基于風(fēng)險(xiǎn)受益比的國(guó)內(nèi)外臨床研究倫理審查現(xiàn)狀研究*

余中光，李宗云，李素娟，陳 虎，陳燕芬

(1中日友好醫(yī)院呼吸中心，北京 100029，530764328@qq.com；2 哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北 衡水 053002；3 濟(jì)南市中心醫(yī)院法規(guī)處，山東 濟(jì)南 250013；4 滄州市中心醫(yī)院科研處，河北 滄州 061001；5 中日友好醫(yī)院科研處，北京 100029)

隨著生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，越來(lái)越多的新技術(shù)、新方法需要在人體上進(jìn)行試驗(yàn)研究，如新藥和新器械、基因和干細(xì)胞技術(shù)、人類(lèi)輔助生殖技術(shù)、人工智能技術(shù)等，這些新技術(shù)、新手段首次在人體上的試驗(yàn)將產(chǎn)生諸多不確定性，有一定的研究風(fēng)險(xiǎn)，給患者/受試者的身心健康造成傷害[1]。如何在諸多因素不確定的情況下對(duì)臨床研究風(fēng)險(xiǎn)受益比作出合適的評(píng)估，以保護(hù)受試者權(quán)益是醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的職責(zé)所在[2]。因此，本研究擬通過(guò)總結(jié)分析國(guó)內(nèi)外臨床研究倫理審查風(fēng)險(xiǎn)受益比研究現(xiàn)狀，探索一種基于風(fēng)險(xiǎn)受益比的臨床研究倫理審查新路徑和模式，為我國(guó)臨床研究倫理委員會(huì)實(shí)際運(yùn)行提供參考建議。

1 倫理審查風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估的必要性

臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估是倫理委員會(huì)的重要職責(zé)?！逗諣栃粱浴?、ICH-GCP等國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、指南明確指出倫理委員會(huì)的主要職責(zé)是評(píng)估臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益。我國(guó)相關(guān)部門(mén)研究制定了倫理相關(guān)技術(shù)規(guī)范與指南，以防范倫理不端行為發(fā)生，如原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)、原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年)，北京、上海等地也相繼出臺(tái)類(lèi)似的倫理審查規(guī)范，旨在最大限度地保護(hù)受試者/患者的權(quán)益與安全，減少額外的研究風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。

然而,國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)建設(shè)起步較晚，臨床研究倫理審查體系尚不健全[5-6]，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)甚至對(duì)倫理委員會(huì)工作不重視，使得倫理審查工作流于形式，受試者保護(hù)體系建設(shè)任重道遠(yuǎn)。目前臨床研究倫理審查存在諸多問(wèn)題，集中反映在以下三個(gè)方面：

1.1 倫理審查方法以主觀直覺(jué)判斷為主，缺乏相對(duì)客觀、標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估模式

目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)專(zhuān)家多數(shù)是憑直覺(jué)來(lái)判定一項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)，而直覺(jué)判斷總是有偏倚的，存在一定的個(gè)人認(rèn)知偏見(jiàn)，當(dāng)前基于客觀數(shù)據(jù)作出相對(duì)科學(xué)的判斷模式尚未形成，以致倫理審查意見(jiàn)主觀且具有局限性[7]。

1.2 倫理審查風(fēng)險(xiǎn)與受益難以量化，無(wú)法全面、深入地認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)及獲益

當(dāng)前倫理審查方法對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)不充分、不全面，無(wú)法劃定可接受的研究風(fēng)險(xiǎn)的閾值；缺乏系統(tǒng)評(píng)估方法，無(wú)法進(jìn)行研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分，難以實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)與受益的量化，以致無(wú)法全面、深入地認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)及獲益，嚴(yán)重影響了倫理審查質(zhì)量，使得倫理審查存在讓受試者承擔(dān)額外研究風(fēng)險(xiǎn)的可能[7-8]。

1.3 各醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)重復(fù)審查嚴(yán)重，審查質(zhì)量參差不齊

2017年，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)文要求“研究成員單位應(yīng)認(rèn)可組長(zhǎng)單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查”。但事實(shí)上，“兩辦”文件精神執(zhí)行并不理想，究其原因是各醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏統(tǒng)一客觀的評(píng)估模式，倫理審查結(jié)果不一，重復(fù)審查嚴(yán)重，審查質(zhì)量參差不齊[9-10]，影響審查效率和國(guó)家多中心倫理審查政策的推進(jìn)。

