通過案例說明超說明書用藥規(guī)范管理及適用條件

■ 陳秀麗 趙 雙 劉詩卉 陳 偉 蔣協(xié)遠

2018年3月，內(nèi)蒙古某人民法院判決了一起醫(yī)療事故罪，案件起因是醫(yī)院超說明書用藥，患者出現(xiàn)過敏性休克，最終因治療無效死亡（案例來源：中國裁判文書網(wǎng)）。該判決是醫(yī)患雙方“雙輸“的結(jié)果，并引發(fā)了一個在醫(yī)療行業(yè)爭議廣泛的問題——超說明書用藥是否可行？若可行，需滿足什么條件？

1 案例分析

1.1 超說明書用藥缺乏循證依據(jù)，醫(yī)院承擔賠償責任

某患者在甲醫(yī)院入住及出院期間，在類風濕性關(guān)節(jié)炎治療中一直按醫(yī)囑服用甲氨蝶呤10 mg/次，1次/日。在服用該藥后第18天，因不適入住乙醫(yī)院，血常規(guī)顯示全血細胞減少，符合細胞毒藥物對骨髓抑制的病程，最終患者在醫(yī)院去世。根據(jù)相關(guān)臨床資料，推測患者系超劑量服用甲氨蝶呤后嚴重骨髓抑制和免疫抑制致肺部感染、感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、多臟器功能衰竭而死亡。

經(jīng)鑒定分析，在醫(yī)學教材、診療規(guī)范、醫(yī)學文獻、藥物說明書中，均無應用甲氨蝶呤治療類風濕關(guān)節(jié)炎每天1次且連續(xù)用藥的方法，且甲氨蝶呤每周用量最大為25 mg。結(jié)合本案例，患者在診療過程中，治療類風濕關(guān)節(jié)炎的甲氨蝶呤片劑量為10 mg/天，連續(xù)服用，每周用量70 mg，屬于超劑量用藥，存在醫(yī)療過錯，并導致患者死亡。據(jù)此，法院認定醫(yī)院承擔主要賠償責任，責任比例為90%。

1.2 超說明書用藥具有合理性，醫(yī)院不存在過錯

某患者于2011年11月20日12時49分主因“發(fā)作性腰痛1日”就診于某醫(yī)院。經(jīng)診斷，主動脈夾層（I型）、高血壓病。完善相關(guān)檢查后醫(yī)方擬行手術(shù)治療。11月21日7時30分患者出現(xiàn)嗜睡，醫(yī)師給予相關(guān)治療并行術(shù)前準備；17時18分患者出現(xiàn)呼吸停止，經(jīng)搶救無效于11月21日20時59分鐘宣布臨床死亡?；颊呒覍僬J為，在醫(yī)師對患者進行診療的過程中，存在過量使用鎮(zhèn)靜安眠類藥物、延誤手術(shù)、未遵醫(yī)囑使用藥物耽誤病情等過錯。

經(jīng)鑒定認為，關(guān)于鎮(zhèn)靜藥物的使用問題：患者入院后醫(yī)方給予安定肌注、咪達唑侖注射液（力月西）靜脈泵入鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，符合主動脈夾層的藥物治療原則，有用藥指征，不存在藥物濫用情況。醫(yī)方急診病歷中記錄的咪達唑侖注射液靜脈泵入用量為4mg/h，后為患者上肢調(diào)整至5mg/h。根據(jù)咪達唑侖注射液說明書中的說明“ICU病人鎮(zhèn)靜，先靜注2～3 mg，繼之以0.05 mg/(kg·h）靜脈滴注維持”，醫(yī)方用藥劑量超出了說明書的使用劑量。而臨床診療指南是醫(yī)師診療行為所遵循的依據(jù)，中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會制定的《重癥加強治療病房病人鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》中指出咪達唑侖負荷劑量0.03～0.30 mg／kg，維持劑量0.04～0.20 mg／(kg·h）。醫(yī)方對患者使用咪達唑侖的劑量符合指南建議用量，超說明書用藥有相關(guān)診療指南等文獻支持，且該藥物的使用具有合理性，故不宜認定醫(yī)方超說明書用藥屬于醫(yī)療過錯。

法院認定，關(guān)于鎮(zhèn)靜藥物的使用問題，醫(yī)院用藥具有合理性，即便超說明書用藥但有相關(guān)診療指南等文獻為依據(jù)，不屬于醫(yī)療過錯。

