基層醫(yī)療機構“橫向合作課題”倫理備案審查體會與問題*

張東海，邵 悅，剛 君，王 英，趙留莊

(首都醫(yī)科大學大興醫(yī)院倫理委員會，北京 102600,zhangdonghai58@126.com)

本文所述“橫向合作課題”是指：醫(yī)院科室(包括項目負責人)作為組員單位參加的、由外單位(組長單位)發(fā)起組織立項的“多中心臨床試驗研究”項目(課題)。該課題組成員可以包括“申辦者”。這是具備一定條件的基層醫(yī)療機構(區(qū)域性醫(yī)療中心)經常遇到的問題，或稱“邀請”。首都醫(yī)科大學大興醫(yī)院(以下稱“我院”)近年接到此類的“合作邀請”逐漸增多，也遇到了一些問題?，F(xiàn)將我院對此類課題的倫理審查處理方式作如下報告。

1 基本原則為備案制

1.1 橫向合作課題備案依據(jù)

根據(jù)中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1](以下簡稱“兩辦文件”)“第一項第四條”的要求，結合醫(yī)院實際，我院對于已經由組長單位倫理委員會審批通過的橫向合作課題，除特殊情況外，基本采取備案制。即，認可多中心臨床試驗研究施行單一倫理審查。國衛(wèi)科藥專項管辦《關于印發(fā)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項示范性藥物臨床評價技術平臺建設課題工作要求的通知〔2019〕3號》[2]也再次強調了“單一倫理審查”問題。所以，我院實施的“備案制”方式符合國家相關部門的要求。

1.2 倫理審查制度與備案人

根據(jù) “兩辦文件”、原國家衛(wèi)生計生委2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等國家相關部門文件[3-6]精神，原北京市衛(wèi)生計生委、衛(wèi)生健康委頒發(fā)的相關文件[7-8]，我院制定的《醫(yī)學科學研究倫理委員會章程》規(guī)定：在醫(yī)院內開展的以及在醫(yī)院內實施涉及人的生物醫(yī)學等相關的科學研究項目，必須接受“醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會”的倫理審查。本院的合作項目主持者為提供所有相關資料的負責者?！夺t(yī)學科學研究倫理委員會章程》以及相關文件的制定主要參照《倫理委員會制度與操作規(guī)程》[9]。

1.3 組長單位承擔倫理責任

承擔單一審查的倫理委員會對生物醫(yī)學研究方案的科學性、保護受試者合法權益和促進生物醫(yī)學研究規(guī)范開展負有責任。鑒于申請合作的項目組長單位已經立項(或同意申報)，因此原則上不再進行“科學性”方面的審查。在不違反我國的法律、法規(guī)、辦法以及相關規(guī)定的原則下，醫(yī)院科研倫理委員會可接受組長單位倫理委員會的單一倫理審查結論。鑒于接受組長單位的單一倫理審查結論，因而也不再進行有關倫理學方面的“實質性審查”，但風險較高的項目例外。

醫(yī)院科研倫理委員會可接受組長單位倫理委員會的邀請，參加由組長單位組織的共商會議。醫(yī)院科研倫理委員會可接受組長單位倫理委員會的單一倫理審查結論報告書，但需要組長單位同時提供組長單位倫理委員會審查的所有文件。組長單位負責將單一倫理審查結論正式告知我院醫(yī)學科研倫理委員會(提供“審查決定文件”)。這是面向組長單位的“形式性審查”。

1.4 我院項目合作科室提供資料

根據(jù)“兩辦文件”第一項第三條、第四條[1]的要求，按照《倫理委員會制度與操作規(guī)程》[9]制定操作規(guī)程。這是面向本院承擔橫向合作課題項目負責人(倫理審查申請人)的“形式性審查”。