因此，臨床研究風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估是解決上述問(wèn)題的關(guān)鍵手段,尤其是探索建立一種相對(duì)客觀、科學(xué)且基于研究風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估的倫理審查模式，對(duì)建立合理的受試者保護(hù)體系，提高我國(guó)倫理審查質(zhì)量與水平有重大意義。

2 國(guó)內(nèi)外倫理審查風(fēng)險(xiǎn)受益比研究現(xiàn)狀

2.1 臨床研究風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究

風(fēng)險(xiǎn)不可避免，但可以被減小或控制，倫理委員會(huì)有責(zé)任確保風(fēng)險(xiǎn)在可能的范圍內(nèi)最小化。國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家重視臨床研究風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)界定最小研究風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)涵，實(shí)現(xiàn)臨床研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分。美國(guó)聯(lián)邦政府法規(guī)條例(第45篇46部分)把“最小風(fēng)險(xiǎn)”定義為：“研究中預(yù)期發(fā)生的傷害或不適的概率與嚴(yán)重性，不超過(guò)它們?cè)谌粘Ｉ钪谢虺Ｒ?guī)生理或心理檢查中所出現(xiàn)的概率與嚴(yán)重性”[11-12]。美國(guó)人類(lèi)研究保護(hù)咨詢(xún)委員會(huì)(NHR-PAC)對(duì)涉及兒童研究的生理與心理檢查項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，如，唾液取樣、視力/聽(tīng)力檢查均被定義為最小風(fēng)險(xiǎn)[13]。在最小風(fēng)險(xiǎn)定義的基礎(chǔ)上，美國(guó)密歇根大學(xué)制定受試者風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)指南[14]，將風(fēng)險(xiǎn)劃分為4個(gè)等級(jí)，并從身體損害、心理危害、法律風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)危害等4個(gè)維度去闡述風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)涵：①不大于最小風(fēng)險(xiǎn)(no more than minimal risk)，指研究中能預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)或不適發(fā)生的可能性和程度不高于受試者在日常生活、常規(guī)體檢或心理學(xué)檢查發(fā)生的可能性和程度；②低風(fēng)險(xiǎn)(minor increase over minimal risk)，指風(fēng)險(xiǎn)高于上一級(jí)但低于下一級(jí)的，歸屬于本段風(fēng)險(xiǎn)的；③中等風(fēng)險(xiǎn)(moderate risk)，指暫時(shí)的、可逆的或中度的不適感(持續(xù)超過(guò)24小時(shí))、功能障礙、身體傷害或疼痛，或是中度經(jīng)濟(jì)損失；④高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)，指死亡、嚴(yán)重的疼痛和/或身體或器官永久的功能障礙，或是嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失和名譽(yù)損害。

在風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)臨床研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，能夠最大限度地減少倫理審查主觀認(rèn)知偏見(jiàn)。大衛(wèi)·溫德勒等制定了風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)法(systematic evaluation of research risks)[7]，該方法設(shè)計(jì)了一套研究干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)可能性和嚴(yán)重性評(píng)價(jià)量表，將研究風(fēng)險(xiǎn)分為7個(gè)等級(jí)，即可忽略的風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)、較大風(fēng)險(xiǎn)、大風(fēng)險(xiǎn)、重大風(fēng)險(xiǎn)、災(zāi)難性風(fēng)險(xiǎn)，并在風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)量表上開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估步驟如下：①確定研究干預(yù)措施可能造成的危害；②利用風(fēng)險(xiǎn)量表對(duì)干預(yù)措施造成的傷害按大小進(jìn)行分類(lèi)，并判斷屬于哪級(jí)風(fēng)險(xiǎn)；③對(duì)干預(yù)措施造成的傷害發(fā)生的概率進(jìn)行量化；④將由研究干預(yù)措施導(dǎo)致的每種潛在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和日常活動(dòng)中相同量級(jí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)的可能性進(jìn)行比較，判定風(fēng)險(xiǎn)大小，如果干預(yù)措施潛在風(fēng)險(xiǎn)與日常活動(dòng)的危害相當(dāng)，則研究干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)超過(guò)日?；顒?dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。這種與日常風(fēng)險(xiǎn)做對(duì)照的評(píng)估方法減少了倫理審查的主觀偏倚，為倫理審查提供了新的思路，但是研究干預(yù)措施和日常生活風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率難以量化。