在上述兩種情況下，醫(yī)生在診斷和治療活動中存在超出說明使用藥物的行為，但存在兩個完全相反的判斷。由此可以看出，當超出說明書用藥時，醫(yī)生并沒有直接認定有過錯，法院會綜合考慮該行為的合理性以及是否有其他充分的循證依據(jù)，做出相應的責任認定。

2 超說明書用藥相關(guān)規(guī)定

《處方管理辦法》第十四條規(guī)定，醫(yī)師應當根據(jù)醫(yī)療、預防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。第六條第一款第九項規(guī)定，處方書寫應當符合下列規(guī)則：藥品用法用量應當按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時，應當注明原因并再次簽名。由此可見，除超劑量使用外，其他超說明書用藥的情況缺少立法支持。

3 超說明書用藥現(xiàn)狀

超說明書用藥是指用藥適應證、用法用量等在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍之外的行為。在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會上發(fā)布的報告指出，全球有21%已批準藥物存在超說明書用藥的情況；其中，在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中的比例達50%～90%[1]。2015年中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風險管理學組(以下簡稱“學組”)對學組內(nèi)24所醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥進行調(diào)研，24所醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥主要表現(xiàn)在超適應證用藥(1 493項，90.4% )、超給藥劑量和頻率(349項，21.1% )、超給藥途徑(154項，9.3%) 及超適用人群(65項，3.9%)。此外還有289項藥品同時存在兩個或者兩個以上類型超說明書用藥[1]。

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，超說明書用藥現(xiàn)象較普遍，這主要是由于藥品說明書具有滯后性；說明書自身缺陷甚至不同廠家說明書不統(tǒng)一；患者自身對藥物依從性差異等因素導致，故為了更好地治愈患者，在沒有其他替代治療方案的前提下，超說明書用藥變得不可避免。

4 正確認識超說明書用藥的合理性

超說明書用藥存在著巨大的風險，從法律角度來看，藥品說明書是衡量醫(yī)師用藥行為合規(guī)性的重要標準。若將超說明書用藥的行為一味地認定為診療行為不規(guī)范，醫(yī)師存在醫(yī)療過錯，將無故增加醫(yī)師執(zhí)業(yè)風險，對醫(yī)師來說極為不公。而對于患者，若限制超說明書用藥又可能致其喪失治療的最佳方案，失去治愈的機會。因此正確判斷超說明書用藥的合法性、合理性尤為重要。

《世界醫(yī)學會在涉及人類受試者的醫(yī)學研究倫理原則》中提出：“對個體的患者進行治療時，如果被證明有效的干預措施不存在或其他已知干預措施無效，醫(yī)師在征得專家意見并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被證明有效的干預措施，前提是根據(jù)醫(yī)師的判斷這種干預措施有希望挽救生命、重獲健康或減少痛苦。”該原則指出，超說明書用藥必須滿足如下條件：有效措施用盡、知情同意、患者受益。由此可見，在滿足必要的條件下，允許超說明書用藥，更有利于維護醫(yī)患雙方的合法權(quán)益。

5 超說明書用藥適用條件

目前我國對“超說明書用藥”的立法支持尚不完善。但隨著超說明書用藥現(xiàn)象越來越多，為了解決因超說明書用藥導致的醫(yī)患矛盾，保護患者安全，降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風險，明確超說明書用藥的適用條件十分必要。經(jīng)比較，各國對超說明書用藥適用條件中提及次數(shù)最多的是“患者知情同意”及“超說明書用藥的相關(guān)證據(jù)”[2]。

中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風險管理學組于2015年發(fā)布了一部《超說明書用藥專家共識》（以下簡稱“共識”）。為了正確認識醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥行為的合法性、合理性，該《共識》目前全國范圍內(nèi)適用，對超說明書用藥適用條件表述較為科學，是目前比較完善的一部參考文獻。

5.1 保護患者安全，將患者利益最大化

超說明書用藥的前提是有效措施用盡，在沒有其他可替代治療措施的前提下，僅出于保護患者安全的考量，更需嚴格排除臨床研究或其他利益驅(qū)使，對患者進行合理用藥。醫(yī)師超說明書用藥前，有責任評估用藥效益風險比，綜合判斷臨床診斷的相符性、用法用量、其他用藥不適宜情況等，用藥后及時監(jiān)測并制定不良后果緊急搶救預案。醫(yī)師應從專業(yè)角度確認使用該藥物是對患者的最佳治療方案，從而保障好保護患者安全。