參加人員達到資質醫(yī)院科研倫理委員會認可單一倫理審查結論，但要對項目在本單位實施的可行性負責，并及時將醫(yī)院科研倫理委員會意見書面報告組長單位。因此，本院的項目合作者(課題主持人、倫理審查申請人)的資質審核十分重要，要求符合承擔課題的相應資質以及醫(yī)院的管理制度(如，藥物使用權限、手術分級管理制度、新技術準入制度等)。資質的審核需要得到醫(yī)務管理部門與臨床科室的同時認可。

醫(yī)院科研倫理委員會需要組長單位同時提供組長單位倫理委員會對該項目進行倫理審查的所有文件。為保護受試者與醫(yī)院利益，要求提供組長單位、申辦者(若有)同時填寫《醫(yī)學倫理委員會保護受試者利益聲明表》并有本院倫理審查申請人的簽字。該表格是唯一可以證明組長單位、組員單位(我院)以及申辦者(若有)之間有聯(lián)系的材料。該表格的簽字方完整，表示組長單位倫理委員會認可我院可以備案并承擔單一倫理審查責任，同時也可根據(jù)表格的相應內容提示我院倫理委員會需要關注的問題，也表明了申辦方(若有)的承諾。理論上這也屬于“形式性審查”。

《醫(yī)學倫理委員會保護受試者利益聲明表》內容包括：①本研究方案已經經過組長單位“倫理委員會”審批通過；②方案中有緊急破盲機制。已經確定了必須終止試驗的條件及提前中止試驗的標準。方案中有減少不良反應的措施(預備方案)。對研究者進行了應急處理能力培訓。方案中制定了“對試驗風險更敏感或更易受傷害個體或群體”的排除標準。允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性治療；③對受試者的資料采取了保密措施，有專人負責數(shù)據(jù)安全監(jiān)察；④已明確告知受試者應該享有的權益；⑤受試者在研究過程中可以隨時退出而無須提出理由且不受歧視及不公正對待；⑥受試者如因參加臨床試驗或研究中可能產生的風險而受到損害甚至死亡時，已經制定有合適的治療以及賠償措施；治療以及賠償全部由申辦者及/或組長單位承擔；⑦研究人員中有專人負責處理知情同意和受試者安全監(jiān)察的問題；⑧對受試者在研究中可能的風險制定了相應的處理方案、程序、醫(yī)療對策和保護措施；⑨研究人員與受試者之間無利益沖突；⑩本研究不涉及弱勢群體及特殊疾病/特定地區(qū)人群/族群。

1.5 境外機構課題合作問題

境外機構或者個人與我院合作開展涉及人的生物醫(yī)學研究，應當向醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會申請研究項目倫理審查。我院參與該項目的負責人(合作者)就是倫理審查申請人。要求提交與外文資料完全一致的中文版本(且書面聲明：涉及項目的所有認定問題均以中文版本為準)。研究者應當遵守中國的法律、法規(guī)、辦法以及所有相關規(guī)定。醫(yī)院科研倫理委員會僅在收到所有相關部門的批準文件、科學方案通過后的資料，方進行倫理審查。其提交方案、申請材料也必須符合《醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會章程》要求。

2 倫理備案基本要求

2.1 管好自身

這是備案的重點，考察本院的項目主持人(倫理審查申請人)對項目倫理學的認識程度。本院科室項目負責人(倫理審查申請人)提交申請(需要持有醫(yī)院《醫(yī)學倫理基本知識培訓合格證書》)，同時需要填寫《申報橫向合作研究課題醫(yī)學倫理審查意見決定表》《申報橫向合作課題醫(yī)學倫理審查備案申請表》《醫(yī)學倫理審查重點項目列表》《科研(臨床)觀察項目概要》或《科研(藥物)觀察項目概要》《研究經濟利益聲明(本院研究者) 》與《研究利益聲明(本院研究者科室在研項目列表)》。上述材料作為本院的項目主持人(倫理審查申請人)申報備案依據(jù)及資質審核申請的基本依據(jù)?；緝热菖c申報主持課題相同，不同點是備案填寫申報橫向合作課題醫(yī)學倫理審查備案申請表，不是審查申請表。