在國(guó)內(nèi)，由于倫理審查起步較晚，尚無(wú)對(duì)最小研究風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行法律層面的規(guī)定，研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分的研究文獻(xiàn)也較少，僅是簡(jiǎn)單介紹風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，缺乏相對(duì)客觀的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表和工具。汶柯等[15]提出：臨床試驗(yàn)的高風(fēng)險(xiǎn)及不確定性使受試者常暴露于高風(fēng)險(xiǎn)中，嚴(yán)重程度與賠償、治療、不良事件報(bào)告等密切相關(guān)，等級(jí)大致可以劃分為不大于最小風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)4個(gè)等級(jí)；李紅英等[16]從臨床醫(yī)學(xué)及倫理委員會(huì)職能實(shí)踐視角開(kāi)展了相應(yīng)研究，并提出研究風(fēng)險(xiǎn)分為自身性和人為性?xún)深?lèi)，并給出了識(shí)別方法和規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的策略。唐燕等[17]建立了兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡(jiǎn)單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將風(fēng)險(xiǎn)劃分為2個(gè)等級(jí)：“最小風(fēng)險(xiǎn)”和“大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能”，用于對(duì)干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

2.2 臨床研究倫理審查風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估模式研究

合理的風(fēng)險(xiǎn)獲益比是臨床研究倫理審查的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。國(guó)外學(xué)術(shù)界對(duì)于臨床研究風(fēng)險(xiǎn)與受益的理論研究較為深入，并且有相應(yīng)的方法來(lái)進(jìn)行評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)受益比，為倫理審查提供了一種思維模式，最具代表性的是以下兩種：①凈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式(net risk test)[18-19]，所謂凈風(fēng)險(xiǎn)是指對(duì)于某一項(xiàng)干預(yù)措施而言，接受該干預(yù)措施所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其預(yù)期的臨床獲益那部分的風(fēng)險(xiǎn)。從一定程度上來(lái)說(shuō)，存在凈風(fēng)險(xiǎn)意味著該干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)高于研究獲益；有了凈風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)概念之后，對(duì)于倫理委員會(huì)而言，就不必將風(fēng)險(xiǎn)與獲益分開(kāi)進(jìn)行評(píng)判，只需要評(píng)估凈風(fēng)險(xiǎn)的合理性和接受性；② “雙軌”評(píng)估模式(dual-track assessment)[18-19]，所謂“雙軌”評(píng)估法就是將醫(yī)學(xué)研究的干預(yù)措施按照其性質(zhì)分為治療性質(zhì)(therapeutic)和非治療性質(zhì)(non-therapeutic)兩大類(lèi)，對(duì)于治療性質(zhì)的干預(yù)措施要求其必須不劣于目前公認(rèn)的治療手段；對(duì)于非治療性質(zhì)的干預(yù)措施，首先必須使風(fēng)險(xiǎn)最小化，其次是該干預(yù)措施必須以獲得重要的知識(shí)為前提。

相較于美國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估發(fā)展，我國(guó)的倫理委員會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估認(rèn)識(shí)還處于起步階段，目前以概念性普及和國(guó)外經(jīng)驗(yàn)介紹為主，倫理審查實(shí)踐中并沒(méi)有形成一套統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。汪秀琴等[20]提出倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)與受益分析步驟。翟曉梅等[21]提出在不確定的情況下需要對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行平衡。陸麒[22]、張海洪[23]介紹了國(guó)外雙軌評(píng)估法、凈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法、風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估框架等評(píng)估模式，以指導(dǎo)倫理實(shí)踐。唐燕等[17]通過(guò)探索建立了以最小風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的倫理審查評(píng)估路徑，為兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查提供科學(xué)評(píng)價(jià)工具。

3 討論與建議

3.1 重視最小研究風(fēng)險(xiǎn)，劃分臨床研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