5.2 保障患者知情同意權(quán)

超說明書用藥前，醫(yī)師需積極履行法定的告知義務，并尊重患者及家屬知情同意權(quán)。醫(yī)師需充分向患者告知超說明書用藥的用藥目的及可能風險，在患者或家屬、監(jiān)護人充分理解并簽署知情同意書后，方可實施。但此處需要強調(diào)，經(jīng)患者知情同意醫(yī)方并不當然免責，若出現(xiàn)不良后果仍需評價醫(yī)方用藥是否合理及診療行為是否規(guī)范，當醫(yī)方被認為用藥不合理存在診療過錯時，醫(yī)方仍需承擔由此產(chǎn)生的相應責任。

5.3 有充分可靠的證據(jù)支持

失去藥品說明書的規(guī)范化使用指南，其他醫(yī)學理論證據(jù)就成為評價超說明書用藥合理性的重要依據(jù)。例如：國內(nèi)外權(quán)威指南、專家共識，文獻、循證醫(yī)學研究結(jié)果，著作，教科書等。但用藥時作為具體證據(jù)使用，仍應考慮其科學性、權(quán)威性，如證據(jù)的發(fā)布機構(gòu)、是否經(jīng)對照臨床試驗證實及試驗的權(quán)威性等方面。2015年發(fā)布的《共識》將超藥品說明書的使用證據(jù)具體分為5個等級：證據(jù)可靠，可使用級；證據(jù)可靠性較高，建議使用級；證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級；證據(jù)可靠性較差，可供參考；證據(jù)可靠性差，僅供參考，不推薦使用。顯然國家級學術(shù)機構(gòu)發(fā)布，國內(nèi)外權(quán)威指南，經(jīng)系統(tǒng)評價或Meta分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實或被SCI收錄文獻的證據(jù)，更能使人信服[3]。

因此，醫(yī)師在超說明書用藥過程中，依據(jù)權(quán)威性高，經(jīng)充分臨床試驗證實的用藥證據(jù)，更能有效地規(guī)避用藥風險，更好地維護患者的利益，充分遵循醫(yī)學倫理基本原則，更有利于構(gòu)建和諧醫(yī)患關(guān)系。

5.4 加強醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部監(jiān)督

超說明書用藥前，須經(jīng)所在醫(yī)療機構(gòu)藥事委員會或倫理委員等有關(guān)部門的批準及備案（特殊情況，可事后備案）。上述部門須制定科學、合理的超說明書用藥管理制度，監(jiān)督醫(yī)師用藥行為的合理化、規(guī)范化。同時，醫(yī)院有關(guān)部門需定期評估，對超說明書使用藥品的有效性及安全性隨時跟蹤，保障發(fā)生用藥不良后果時，能夠及時啟動搶救預案，高效合理地進行救治，降低用藥風險（鼓勵突破本醫(yī)療機構(gòu)評估）。另外特別重要的是，我國仍然缺乏超說明書用藥的法律責任評價標準，不僅不利于司法界定責任，也不利于臨床合理用藥、最大限度保障患者享有的治病權(quán)利[4]。

6 展望

結(jié)合司法判例，雖然我國缺乏對“超說明書用藥”的立法支持，但醫(yī)師超說明書用藥的行為已不全部被認定為醫(yī)療行為存在過錯，而是綜合考慮該行為是否將患者利益最大化并經(jīng)患者知情同意，以及是否有其他充分可靠的醫(yī)學證據(jù)支持等各個方面。即便如此，從降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風險、保護患者的角度考量，超說明書用藥的法律依據(jù)仍必不可少。

為了促進超說明書用藥行為的規(guī)范、合理、合法，相關(guān)的立法依據(jù)非常必要。由于藥品使用的專業(yè)化特征，有關(guān)行業(yè)協(xié)會與學術(shù)機構(gòu)為超說明書用藥提供科學有效的證據(jù)支持，為立法部門提供專業(yè)知識的參考必不可少。有了行業(yè)協(xié)會的醫(yī)學循證依據(jù)，立法機關(guān)的法律依據(jù)，才能科學、合理地規(guī)范臨床超說明書用藥行為，保障患者利益最大化，為醫(yī)師提供更有利的執(zhí)業(yè)環(huán)境，緩解醫(yī)患矛盾，構(gòu)建健康中國。