2.2 堅持原則

即要堅持倫理委員會批準研究項目的7條基本標準：堅持生命倫理的社會價值、研究方案科學、公平選擇受試者、合理的風險與受益比例、知情同意書規(guī)范、尊重受試者權利，遵守科研誠信規(guī)范。

2.3 堅守底線

對于已經由組長單位倫理委員會審批通過的橫向合作課題，為保護受試者與醫(yī)院利益，要求提供組長單位、申辦者同時填寫“受試者以及參加單位利益保護聲明表”(主要內容見前文1.4)?！皺M向合作課題”有時有第三方(申辦者)參與，對于項目是否有“申辦者”參與以及上述內容是否符合要求，醫(yī)院科研倫理委員會僅認可“組長單位倫理委員會”的確認；同時也需獲得本院課題主持人(倫理審查申請人)及其科室領導的確認。

對于利益保護聲明的10條內容，若組長單位課題負責人或組長單位倫理委員會不認可的條目，允許提出并申訴理由，以進一步判斷是否可以接受備案，或提交會議審查。醫(yī)院科研倫理委員會也能根據(jù)組長單位對表格的填寫內容發(fā)現(xiàn)需要關注的問題。醫(yī)院科研倫理委員會有權為保護受試者安全終止在我院進行的臨床試驗(如發(fā)生嚴重不良事件和非預期不良事件等)。

2.4 專人負責

對于“橫向合作課題”備案申請，審查方式為“快速審查”。通常指定一名主審委員審核各種文件以保證提交材料完整、可靠，符合“倫理審查”要求(即“形式性審查”)。對不能作出判斷的“申請”，必要時征求“預審委員”意見，進而決定是否轉為“實質性審查”。此處實際上是設置了一個限制，即在提交資料完整的前提下主審委員個人不能“否決”項目。對批準/不批準備案的項目需要出具“申報橫向合作課題醫(yī)學倫理審查意見決定表”；需要繼續(xù)進行探討的項目出具“申報橫向合作課題醫(yī)學倫理審核問題修正表”“申報橫向合作課題醫(yī)學倫理復審前溝通申請表”等。

2.5 其他要求

醫(yī)院科研倫理委員會要對在本院開展的橫向合作課題生物醫(yī)學研究項目實施情況進行跟蹤審查。醫(yī)院科研倫理委員會有權為保護受試者的安全終止在我院進行的臨床試驗。組長單位、申辦者、本院主要研究者(倫理審查申請人)必須及時提供與該項目相關的所有“跟蹤審查”結果(本院研究者是本院范圍內研究的主體責任人，也是提交組長單位倫理追蹤審查決定文件的主體責任人)，如造成嚴重后果，違反者承擔相應的法律責任。

3 倫理備案風險要求

第一，如上所述，醫(yī)院科研倫理委員會對已經由組長單位倫理委員會審批通過的低風險橫向合作課題采取快速審查程序，即資料完整的項目接受備案。

第二，不采用“備案制”而進入“實質性審查”的項目。若申報項目遞交的“組長單位”倫理委員會倫理審查資料中出現(xiàn)嚴重不符合醫(yī)院《醫(yī)學科學研究倫理委員會保護受試者利益聲明表》的要求、且不能作出合理解釋，同時該項目的科學性對醫(yī)院(或科室)的發(fā)展非常必要(本院倫理審查申請人需提交“專門申請”)，則需要由醫(yī)院科研倫理委員會組織專門會議審查討論該項目。對于風險較高(中等度風險相關內容、高風險)的研究項目，需經醫(yī)院科研倫理委員會集體討論，以決定是否批準在我院實施。要求本院的課題主持人仔細詳讀“受試者風險的評估”后進行自評，再決定是否參加橫向合作課題。