風(fēng)險(xiǎn)是不可避免的，但可以被減小或控制。臨床研究風(fēng)險(xiǎn)可源自研究方案設(shè)計(jì)、干預(yù)措施等方面，包括身體傷害、心理傷害、社會(huì)傷害及經(jīng)濟(jì)損害等[24]。在國(guó)外，研究最小風(fēng)險(xiǎn)一般被定義為不超過(guò)日常生活，或不超過(guò)對(duì)受試者常規(guī)體格檢查或心理測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于兒童及其他弱勢(shì)群體而言，最小風(fēng)險(xiǎn)意味著生理和心理風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和程度與其日常生活無(wú)異，或等同于健康人在常規(guī)醫(yī)療或心理檢查中遇到的風(fēng)險(xiǎn)。但由于國(guó)內(nèi)缺乏對(duì)最小研究風(fēng)險(xiǎn)的界定，倫理學(xué)界對(duì)于最小風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知出現(xiàn)不同，很難保證醫(yī)療機(jī)構(gòu)在倫理審查實(shí)踐過(guò)程中對(duì)最小研究風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。因此，本研究建議在充分借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，明確具有中國(guó)特色的“最小研究風(fēng)險(xiǎn)”，并在此基礎(chǔ)上劃分臨床研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，保證醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)在明確研究風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和大小后，能夠作出最合理的倫理決策，保證受試者在盡可能的范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化，以保護(hù)受試者權(quán)益與安全。

3.2 量化風(fēng)險(xiǎn)受益比，建立基于風(fēng)險(xiǎn)受益比的臨床研究倫理審查新模式

在充分借鑒國(guó)外風(fēng)險(xiǎn)受益理論模型和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下，開(kāi)發(fā)具有中國(guó)特色且基于風(fēng)險(xiǎn)受益比的臨床研究倫理審查新模式，具體開(kāi)發(fā)步驟如下：第一，運(yùn)用專(zhuān)家訪談法、專(zhuān)家咨詢(xún)法確定研究干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素，界定最小研究風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床研究風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)；第二，運(yùn)用專(zhuān)家咨詢(xún)法確定臨床研究預(yù)期受益維度，包括個(gè)人受益或社會(huì)受益；第三，在前期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和受益研究基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)與受益維度的組合，可針對(duì)臨床研究不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，運(yùn)用專(zhuān)家咨詢(xún)法制定不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的倫理審查路徑(包括不同的審查流程/方式和風(fēng)險(xiǎn)防范策略)，建立基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的倫理審查路徑。在審查實(shí)踐過(guò)程中：充分考慮研究受益評(píng)估結(jié)果，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)受益比，結(jié)合相應(yīng)的倫理審查路徑，提出相對(duì)客觀的倫理審查意見(jiàn)，保證臨床研究風(fēng)險(xiǎn)最小化，最大限度保護(hù)受試者權(quán)益。這種方法能夠在一定程度上減少專(zhuān)家的主觀性，同質(zhì)化提高全國(guó)倫理審查水平，也能夠?yàn)槿珖?guó)多中心倫理審查工作的推進(jìn)打好基礎(chǔ)。

3.3 以系統(tǒng)疾病為對(duì)象，開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)受益比的倫理審查意義重大

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外出臺(tái)的倫理審查指南的對(duì)象主要以人群為主，包括兒童、精神疾病患者、弱勢(shì)群體等，極少數(shù)涉及了自體細(xì)胞免疫治療惡性腫瘤臨床研究、利用人的生物樣本和遺傳信息研究等方面，但針對(duì)系統(tǒng)疾病(如，呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病等)臨床研究的倫理審查指南尚未開(kāi)展規(guī)范研究。缺乏針對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病(包括新發(fā)突發(fā)傳染病)的倫理審查規(guī)范，特別是新冠肺炎(COVID-19)疫情暴發(fā)以來(lái)，新發(fā)突發(fā)傳染病的倫理問(wèn)題成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。考慮到呼吸系統(tǒng)疾病的特殊性，建立一套基于風(fēng)險(xiǎn)受益比且適用于呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究的倫理審查指南，具有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。具體表現(xiàn)在：一是在專(zhuān)業(yè)細(xì)分領(lǐng)域聚焦倫理問(wèn)題，能夠提高本領(lǐng)域研究者倫理認(rèn)知水平，滿足其專(zhuān)業(yè)發(fā)展需求，確保受試者安全和臨床研究質(zhì)量；二是鑒于倫理審查復(fù)雜性，結(jié)合學(xué)科特殊性、受試者群體因素等，聚焦細(xì)分領(lǐng)域能夠幫助倫理委員會(huì)更深入的思考如何改進(jìn)倫理審查方式和提高審查質(zhì)量，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)制定系統(tǒng)疾病的倫理審查指南和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程提供參考和指導(dǎo)；三是以呼吸學(xué)科為試點(diǎn)，能夠?yàn)槠渌麑W(xué)科制定倫理審查規(guī)則提供借鑒，推動(dòng)研究倫理整體水平提高，使我國(guó)在臨床研究風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估方面更好地融入國(guó)際發(fā)展潮流。