，表明不同頻率的超聲內(nèi)鏡影響EGC浸潤(rùn)深度判斷的準(zhǔn)確性。

4.2 主觀因素 超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果還會(huì)受各種主觀因素的影響，如檢查人員對(duì)儀器操作不熟悉，參數(shù)設(shè)置不當(dāng)，探頭位置不準(zhǔn)確，超聲波無(wú)法垂直于腫瘤界面，均可能降低圖像質(zhì)量，導(dǎo)致分期評(píng)估與真實(shí)情況差別較大[40]。EUS圖像的解讀主觀性較強(qiáng)，不同水平的操作者解讀結(jié)果也存在較大差異。內(nèi)鏡專家利用EUS 判斷胃癌T 分期的準(zhǔn)確性為84.3%，而EUS 初學(xué)者的準(zhǔn)確率僅為72.6%。CH Park 等[33]對(duì)4 名EUS初學(xué)者的CUSUM 評(píng)分研究顯示，在經(jīng)過(guò)65 例EUS 檢查后大多數(shù)學(xué)員均會(huì)進(jìn)入一個(gè)學(xué)習(xí)平臺(tái)期。美國(guó)胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì)（ASGE）指南建議，使用EUS判斷淺表腫瘤（包括食管癌、胃癌和直腸癌）的浸潤(rùn)深度至少進(jìn)行75 例檢查學(xué)習(xí)。這可能是使用EUS獲得胃癌T分期能力的合理方法。

綜上所述，超聲內(nèi)鏡判斷早期胃癌浸潤(rùn)深度有較高的準(zhǔn)確性，有助于作出適當(dāng)?shù)闹委煕Q策。但超聲內(nèi)鏡主觀性較強(qiáng)，影響因素較多，在判斷病變深度時(shí)需綜合考慮，且聯(lián)合應(yīng)用白光內(nèi)鏡及預(yù)測(cè)模型、放大內(nèi)鏡及窄帶成像技術(shù)等有助于早期胃癌浸潤(rùn)深度的判斷。