第三，項目屬于“高風險”項目，且“申辦者/組織者”單位對“保護受試者利益聲明表”不同意項目超過3項(包括3項)且無合理理由，不同意接受立項；項目明顯違反倫理要求，醫(yī)院科研倫理委員會拒絕對本項目進行審查備案。

第四，申請“醫(yī)學倫理免除審查申請”的項目，本院倫理審查申請人需填寫“免除醫(yī)學倫理審查申請(審核)工作表”。倫理委員會進而依據(jù)組長單位的倫理審查決定以決定是否接受“免除醫(yī)學倫理審查申請”。

第五，申請知情同意書免除知情的項目，本院倫理審查申請人需填寫“知情同意書審查工作表(免除知情同意 )”。倫理委員會進而依據(jù)組長單位的倫理審查決定以決定是否接受“免除知情同意”的申請。

4 倫理備案注意問題

4.1 資質審查先于倫理審查

在接受倫理備案資料時，對本院的“倫理審查申請人”的資質及提交的相關資料要進行審查，需要有醫(yī)院相關業(yè)務部門的批準或審查結論，如業(yè)務范疇、“技術準入及其資格”、是否符合“手術分級制度”及要求等(參見前文2.1)。

4.2 各種文件內容需要相符

“橫向合作課題”有時有第三方(申辦者)參與。但是，在合作協(xié)議上，有時僅有組長單位與組員單位落款，未見“申辦者”落款；而在另一文件(如知情同意書)上又有“申辦者”承擔責任(如賠償責任)。因此，有必要要求“組長單位倫理委員會”厘清其中的關系，保證相關文件簽字各方相符，更要注意各個文件之間的相符性。這也是要求填寫“受試者以及參加單位利益保護聲明表”的主要原因。

我院要求倫理備案需要組長單位同時提供給組長單位倫理委員會審查的所有文件。盡管本院的項目合作者(倫理審查申請人)為提供所有相關資料的負責者，但其畢竟不是“倫理審查專業(yè)人員”，對相關文件的知識把握有一定距離。所以，要認真核對所提交資料與組長單位倫理委員會審查文件的目錄是否相符。對不完備的資料，要求補充。最常遇見的問題是組長單位僅僅提供“科研合作協(xié)議”及倫理審查批復件。

4.3 按照標準嚴格風險評估

風險等級評估的差異[9]是主審委員以及倫理委員會決定項目采用“備案制”還是進入“實質性審查”或者拒絕(不批準)備案的主要依據(jù)。受試者的風險包括身體傷害、心理傷害、社會傷害、經濟傷害。風險等級評估是風險受益評估的關鍵環(huán)節(jié)，根據(jù)風險來源受試者的風險可以分為試驗風險(臨床試驗或研究中可能產生的風險)與治療風險(不參與研究、正常診療中也會承受的相關風險)，但在實際操作中非常容易混淆或引起糾紛。這個厘清往往是在“追蹤審查(包括出現(xiàn)問題后的評價)”時由專業(yè)人員進行，但患者方(受試者)很難接受(或不理解)。加上目前的醫(yī)療環(huán)境不佳(盡管已有較大改善)，所以嚴格掌握“試驗風險等級”十分必要，進而可以決定是否接受“倫理備案”。

試驗風險等級分為最小風險、低風險、中等度風險、高風險。對于“最小風險”與“低風險”項目均采取“備案制”，這是我院對于“橫向合作課題”設定的基本原則；對于部分“中等度風險”項目(如：既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù)，提示為適度的可接受的治療或干預相關風險的Ⅰ期或Ⅱ期試驗，如胰島素鉗夾試驗、靜脈糖耐量試驗、器官活檢等)也采用“備案制”。對于另一部分“中等度風險”項目(如有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的試驗)則需要倫理委員會進行會議討論。

對“高風險”項目，如“涉及新的化學藥品、藥物或裝置，但是在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的試驗”“基因治療”“Ⅰ期試驗，Ⅲ期多中心對照試驗”“與試驗性治療相關的嚴重不良事件也同時可能由于患者潛在的疾病所引起”，醫(yī)院科學研究倫理委員會不接受(不批準)備案申請。對醫(yī)院、科室發(fā)展有較大意義的部分“高風險”項目，如“涉及集成電路設備的植入”(需要完成并提供I、II期臨床試驗報告，且在國家相關部門備案)可以接受倫理審查；對“有已知潛在風險的涉及干預或侵入性措施的試驗”，若是口服片劑類藥物試驗也可接受倫理審查。該類審查需要接受醫(yī)院科學研究倫理委員會全體會議審查。

依據(jù)要求組長單位提交的《醫(yī)學倫理委員會保護受試者利益聲明表》中第⑧項：對受試者在研究中可能的風險制定了相應的處理方案、程序、醫(yī)療對策和保護措施。若在審查《醫(yī)學倫理委員會保護受試者利益聲明表》時組長單位倫理委員會對此項有異議，則需要審查“科研任務書”的相關內容，即看該臨床試驗(項目)是否適合“風險即使不可避免，也可以被減小或控制”的原則，即是否適合“風險最小化設計”，要做到“風險盡量最小”。

4.4 知識產權歸屬是否合理

有少數(shù)“組長單位”的合作協(xié)議書，所訂立的條款經常有：“知識產權全部歸屬組長單位”“組員單位不能用本單位的資料獨立撰寫論文”“組員單位不能根據(jù)項目內容進一步研究(指：結題后的擴展研究)”等。如果說組員單位未經組長單位同意在未結題前發(fā)表論文、組員單位使用整體數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)、組員單位擅自改變研究方向(未完成項目前)等不可接受，可以理解；而完全無“知識產權”則屬于“不公平協(xié)議”，并非雙贏。橫向合作課題，理論上講參加單位均享有一定的“知識產權”，否則就單純變成“組長單位購買服務”，如此不能稱為“合作”；一般單位參與聯(lián)合項目、特別是參與“高級別醫(yī)院”的項目，其中也有鍛煉隊伍、提高科研能力的意圖，這也是醫(yī)院管理部門支持的原因，否則沒有參加價值。因此，對于此類項目審查時“知識產權”也是一個重點。

4.5 注意基金項目是否合規(guī)

目前除了各種“政府類”研究項目外，各種“基金項目”也較為常見。對于該類項目，在審查中要注意：這些基金(會)是否得到批準？或稱是否合規(guī)？這些“基金項目”是否得到備案(特別是“藥物臨床試驗”及“醫(yī)療器械試驗”研究項目)？項目牽頭人(組長)屬于哪個醫(yī)療機構？項目組長應該有所屬單位(實體機構)，而該單位應該是“倫理審查者”。僅以“基金會”名義牽頭的合作項目需要提供委托實體機構實施的“倫理審查報告”。如果該項目由“基金”委托，要注意組長單位的性質、所屬、資質等，也包括組長本人的資質；注意倫理委員會的名稱及所屬單位等。

對于“橫向合作課題”實行備案制問題，盡管有國家相關部門[1-2]的指導文件，有學者也建議建立適合我國國情的“區(qū)域性倫理委員會”[10]以統(tǒng)一倫理審查。有學者認為需要統(tǒng)一的“倫理審查標準”，以避免出現(xiàn)同一方案在一家醫(yī)院未通過倫理審查而在另一家醫(yī)院通過的現(xiàn)象[11]。但實際操作中有很多現(xiàn)實問題。浙江省調查了50位倫理審查委員，有98%的委員認為“多中心審查制度”是倫理審查的薄弱環(huán)節(jié),也提出了設立“第三方平臺”[12]?？傊?，對于“橫向合作課題”實行備案制，說易行難，工作量并不減少且集中到少數(shù)委員身上，面臨問題較多，這或許是當今倫理審查面臨的又一困境。